Толтеродин в лечении гиперактивного мочевого пузыря

Согласно определению Международного общества по проблеме недержания мочи (International Continence Society), под синдромом гиперактивного мочевого пузыря понимают ургентное (повелительное, императивное) мочеиспускание (в сочетании с ургентным недержанием мочи или без него), обычно учащенное (более восьми раз в сутки) и сопровождающееся ноктурией (мочеиспускание в период от засыпания до пробуждения) [1].

Эпидемиологические исследования показали, что гиперактивный мочевой пузырь входит в десятку самых распространенных заболеваний, опережая сахарный диабет, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Кроме того, с каждым годом отмечается неуклонный рост числа больных гиперактивным мочевым пузырем.

Значимость указанного заболевания определяется не только высокой распространенностью, но и резким ухудшением качества жизни больных. Несмотря на доброкачественный характер заболевания, симптомы гиперактивного мочевого пузыря оказывают негативное влияние на эмоциональное и психологическое состояние, социальную и трудовую активность и в этой связи на экономическое положение пациентов [2, 3].

Гиперактивный мочевой пузырь – это следствие гиперактивности детрузора (нарушение его адаптационной способности) нейрогенного (вследствие неврологических заболеваний) или идиопатического (неизвестная причина непроизвольных сокращений) характера. В норме при наполнении мочевого пузыря давление в его просвете независимо от объема поступающей мочи остается низким (< 10–15 см вод. ст.). Такое свойство мочевого пузыря – адаптационная способность детрузора – обеспечивается особым расположением мышечных волокон детрузора и постоянным контролем со стороны центральной нервной системы. Внезапные, неконтролируемые сокращения детрузора могут сопровождаться внезапными позывами к акту мочеиспускания вплоть до ургентного недержания мочи.

Причиной нарушения адаптационной способности детрузора могут быть миогенные нарушения в детрузоре вследствие возрастных изменений или инфравезикальной обструкции, а также различные неврологические заболевания и повреждения, приводящие к нарушению контроля над накопительной способностью мочевого пузыря со стороны центральной нервной системы.

Примерно в 30% случаев имеет место гиперактивный мочевой пузырь без детрузорной гиперактивности [4]. Патогенез развития ургентного и учащенного мочеиспускания у пациентов с гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности остается до настоящего времени неустановленным.

Гиперактивный мочевой пузырь – это диагноз исключения, поэтому диагностика этого заболевания подразумевает проведение ряда мероприятий, направленных на последовательное исключение хорошо известных урологических и других заболеваний, способных вызвать ургентное и учащенное мочеиспускание. Помимо сбора анамнеза, оценки жалоб и физикального обследования применяют такой метод, как ведение дневника мочеиспусканий. В нем больной регистрирует частоту мочеиспусканий, ургентных позывов и эпизодов ургентного недержания мочи, а также объем выделенной мочи при каждом мочеиспускании в течение 72 часов. Оценивают результаты общего анализа мочи и в некоторых случаях посева мочи на стерильность, выполняют ультразвуковое сканирование мочевого пузыря на предмет наличия опухолей, камней и остаточной мочи. Диагноз «гиперактивный мочевой пузырь» устанавливается при наличии ургентных позывов или ургентного недержания мочи и более восьми мочеиспусканий в сутки, а также отсутствии инфекции нижних мочевыводящих путей и патологических находок по данным ультразвукового исследования.

Лечение пациентов с нарушением функции накопления мочевого пузыря направлено прежде всего на восстановление утраченного контроля за накопительной способностью детрузора. На первом этапе методы лечения больных гиперактивным мочевым пузырем включают биологическую обратную связь, поведенческую терапию и использование медикаментов антихолинергического механизма действия.

