Спорные вопросы лечения анемии у больных с ХБП. Новые возможности

Рис. 1. Уровень ферритина у пациентов в разных странах (источник: годовой отчет исследования результатов и практики диализа за 2012 г., http://www.dopps.org/annualreport/html/qferritinngml_TAB2011.htm)

Рис. 2. Взаимосвязь между дозой введенного в/в железа и уровнями общей и кардиоваскулярной смертности [адаптировано из 14]

Анемия является одним из наиболее часто встречающихся осложнений при хронической болезни почек (ХБП) [1, 2]. Она встречается примерно у половины пациентов с ХБП четвертой стадии и более чем у 90% пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе [3–5]. Анемия ассоциируется с ухудшением качества жизни пациентов [6, 7] и выживаемости [8, 9]. Основными средствами терапии анемии у больных с ХБП остаются препараты железа и эритропоэз-стимулирующие средства (ЭСС). Однако применение этих препаратов хоть и способствовало улучшению контроля за анемией у этой тяжелой категории больных, но не решило эту проблему окончательно [10]. Причинами такого положения вещей являются, во-первых, отсутствие четкого понимания во врачебном сообществе алгоритмов применения препаратов железа и ЭСС, во-вторых, резистентность к проводимой терапии у больных, особенно с наличием воспалительных состояний.

Практика применения препаратов железа для коррекции железодефицита различается в разных странах, что обусловлено расхождениями в национальных клинических рекомендациях [11, 12] и отсутствием четкой позиции по этому вопросу в Международных клинических рекомендациях KDIGO [13]. В рекомендациях KDIGO предложено начинать лечение препаратами железа при уровне ферритина < 500 нг/мл и насыщении трансферрина железом (НТЖ) < 30% и прекращать лечение при достижении этих же уровней, что не представляется возможным и логичным; в рекомендациях KDOQI, 2013 (США) вообще не лимитировано применение препаратов железа у пациентов, в Японии до применения ЭСС рекомендовано начинать лечение при уровне ферритина < 50 нг/мл, а на терапии ЭСС при уровнях ферритина < 100 нг/мл и НТЖ < 20%, прекращение лечения при верхнем уровне ферритина 300 нг/мл. В результате таких расхождений в рекомендациях выявлены несоответствия средних уровней ферритина у пациентов в разных странах (рис. 1).

Кроме того, использование высоких доз препаратов железа для достижения целевых значений уровней ферритина или гемоглобина сопряжено c неблагоприятными исходами (рис. 2).

У больных с ХБП стандартом в лечении анемии является применение железа внутривенно из-за плохой его усвояемости при применении per os. При несомненной необходимости восполнения дефицита железа и использовании его для синтеза гемоглобина необходимо учитывать и возможные побочные эффекты в/в введения железа, в частности аллергические реакции, развитие оксидативного стресса, содействие росту бактерий и ряд других. Суть проблемы не в том, применять или не применять железо для лечения анемии, а в том, в каких дозах и при каком уровне ферритина у пациента это безопасно. Особенно актуальным это стало после публикации результатов исследования PIVOTAL [15], которое показало преимущество проактивного применения в/в железа, которое многие отечественные и зарубежные нефрологи сочли синонимом применения высоких доз железа. Однако при внимательном изучении результатов исследования выявлено, что медиана месячной дозы в/в железа в группе пациентов с проактивным введением препаратов составила всего 264 мг (максимум 400 мг), то есть фактически больные на гемодиализе не получали больших доз железа, в то время как пациенты группы с реактивным получением железа фактически находились в состоянии железодефицита и медиана месячной дозы в/в железа составила 145 мг, а железо вводили только при концентрации ферритина < 200 мкг/л или насыщении трансферрина < 20%. Отсутствие введения поддерживающей дозы железа привело фактически к состоянию постоянного дефицита железа у пациентов этой группы. Так, НТЖ во всех контрольных точках исследования было ниже 20%. Сравнение двух групп пациентов (c нормальным восполнением дефицита железа и его дефицитом) показало закономерный результат – применение меньших доз ЭСС в группе проактивного приема препаратов железа. I.C. Macdougall и соавт. в своей следующей публикации [16] по результатам проведенного исследования PIVOTAL еще больше запутывают врачей-нефрологов, так как делают вывод об отсутствии существенной разницы между группой, получавшей высокие дозы железа внутривенно, и группой, получавшей недостаточную дозу препаратов железа, в частоте событий для всех инфекций (46,5 в сравнении с 45,5% соответственно). При этом авторы статьи, явно нацеленной на неискушенного читателя, пишут дословно «2141 пациент был рандомизирован на режим с высокими дозами железа (400 мг в месяц)», в то время как известно, что медиана месячной дозы в/в железа в группе пациентов с проактивным введением препаратов составила всего 264 мг. Следует отметить, что спонсором проведения исследования PIVOTAL, а также последующих встреч групп экспертов по разработке практических рекомендаций по применению внутривенного железа при ХБП с учетом риска инфекции выступала компания Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma, которая производит несколько препаратов для заместительной терапии железом, что не исключает заинтересованности компании в применении высоких доз железа у пациентов. Вопрос о риске возникновения инфекций при применении в/в железа окончательно не изучен, но результаты метаанализа 78 рандомизированных контролируемых испытаний применения в/в железа по сравнению с пероральным железом или отсутствием добавок железа для лечения анемии показали, что в/в введение железа было связано со значительно более высокой частотой инфекций по сравнению с пероральным приемом железа или без него, относительный риск 1,33 (95%-ный доверительный интервал (95% ДИ) 1,10–1,64) [17]. Таким образом, очевидна серьезная проблема вследствие отсутствия четких рекомендаций по ведению больных с ХБП, нуждающихся в применении препаратов железа. Не определены целевые уровни ферритина, а также понятие высоких и низких доз препаратов железа.

