Специфические протеогликаны волосяного фолликула: традиции и новации. «Балтийский калейдоскоп».

Д.м.н. А.Г. Гаджигороева

К.м.н. Ю.Ю. Романова

К.м.н. В.В. Вавилов

Специфические протеогликаны волосяного фолликула: традиции

Как отметила в начале выступления руководитель отдела клинической дерматовенерологии и косметологии Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии, главный врач клиники «Институт Красивых Волос», президент российской ассоциации «Профессиональное общество трихологов», д.м.н. Аида Гусейхановна ГАДЖИГОРОЕВА, протеогликаны являются важными участниками циклического развития волосяного фолликула. Ключевыми фолликулярными протеогликанами считаются версикан, декорин и синдекан-1. Декорин и версикан – основные протеогликаны, активно выраженные в дермо-эпидермальном соединении и в оболочке соединительной ткани волосяного фолликула, при этом версикан экспрессируется в дермальном сосочке и проксимальных частях оболочки соединительной ткани фолликула, а декорин идентифицируется в зоне bulge и дермальном сосочке. В свою очередь, синдекан-1 специфичен для эпителиальных частей волосяного фолликула, наружных и внутренних корневых оболочек.

В фазе анагена в период активного роста волосяного фолликула уровни протеогликанов находятся на максимуме, во время покоя (фаза телогена) их уровни снижаются. Версикан и синдекан-1 активно проявляются в момент анагенового роста волосяного фолликула. Экзогенное введение декорина ускоряет анаген и задерживает переход в катаген (переходная стадия роста волос от фазы роста к фазе покоя), что характеризует его в качестве положительного регулятора цикла роста волос¹. Более того, декорин функционирует как компонент ниши стволовых клеток. По данным исследований, снижение синтеза декорина связано со старением волос².

Периодическая экспрессия версикана и декорина в высокоактивных частях волосяного фолликула поддерживает анаболическую активность пролиферирующих и стволовых клеток.

Макроскопическое истощение фолликулярных протеогликанов, фолликулярная гипогликания могут привести к протеогликановой фолликулярной атрофии и развитию дисфункции ключевых популяций фолликулярных клеток и нарушению цикла роста волос. Кроме того, уменьшение синтеза специфических протеогликанов способствует миниатюризации волосяных фолликулов³.

По словам докладчика, свое­временная коррекция дефицита протеогликанов с помощью заместительной протеогликановой терапии позволяет избежать миниатюризации волосяного фолликула, улучшить функции и оптимизировать жизненный цикл роста волосяных фолликулов.

В исследованиях последних лет получены данные о причинах выпадения волос у пациентов с метастатической базальноклеточной карциномой и синдромом базальноклеточного невуса на фоне лечения ингибитором сигнального пути Hedgehog (Hdg). Ингибиторы Hdg эффективны при лечении местнораспространенной и метастатической базальноклеточной карциномы и синдрома базальноклеточного невуса. Однако побочные эффекты, в том числе выпадение волос, ограничивают использование препаратов этого класса. В экспериментальном исследовании на мышах с использованием висмодегиба, первого одобренного ингибитора Hdg, Jiang Chen c коллегами (Университет Стоуни-Брука, Нью-Йорк, США) смоделировали мышиную модель, которая имитировала наблюдаемую у пациентов потерю волос. Установлено, что передача сигналов Hdg ингибировалась как в кератиноцитах волосяного фолликула, так и в клетках дермальных сосочков. Отмечено выраженное снижение пролиферации кератиноцитов матрикса. В кератиноцитах, расположенных более дистально, происходили преждевременная дифференцировка клеток и апоптоз. Подобные изменения соответствовали раннему прекращению анагена. Эти наблюдения заставили исследователей предположить, что телогеновая алопеция, индуцированная ингибиторами Hdg, может быть связана с дисфункцией дермальных сосочков. В поисках мишени исследовали протеогликаны волосяных фолликулов и обнаружили, что транскрипция версикана значительно подавлена в клетках дермального сосочка у мышей, которые получали ингибитор сигнального пути Hdg, предназначенный для лечения метастатической базальноклеточной карциномы или базальноклеточного невуса.