В большинстве случаев проводится медикаментозная терапия. Основной группой лекарственных средств, применяемых для лечения гиперактивного мочевого пузыря, являются антихолинергические препараты (М-холиноблокаторы, холинолитики). Эти препараты блокируют М-холинорецепторы, отличаясь степенью органной специфичности и избирательности в отношении разных подтипов этих рецепторов. Блокада постсинаптических (М₂, М₃) мускариновых холинорецепторов детрузора уменьшает или предотвращает действие ацетилхолина, снижая гиперактивность детрузора и увеличивая емкость мочевого пузыря. Клинически это проявляется уменьшением ургентности и частоты мочеиспусканий.

Необходимо понимать, что все холинолитики вызывают побочные эффекты, связанные с блокированием М-холинорецепторов других органов и тканей. Например, сухость во рту, основной побочный эффект холинолитиков, вызвана блокадой мускариновых рецепторов слюнных желез. К числу других системных побочных эффектов антихолинергических препаратов, блокирующих мускариновые холинорецепторы разных органов, относятся нарушение четкости зрения, снижение тонуса гладкомышечных органов и связанные с этим торможение перистальтики кишечника и запоры, тахикардия, в отдельных случаях центральные эффекты (сонливость, головокружение) и др. Вышеуказанные побочные эффекты обусловливают необходимость использования холинолитиков с хорошим профилем безопасности.

Длительное время оксибутинина гидрохлорид считался основным антихолинергическим препаратом для лечения нарушений функции накопления мочевого пузыря (максимально 5–10 мг два-три раза в день). В последние годы для лечения больных с нарушением функции накопления мочевого пузыря предложены новые лекарственные средства, такие как троспия хлорид (15 мг два-три раза в день), толтеродина тартрат (2 мг два раза в день) и солифенацина сукцинат (5–10 мг один раз в день).

Толтеродина тартрат входит в число наиболее часто используемых препаратов для лечения гиперактивного мочевого пузыря. Необходимо подчеркнуть, что толтеродина тартрат был первым уроселективным препаратом, специально разработанным для лечения ургентного и учащенного мочеиспускания.

Толтеродин – смешанный антагонист М₂- и М₃-холинорецепторов, обладающий отчетливой органной специфичностью действия в отношении детрузора. Сродство толтеродина к слюнным железам в восемь раз ниже, чем у оксибутинина, который в некотором роде является препаратом сравнения для других холинолитиков. Это объясняет меньшую частоту побочных эффектов толтеродина по сравнению с оксибутинином. В отличие от оксибутинина, который имеет выраженную селективность по отношению к М₁- и М₃-рецепторам, толтеродин демонстрирует практически одинаковую чувствительность к разным подтипам мускариновых рецепторов.

После приема внутрь толтеродин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через один – три часа. Величина максимальной концентрации повышается пропорционально дозе толтеродина в интервале от 1 до 4 мг. Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 65% у лиц со сниженным метаболизмом (лишенных CYP2D6) и 17% у лиц с повышенным метаболизмом (большинство пациентов).

Пища не влияет на экспозицию несвязанного толтеродина и активного 5-гидроксиметильного метаболита у лиц с повышенным метаболизмом, хотя уровень толтеродина повышается, когда препарат принимают во время еды. Равновесное состояние достигается через двое суток постоянного приема.

Толтеродин в основном метаболизируется в печени с помощью полиморфного фермента CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита. У лиц с пониженным метаболизмом (с недостаточностью CYP2D6) толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A с образованием неактивного метаболита. Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом, несвязанные фракции составляют 37 и 36% соответственно.

Период полувыведения составляет два – четыре часа. Примерно 77% введенной дозы выводится с мочой и 17% с калом, при этом менее 1% в неизмененном виде и около 4% в виде активного метаболита.

Безопасность, переносимость и клинический эффект препарата не зависят от фенотипа. Относительная низкая липофильность толтеродина ограничивает его проникновение через гематоэнцефалический барьер и обеспечивает низкий уровень связанных с этим побочных эффектов [5].

Эффективность толтеродина в отношении уменьшения частоты мочеиспускания и эпизодов ургентного недержания мочи у больных как с идиопатической, так и с нейрогенной детрузорной гиперактивностью подтверждена несколькими рандомизированными плацебоконтролируемыми исследованиями [6, 7]. Именно международные клинические исследования с использованием толтеродина являются наиболее обширными и по числу пациентов, и по составу участвующих стран. Толтеродин существенно облегчает состояние пациентов, купируя клинические проявления детрузорной гиперактивности и улучшая уродинамические параметры.