Важность решения данного вопроса мотивирована тем, что инфекции являются ведущей причиной заболеваемости и смертности среди пациентов с ХБП и второй наиболее частой причиной смерти у пациентов с терминальной стадией заболевания почек: по сравнению с общей популяцией пациенты, получающие поддерживающий гемодиализ, примерно в 100 раз чаще умирают от сепсиса [18, 19]. Помимо прямых последствий инфекции, исследования свидетельствуют о взаимосвязи между инфекцией и сердечно-сосудистыми событиями. Инфекционные эпизоды предсказывают повышенный риск последующих сердечно-сосудистых событий у пациентов с ХБП [20]. Подобный результат был получен и в исследовании PIVOTAL. Однако недостаток железа также может приводить к негативным результатам [21]. На основе вышеизложенного и результатов ряда других исследований, свидетельствующих о корреляции высоких уровней ферритина и больших ежемесячных внутривенных доз железа (> 300–400 мг в месяц) с повышенным риском смерти у больных с ХБП [22–26], можно с уверенностью утверждать, что как избыток железа, так и его недостаток приводит к негативным результатам лечения у больных с ХБП.

На наш взгляд, наиболее разумным выходом из создавшейся ситуации было бы применение поддерживающей терапии препаратами железа, которую еженедельно или раз в две недели вводили бы в дозе, не превышающей 300 мг/мес, пациентам с ХБП без инфекции во избежание снижения уровня НТЖ ниже 20% и превышения уровня ферритина более 200–500 нг/мл. Необходимо констатировать, что для уточнения целевых уровней ферритина у больных с ХБП требуется проведение широкомасштабных контролируемых и рандомизированных исследований.

Резистентность к терапии ЭСС остается сложной проблемой в клинической практике. Поскольку единого определения не существует, распространенность гипочувствительности к ЭСС варьирует в зависимости от применяемого определения. По данным ряда исследований, у больных на гемодиализе резистентность к ЭСС варьировала от 5 до 20% [27, 28]. У больных с додиализной стадией ХБП [29] в 34% случаев наблюдали резистентность к ЭСС. Повышение доз ЭСС для достижения целевых показателей гемоглобина может способствовать повышению риска сердечно-сосудистых заболеваний, тромбообразования и, как следствие, смертности [30]. Имеется нелинейная и сложная связь между дозой ЭСС и уровнем гемоглобина. Множество факторов являются причиной возникновения резистентности к ЭСС: дефицит и избыток железа, воспаление и гепсидин, уремия, минерально-костные нарушения, дефицит витамина D, белково-энергетическая недостаточность и др. [31–34]. В последние десятилетия появились инновации в лечении анемии при ХБП, включая достижение адекватности диализа у пациентов благодаря конвективному гемодиализу, применению диализных мембран, покрытых витамином Е, и внедрению новых высокопроницаемых мембран [35–37]. Однако, несмотря на новые подходы в преодолении резистентности к ЭСС, ключевыми механизмами в развитии этого состояния остаются воспаление и нарушение доступности железа. В этой связи трудно переоценить появление нового класса препаратов – ингибиторов пролилгидроксилазы индуцируемого гипоксией фактора (ингибиторы пролилгидроксилазы HIF (hypoxia-inducible factors)).