Результаты исследования показали, что версикан является ключевой мишенью транскрипции сигнального пути Hdg в клетках дермальных сосочков. Понижающая регуляция версикана может быть причиной телогеновой потери волос, запускаемой ингибированием генов Hdg⁴.

А.Г. Гаджигороева отметила, что на сегодняшний день природным источником ключевых фолликулярных протеогликанов является продукт Нуркрин®, содержащий уникальный комплекс MARILEX®. В комплекс MARILEX® входят специфические протеогликаны (версикан, декорин, синдекан-1), которые по форме, размеру, соотношению, молекулярной массе, боковым цепям гликозаминогликана и биологической функциональности имитируют протеогликаны волосяных фолликулов. Протеогликаны, входящие в состав продукта Нуркрин®, участвуют в поддержании гомеостаза волосяного фолликула, активируют рост волос и способствуют продлению фазы анагена. Кроме того, Нуркрин® обогащен биотином и витамином C, которые обеспечивают корни волос необходимыми питательными веществами. В качестве дополнительных компонентов в состав продукта Нуркрин® для мужчин входит пажитник сенной, обладающий слабым антиандрогенным эффектом, а также экстракт рыбьего жира.

Продукт для восстановления и роста волос у женщин и мужчин Нуркрин® характеризуется доказанной биодоступностью и безопасностью. Рекомендуемая схема приема продукта Нуркрин®: по одной таблетке два раза в день в течение четырех – шести месяцев. Препарат можно рекомендовать для регулярного применения курсами в течение последующих лет. Докладчик подчеркнула, что важным условием при назначении продукта Нуркрин® является отсутствие у пациента аллергии на морепродукты, поскольку комплекс MARILEX® представляет собой фракционированный экстракт из морских рыб.

Эффективность и безопасность продукта Нуркрин® были изучены в нескольких клинических исследованиях как у мужчин, так и у женщин с алопецией разной этиологии. На базе клиники «Институт Красивых Волос» оценивали эффект от применения продукта Нуркрин®, содержащего комплекс MARILEX®, в комплексной терапии пациентов с андрогенной алопецией, хроническим телогеновым и острым телогеновым (постковидным) выпадением волос. В исследовании приняли участие 56 пациентов (46 женщин и 10 мужчин). Наиболее многочисленную группу составили пациенты с андрогенной алопецией – 43 человека (33 женщины, 10 мужчин), хроническим телогеновым выпадением волос страдали восемь женщин, острым постковидным выпадением волос – пять женщин. Эффективность терапии оценивали с помощью таких методов, как сравнительный анализ обзорных фото и фототрихограмма (ФТГ) до и после терапии. Пациенты получали комплексную терапию с применением продукта Нуркрин®. В состав комплексной терапии входили топический миноксидил 5%, инъекционное введение обогащенной тромбоцитами плазмы (PRP-терапию). Единичные пациенты сочетали продукт Нуркрин® с топическим косметическим лосьоном или с использованием метода аутологичной стромально-васкулярной активации роста волос. Длительность лечения составила четыре месяца⁵.

Исследование продемонстрировало эффективность лечения разных видов алопеции с добавлением заместительной протеогликановой терапии продуктом Нуркрин®. После курса комплексной терапии отмечена положительная динамика в виде выраженного улучшения роста волос у большинства пациентов. Данные ФТГ продемонстрировали улучшение всех определяемых параметров волос – увеличение плотности и суммарной толщины волос, снижение доли веллусных волос.

Далее А.Г. Гаджигороева прокомментировала клинический опыт использования продукта Нуркрин® в комплексной терапии андрогенетической алопеции. Пациент с андрогенной алопецией по мужскому типу получал лечение миноксидилом 5% два раза в день наружно в сочетании с PRP-терапией и приемом продукта Нуркрин® для мужчин по одной таблетке два раза в день в течение четырех месяцев. На фоне лечения отмечены замедление темпа выпадения волос и возобновление их роста. Комплексная терапия с включением заместительной протеогликановой терапии способствовала предотвращению выпадения волос и нормализации цикла роста волос.