В одном из первых клинических исследований участвовало 293 пациента с симптомами гиперактивного мочевого пузыря вследствие уродинамически доказанной детрузорной гиперактивности. Больные были разделены на три группы и получали толтеродин по 2 мг два раза в день, оксибутинин 5 мг три раза в день и плацебо соответственно. Через 12 недель лечения частота мочеиспусканий уменьшилась на 21% в группе толтеродина, на 19,5% в группе оксибутинина и на 10,5% в группе плацебо. Число эпизодов ургентного недержания мочи снизилось на 78, 71 и 19% соответственно. Существенным оказался тот факт, что толтеродин имел гораздо лучший профиль безопасности по сравнению с оксибутинином [7].

R. Millard и соавт. изучали эффективность 1 и 2 мг толтеродина у больных с идиопатической детрузорной гиперактивностью и детрузорной гиперрефлексией по сравнению с плацебо. Через 12 недель лечения среднее число мочеиспусканий в течение 24 часов статистически достоверно уменьшилось с 11,2 до 9,0, а число эпизодов ургентного недер­жания мочи – с 3,6 до 1,8. Схожая эффективность была получена даже при использовании 1 мг толтеродина. Сухость во рту тяжелой степени была отмечена только у 2,1 и 2,0% больных, получавших 2 и 1 мг толтеродина. Авторы справедливо отмечают, что при применении толтеродина имеет место клинически значимое улучшение симптомов гиперактивного мочевого пузыря с хорошим профилем безопасности [8].

Следует отметить, что толтеродин первым открыл новые возможности в лечении ирритативных симптомов нижних мочевыводящих путей у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. В течение длительного времени считалось потенциально опасным назначение антихолинергических препаратов больным с инфравезикальной обструкцией вследствие доброкачественной гиперплазии предстательной железы из-за риска возникновения задержки мочи. В то же время наличие у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы выраженной ирритативной симптоматики, не поддающейся лечению альфа-адреноблокаторами и растительными лекарственными препаратами, позволило ряду исследователей оценить возможность и эффективность применения антихолинергических препаратов именно в этой группе пациентов.

Так, толтеродин был назначен мужчинам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и симптомами нижних мочевыводящих путей, у которых монотерапия альфа-адреноблокатором была неэффективной. Результаты превзошли все ожидания. Оказалось, что комбинация альфа-адреноблокатора и толтеродина купировала и симптомы накопления, и симптомы опорожнения мочевого пузыря [9]. Это послужило поводом к проведению дальнейших исследований. Они продемонстрировали, что комбинированное использование альфа-адреноблокатора и толтеродина значительно эффективнее снижает частоту ургентного недержания мочи и дневную либо суточную частоту мочеиспусканий у мужчин с доброкачественной гиперплазией простаты по сравнению с контрольной группой [10, 11].

В свою очередь полученные результаты явились основанием для применения толтеродина в качестве монотерапии у мужчин с преобладающими ирритативными симптомами при доброкачественной гиперплазии простаты и отсутствием инфравезикальной обструкции. В двух клинических исследованиях применение толтеродина позволило статистически значимо уменьшить ургентное недержание мочи, учащенное мочеиспускание в течение дня и ночи, мочеиспускание, связанное с ургентностью, по сравнению с плацебо. Последующий анализ показал, что толтеродин был более эффективен у мужчин с уровнем простатического специфического антигена менее 1,3 нг/мл, что ассоциируется с небольшим объемом предстательной железы [12–14].

Таким образом, толтеродин относится к препаратам первой линии лечения гиперактивного мочевого пузыря и обладает эффективностью, сравнимой с другими антихолинергическими препаратами, однако его высокая органоспецифичность дает преимущества в отношении более низкой частоты побочных эффектов.