HIF представляет собой гетеродимер, состоящий из α- и β-субъединиц [38]. Существуют три изоформы α-субъединицы: HIF-1α, HIF-2α и HIF-3α, каждая из которых может объединяться с β-субъединицей, вызывая экспрессию различных комбинаций генов-мишеней. Регуляция активности HIF происходит с помощью субъединицы HIF-α, непрерывно синтезируемой в клетках и подвергающейся гидроксилированию пролилгидроксилазой [38]. При снижении активности пролилгидроксилазы и гипоксии сниженное гидроксилирование HIF-α позволяет ему стабилизироваться и транслоцироваться в ядро, где происходит димеризация с HIF-β [39]. Активация гена эритропоэтина происходит в ядре после связывания с элементом ответа на гипоксию в регуляторных областях гена-мишени среди других генов [39]. При гипоксии повышенная стабилизация HIF-α повышает активность эритропоэза [40]. При прогрессирующей ХБП снижение диффузии кислорода в почечные клетки происходит из-за усиления фиброза с повышенной трансформацией клеток, продуцирующих эритропоэтин, в почечные миофибробласты. Гипоксия усугубляется другими факторами, такими как разрушение перитубулярной капиллярной сети и снижение перитубулярного капиллярного кровотока [38]. Однако возникающая экспрессия HIF при ХБП недостаточна для активации эритропоэза, что объясняется избыточным окислительным стрессом, уремией и продукцией воспалительных цитокинов.

Ингибиторы пролилгидроксилазы HIF дают надежду на решение этой проблемы благодаря восстановлению эритропоэза с постоянной скоростью и устранению факторов резистентности ЭСС. Регулирование гомеостаза железа для удовлетворения потребностей в железе для синтеза гемоглобина является ключевым эффектом. Механизмы, участвующие в этом процессе, повышают уровень трансферрина и рецепторов трансферрина, цитохрома В двенадцатиперстной кишки, переносчика двухвалентных металлов 1 и уровня церулоплазмина [41]. Эффекты ингибиторов пролилгидроксилазы  HIF на подавление продукции гепсидина и других провоспалительных цитокинов хорошо подтверждены [42]. Ассоциации с улучшенным статусом питания и здоровьем костей наблюдаются также в исследованиях при применении ингибиторов пролилгидроксилазы HIF [42]. Роксадустат – первый препарат-ингибитор пролилгидроксилазы  HIF, испытания фазы III которого завершены во многих странах, в том числе и в России, и который уже одобрен к применению в Японии, Китае, странах ЕС и в России.

Проведена программа клинических исследований фазы III, в которых приняли участие более 9600 пациентов со всего мира. Изучали эффективность и безопасность роксадустата у больных, не получающих диализ и на диализе. В исследованиях ALPS, OLYMPUS и ANDES сравнивали роксадустат с плацебо у пациентов c ХБП третьей – пятой стадий [43–46]. Интегрированный анализ (n = 4270) показал, что роксадустат эффективен в достижении и поддержании уровня гемоглобина с меньшим риском экстренной терапии. Что касается нежелательных явлений, обе группы лечения имели сопоставимые профили безопасности в отношении сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин [46]. В недавно опубликованном метаанализе по использованию роксадустата [47] была продемонстрирована эффективность роксадустата у больных в додиализной стадии и на диализе и отмечена его безопасность для лечения анемии у пациентов с ХБП. В исследованиях было обнаружено, что роксадустат снижал уровни гепсидина и ферритина в сыворотке, особенно у больных на додиализной стадии ХБП. Гепсидин представляет собой пептид, нарушающий всасывание железа [48] и ингибирующий экспорт железа ферропортином из клеток. Уровень гепсидина повышается при воспалении [49], что способствует развитию резистентности к ЭСС. В ряде исследований фазы III [50–52] было подтверждено, что у диализных пациентов роксадустат был эффективен для коррекции анемии независимо от наличия воспаления, он повышает утилизацию железа и снижает уровень холестерина. Так, в подгруппах пациентов с высоким уровнем С-реактивного белка роксадустат приводил к большему повышению гемоглобина (0,9 ± 1,0 г/дл), чем эпоэтин альфа (0,3 ± 1,1 г/дл). Применение роксадустата приводило к снижению применения в/в вводимого железа [53–54], что может предотвращать его негативный эффект при использовании больших доз.

Разработка и внедрение ингибиторов пролилгидроксилазы HIF в клиническую практику продолжаются, и эти исследования будут находиться под пристальным наблюдением на пострегистрационном этапе в течение следующего десятилетия. В перспективе применение ингибиторов пролилгидроксилазы HIF должно позволить решить вопрос лечения анемии у больных с резистентностью к ЭСС.