В другом наблюдении пациент с андрогенной алопецией по мужскому типу получал комплексную терапию топическим миноксидилом 5% в комбинации с продуктом Нуркрин® по одной таблетке два раза в день в течение четырех месяцев. Изучение результатов ФТГ в динамике показало, что плотность роста волос увеличилась с 245 до 270 ед/см², средний диаметр – с 53 до 59 мкм, толщина – с 10,3 до 13,5 мкм. Кроме того, отмечено снижение веллуса с 20 до 13%.  

Следует отметить, что заместительная терапия протеогликанами при андрогенной алопеции позволяет противодействовать уменьшению размеров и атрофии волосяных фолликулов (синдекан, декорин), способствует инициации, регуляции и пролонгированию фазы анагена (декорин, версикан). Кроме того, декорин оказывает антифиброзный эффект благодаря способности в естественных условиях ингибировать TGF-бета – белок, ответственный за патологическое рубцевание и фиброз. Лечение пациентов с андрогенной алопецией с применением комплексного подхода, включающего различные медикаментозные подходы, косметические процедуры и продукт Нуркрин®, содержащий специфические протеогликаны, способствует повышению клинической эффективности проводимой терапии.

В заключение А.Г. Гаджигороева подчеркнула, что сегодня накоплен достаточно большой опыт успешного использования продукта Нуркрин® с запатентованным комплексом МARILEX® в комплексной терапии самых различных типов алопеции, включая андрогенную алопецию (мужской и женский тип), хроническое телогеновое выпадение волос, а также постковидную алопецию. На фоне заместительной протео­гликановой терапии продуктом Нуркрин® у пациентов восстанавливается естественный цикл роста волос, продлевается фаза анагена, увеличиваются количество и плотность волос, жизненный цикл волосяного фолликула.

Специфические протеогликаны волосяного фолликула: новации. Протеогликаны и старение волос

Особенности процесса старения волос и роль специфических протеогликанов в жизнеобеспечении волосяного фолликула рассмотрели в своем сообщении научные сотрудники Мос­ковского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии, врачи – дерматовенерологи и трихологи, к.м.н. Владимир Владимирович ВАВИЛОВ и к.м.н. Юлия Юрьевна РОМАНОВА.

По словам В.В. Вавилова, с возрастом у человека снижается количество волос, уменьшаются размер волосяного фолликула, диаметр волосяного стержня, скорость роста пигментированных волос, нарушается цикл роста волос, увеличивается продолжительность фазы кеногена (сна), происходят изменения синтеза волосяного фолликула и структуры волоса. В ходе этих изменений постепенно теряется способность волосяных фолликулов к росту, происходит истощение их ресурсов, что приводит к поредению волос.

Докладчик отметил, что в англо­язычной литературе для описания процесса старения используют два термина: aging и senescence. Эти понятия не являются синонимами. Старение (aging) подразумевает прогрессирующее снижение функции с течением времени. Клеточное старение (сенесценция, senescence) может происходить на протяжении всей жизни, включая эмбриогенез. Количество сенесцентных (стареющих) клеток увеличивается с возрастом, но клеточное старение играет также важную роль в эмбриональном развитии и заживлении ран.

Сенесценция предотвращает репликацию клеток с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), являясь важным противоопухолевым механизмом. Кроме того, сенесценция с возрастом происходит в ответ на повреждающие стимулы, включая укорочение теломер, генотоксический  и окислительный стрессы, повреждение ДНК при ионизирующей радиации и химиотерапии, а также митохондриальной дисфункции.

Таким образом, сенесценция представляет собой стрессовый ответ на триггеры, ассоциированные со старением, такие как нестабильность генома и укорочение теломер, являющиеся первичными признаками старения. В процессе старения в волосяном фолликуле также происходит активное накопление сенесцентных клеток. При этом многие стареющие клетки приобретают провоспалительный секреторный фенотип SASP. Секретируемые факторы облегчают межклеточное взаимодействие с иммунной системой, привлечение иммунных клеток и, как следствие, элиминирование стареющих клеток. Клетки фенотипа SASP частично связаны с хроническим воспалением; соответственно, накопление сенесцентных клеток в области волосяного фолликула способствует развитию воспалительных состояний кожи скальпа⁶.

На сегодняшний день определенный интерес представляют вопросы, связанные с клеточным старением и процессом образования андрогенной алопеции. На самом деле старение волоса и андрогенная алопеция имеют схожие механизмы. В частности, андрогенная алопеция развивается с годами и характеризуется прогрессирующей миниатюризацией волосяных фолликулов, которая встречается также и при сенильной (возрастной) алопеции вследствие увеличения латентного периода между циклами роста волос. При этом способность фолликулов к возобновлению синтеза волос не утрачивается, как и не прекращается клеточный цикл, но  при этом происходит нарушение возобновляемого цикла вследствие увеличения фазы телогена и сокращения фазы анагена. По такому же принципу возникает и возрастная алопеция, поэтому андрогенная алопеция – удобная модель для изучения старения волоса.

Ю.Ю. Романова подтвердила, что при старении и андрогенной алопеции происходит изменение цикла роста волос: прежде всего наблюдаются укорочение фазы анагена, преждевременное снижение митотической активности клеток волосяного сосочка – инициация и продление катагена/телогена, что аггравируется действием системных и внешних факторов (гормоны, цитокины, токсины, дефициты и др.). Также возникают удлинение кеногена, замедленная активация стволовых клеток, приводящие к нарушению инициации анагена.

К факторам, определяющим темпы старения волосяного фолликула, можно отнести генетическую предрасположенность, чувствительность волос к андрогенам, экзогенные триггеры окислительного стресса (стресс, курение, ультрафиолетовое облучение), эндогенные состояния, метаболический статус, принимаемые пациентом препараты.

Как отметил В.В. Вавилов, исследования последних лет продемонстрировали, что ожирение, индуцированное диетой с высоким содержанием насыщенных жиров, трансжиров, ускоряет истончение волосяного фолликула, выпадение волос. Полученные данные позволяют расширить представления о механизмах развития андрогенной алопеции и старении волоса.

При андрогенной алопеции происходит досрочная сенесценция клеток дермального сосочка, индуцированная гиперэкспрессией рецепторов к андрогенам. При старении волоса дермальный сосочек уменьшается; в части его клеток начинается эпидермальная дифференцировка с одновременным подавлением фолликулярной дифференцировки. Сенесцентные клетки дермального сосочка продуцируют больше провоспалительного цитокина интерлейкина-6, подавляя как пролиферацию фолликулярных кератиноцитов, так и формирование колоний стволовых клеток волосяного фолликула, а также блокируют переход из телогена в анаген.

В процессе старения стволовые клетки волосяного фолликула переходят в фазу покоя, ниша стволовых клеток, которая находится в зоне bulge, проходит через серию ассоциированных с возрастом изменений. Регенеративные способности стволовых клеток волосяного фолликула нарушаются. Ниша участвует в важных процессах, ассоциированных с возрастом, таких как эпидермальная дифференцировка и миниатюризация волосяного фолликула. Старение волосяного фолликула характеризуется миниатюризацией и утратой волосяного сосочка. С течением времени стволовые клетки волосяного фолликула подвергаются терминальной дифференцировке в эпителиальные кератиноциты и «сбегают» из зоны bulge⁷.

При старении клетки теряют способность вступления в фазу роста, у них снижается активность Wnt-пути, накапливаются повреждения ДНК. Согласно современным представлениям, изменение количества стволовых клеток волосяного фолликула остается дискутабельным, однако есть консенсус относительно снижения их функции. По данным экспериментальных исследований, в мышиных моделях не уменьшается количество клеток К-15 зоны bulge в стареющем фолликуле. Кроме того, установлена возможность функционального восстановления старых стволовых клеток волосяного фолликула после трансплантации их молодой особи мыши. В то же время получены интересные данные о том, что миниатюризация стержня может создавать физическое давление на стволовые клетки волосяного фолликула и приводить к их сокращению. Механочувствительные пьезо-каналы стимулируются механическим сдавливанием, что, в свою очередь, активирует TFN-α и повышает апоптоз стволовых клеток волосяного фолликула при переключении анагена в катаген. Состав внеклеточного матрикса может создавать механический стресс для стволовых клеток волосяного фолликула, а экспрессия дополнительных компонентов внеклеточного матрикса, особенно связанных с базальной мембраной, может повышать его жесткость. 

Докладчик подчеркнул, что стареющие стволовые клетки волосяного фолликула могут регенерировать волосяные фолликулы в окружении молодой дермы, в то же время и молодые стволовые клетки могут регенерировать волосяные фолликулы только при поддержке молодой дермы. Можно сделать вывод, что старение кожи вокруг волосяного фолликула – ключевое событие, которое определяет поведение стволовых клеток.

По словам Ю.Ю. Романовой, старение волос сопровождается изменением внеклеточного экстрацеллюлярного матрикса. Протеогликаны – основные компоненты экстрацеллюлярного матрикса, которые оказывают прямое и косвенное влияние на передачу сигналов клетками, независимо регулируя цикл волосяного фолликула. Так, с возрастом изменяется синтез протеогликанов в волосяном фолликуле в сторону уменьшения их количества и качества. Нарастает дефектное гликозилирование, изменение размеров молекул. Снижение уровня эстрогенов у женщин имеет ассоциацию со снижением производства ключевых протеогликанов. В свою очередь, сниженный синтез ключевых протеогликанов во время анагена приводит к состоянию фолликулярной гипогликании в фолликулах анагеновых волос. Это ведет к укорочению фазы анагена и фолликулярной гипотрофии с исходом в фолликулярную атрофию^{8, 9}.

Протеогликаны – сложные молекулы, состоящие из белковой части (5–10% от общей массы) с высокой степенью гликозилирования, и углеводной части, на которую приходится 90–95% от общей массы. Протеогликаны подраз­деляются на четыре основных класса в зависимости от строения и функций: внутриклеточные, поверхностные, перицеллюлярные, внеклеточные. К основным протеогликанам волосяного фолликула относят версикан, декорин и синдекан. Важным свойством протеогликанов является их нечувствительность к ферментативному гидролизу в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Они усваиваются путем эндоцитоза в тонком кишечнике.

Ключевые протеогликаны распределяются в разных отделах волосяных фолликулов. Накопленные данные свидетельствуют о широком спектре их плейотропных эффектов: поддержании ниши стволовых клеток, антиоксидантном, анагениндуцирующем, анагенподдерживающем, антифибротическом, противовоспалительном, в регуляции синтеза коллагена, ангиогенеза и цитопротекции.

Далее В.В. Вавилов рассказал об изменении сигнальных путей при старении волоса. Он отметил, что сигнальный путь Wnt менее активирован в стареющих стволовых клетках волосяного фолликула по сравнению с молодыми. В стареющих стволовых клетках волосяного фолликула количество внутриядерного бета-катенина снижено, при этом повышается неканоничный Wnt-путь, связанный с внутриклеточным кальцием. Нарушение полярности в стволовых клетках волосяного фолликула приводит к снижению их регенеративных способностей¹⁰.

В ряде исследований высказывается предположение, что изменение сигнального Wnt-пути косвенно способствует накоплению повреждений ДНК вследствие стресса репликации в стволовых клетках волосяного фолликула, приводя к старению ткани. При андрогенной алопеции в клетках ткани обнаруживается большое количество маркеров повреждения ДНК – белки теплового шока, каталаза супероксиддисмутазы и др. Можно сказать, что при андрогенной алопеции на самом деле реализуется механизм оксидативного стресса, повреждения ДНК. В ответ на повреждение ДНК развивается протеолиз коллагена XVII типа – критической молекулы, выполняющей якорную функцию с целью поддержания стволовых клеток волосяного фолликула. В сочетании с клеточными изменениями это способствует миниатюризации волоса и его истончению.

Как отметил докладчик, при старении происходит накопление активных форм кислорода, снижение активности антиоксидантных ферментов. Оксидантный стресс в фолликулах приводит к повреждению ДНК, оксидантной модификации белков волос, индуцированию хронического воспаления и повреждению пигментного комплекса волосяного фолликула¹¹.

Кроме того, активные формы кислорода могут оксигенировать ненасыщенные жирные кислоты, приводя к структурным и функциональным нарушениям клеточной мембраны, включая потерю селективной проницаемости, и неправильному открытию ионных каналов. Оксидантный стресс может стимулировать модификации в протеинах волоса, например в кератине. Стареющие волосы имеют уменьшенный диаметр и сниженное количество кератин-ассоциированных белков¹². 

В завершение своего выступления В.В. Вавилов подчеркнул, что накопление сенесцентных дисфункциональных клеток в нишах стволовых клеток в ответ на разные типы повреждения – центральный признак старения. Оно проявляется в остановке роста, снижении резистентности к апоптозу, выработке провоспалительных факторов. Способность волоса к регенерации не утрачивается, однако происходит дисбаланс клеточного цикла с продлением фазы телогена. Часть стволовых клеток уходит из зоны bulge, другая часть – дифференцируется в клетки эпидермиса. Аналогично увеличение эпидермальной дифференцировки отмечается в клетках волосяного сосочка. Стареют не только стволовые клетки, но и ниша вокруг, способствуя большей миниатюризации волосяного фолликула вследствие молекулярных и даже пьезогенных эффектов. Гормональный фон играет важную роль в процессах старения. Гормональные изменения с возрастом проявляются как в снижении эстрогенного фона у женщин, так и влиянии гормонов стресса (кортизола).

Ю.Ю. Романова перечислила ключевые морфологические события при сенильной алопеции, при которой отмечаются следующие морфологические признаки:

• сенильные структурные изменения микроокружения волосяного фолликула – уменьшение толщины эпидермиса и редукция дермальных гребней скальпа, сглаживание дифференциации слоев дермы, усиление воспалительного инфильтрата в сосочковой дерме и вокруг сальной железы;
• уменьшение размера волосяного фолликула (миниатюризация) и более поверхностное расположение, уменьшение диаметра стержней (истончение волос);
• изменение цикла роста волоса (сокращение анагена, продление телогена и кеногена), ведущее к поредению волос;
• уменьшение скорости роста волос;
• структурные изменения стержней, в том числе снижение содержания кератина и кератин-ассоциированных белков, потеря пигмента (поседение).

Докладчик отметила, что наиболее эффективным и патогенетически обоснованным методом лечения пациентов с сенильной алопецией является комплексный подход, направленный на активацию регенерации и поддержание цикла волосяного фолликула. В терапии сенильной алопеции применяют топические стимуляторы (миноксидил и др.), заместительную терапию протеогликанами и регенеративные методики. Кроме того, пациентам рекомендуются модификация образа жизни и терапия сопутствующих заболеваний. 

Одним из наиболее перспективных современных направлений в трихологии является заместительная терапия протеогликанами. В нашей стране в качестве заместительной протеогликановой терапии успешно применяется продукт Нуркрин®, в состав которого входит уникальный комплекс MARILEX® – источник специфических протеогликанов (декорин, версикан и синдекан), участвующих в формировании и оптимизации жизненного цикла волосяных фолликулов. Нуркрин® зарекомендовал себя как высокоэффективное средство для лечения алопеции различного генеза, включая сенильную алопецию. Продолжительность применения продукта Нуркрин® составляет от четырех до шести месяцев и более по одной таблетке два раза в день.

По словам В.В. Вавилова, преимуществом продукта Нуркрин® является возможность его применения в сочетании с другими методиками лечения, в том числе витаминными комплексами и биологически активными добавками. Заместительная протеогликановая терапия продуктом Нуркрин® при потере волос у пациентов с сенильной алопецией предполагает продолжительный прием препарата – не менее шести месяцев.

В заключение докладчики привели два примера успешного применения комплексного подхода в лечении сенильной алопеции с использованием топических стимуляторов и заместительной протеогликановой терапии продуктом Нуркрин®. Применение протеогликанов в комплексной терапии сенильной алопеции способствовало улучшению состояния волос пациентов: уменьшению выпадения, возобновлению роста волос, нормализации их структуры. По мнению экспертов, данные клинических исследований и результаты наблюдений в реальной клинической практике позволяют утверждать, что заместительная терапия протеогликанами продуктом Нуркрин® является эффективным методом лечения сенильной алопеции.