Влияние гипогликемических препаратов на течение метаболически ассоциированной жировой болезни печени: Обзор
- Аннотация
- Статья
- Ссылки
Мона Амин, проф.1
Халла Мохамед Рагаб, проф.2
1Подразделение внутренних болезней и гепатогастроэнтерологии, Каирский университет, Египет
2 Отделение биохимии Научно-исследовательского института биотехнологии. Национальный исследовательский Центр, Египет
DOI: 10.15761/DU.1000160
Ключевые слова: МАЖБП, Ингибиторы НГЛТ-2, агонисты ГПП-1, тиазолидиндионы
Метформин
Метформин является сенситайзером инсулина, эффективно снижает инсулинорезистентность (ИР) и на протяжении многих десятков лет удерживает пальму первенства гипогликемического средства первой линии в терапии сахарного диабета 2 типа (СД2) [5]. Клинические исследования эффективности метформина у больных метаболически ассоциированной жировой болезнью печени (МАЖБП) демонстрируют противоречивые результаты, но все же в большей их части метформин улучшал биохимические и гистологические показатели [6], снижал уровни провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли (ФНО-α) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)), активировал β-окисление свободных жирных кислот и угнетал липонеогенез, что приводило к уменьшению накопления жира в печени [7]. Bugianesi и соавт. [8] на группе из 110 больных НАЖБП, но без СД2, рандомизированных либо в группу метформина, либо в группу витамина Е, либо в группу плацебо (пациенты которой соблюдали надлежащую диету) показали, что уровни АЛТ у пациентов группы метформина были значимо ниже, а последующее морфологическое исследование биоптатов, забранных у 17 пациентов, выявило положительную динамику стеатоза, воспаления, некроза, фиброза и индекса неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Напротив, результаты хорошо организованного рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) TONIC, в котором приняли участие 173 больных МАЖБП без СД2, подтвержденной биопсией и устойчивой элевацией уровней АЛТ, не показали влияния метформина на АЛТ и морфологические изменения печеночной ткани, оцениваемые при гистологическом исследовании биоптатов, в сравнении с плацебо [9], как и в ряде других исследований влияния метоформина на фиброз печени у пациентов с МАЖБП [10,11]. Хотя результаты очередного исследования метформина также не подтвердили антифибротический эффект, эффективность препарата выразилась в положительном влиянии на воспалительную реакцию печеночной ткани и в снижении баллонной дегенерации гепатоцитов. Этим позитивным морфологическим изменениям сопутствовала положительная динамика изначально повышенных уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) [12]. В международных и отечественных руководствах метформин рекомендуют для лечения больных МАЖБП только в сочетании с СД2. По данным эпидемиологических исследований, терапия метформином приводила к снижению частоты ГЦК и общей смертности от болезней печени. Согласно исследованию случай-контроль на популяции больных циррозом печени, применявших метформин, риск развития ГЦК был на 85% ниже, чем у больных, применявших инсулин или гипогликемические препараты инкретинового ряда [13].
Тиазолидиндионы
Тиазолидиндионы (ТЗД) являются агонистами рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом (PPAR), которые действуют как сенситайзеры инсулина в жировой ткани, мышцах и печени. ТЗД улучшают уровни инсулина и глюкозы, изменяют распределение жировой ткани за счет уменьшения висцерального жира и увеличения количества подкожного жира, что приводит к снижению липотоксичности печени. В РКИ безопасности пиоглитазона 101 больной НАСГ и сопутствующей инсулинорезистентностью или диабетом был рандомизирован либо в группу пиоглитазона 45 мг/дл, либо в группу плацебо; длительность слепой фазы составила 18 месяцев. Затем все больные продолжили участие в открытой фазе, длительностью 18 месяцев, в течение которых пациенты обеих групп применяли пиоглитазон. У 58% пациентов, получавших пиоглитазон, регистрировали снижение балла активности МАЖБП (НАСГ) на ≥ 2, а в группе плацебо - только у 17%, что указывало на снижение выраженности фиброза, хотя и не достигшего статистической значимости. Признаки обратного развития НАСГ наблюдали у 51% пациентов, получавших пиоглитазон, а в группе плацебо - только у 19%. Увеличение массы тела, около 2,5 кг, было основным побочным эффектом ТЗД при применении в течение 3 лет [14]. По мнению исследователей, увеличение массы тела может быть связано с усилением действия инсулина на жировую ткань и повышенной продукцией триглицеридов (ТГ) адипоцитами [17]. Помимо увеличения массы тела, у женщин, принимающих тиазолидиндионы длительно, может наблюдаться снижение плотности костной ткани. Результаты объединенных данных мета-анализа продемонстрировали влияние пиоглитазона на течение НАСГ, которое выражалось в уменьшении выраженности фиброза как при сопутствующем СД, так и при его отсутствии [16].
Пиоглитазон рекомендуют применять у больных НАСГ при морфологическом подтверждении заболевания результатами биопсии печени, независимо от отсутствия или наличия сопутствующего СД. Для контроля нежелательных побочных эффектов необходим мониторинг массы тела, печеночных транаминаз (АЛТ, АСТ) и плотности костной ткани [18].
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (НГЛТ-2) относятся к инновационной фармацевтической группе гипогликемических лекарственных средств для приема внутрь, одобренных для лечения СД2. Ингибиторы НГЛТ-2 способствуют выведению глюкозы с мочой за счет снижения ее реабсорбции. Важными дополнительными эффектами препаратов этой группы являются снижение массы тела и артериальной гипертензии [19]. Результаты исследований продемонстрировали, что помимо гипогликемического эффекта и положительных плейотропных свойств, оказываемых на массу тела, ингибиторы НГЛТ-2 способны улучшать функциональное состояние печени, выражающееся в нормализации трансаминаз и замедлении прогрессирования МАЖБП [20].
В недавно проведенном мета-анализе были проанализированы результаты плацебо-контролируемых и открытых клинических исследований, в которых оценивали эффективность и безопасность нескольких ингибиторов НГЛТ-2 в лечении МАЖБП на популяции больных СД2 и на популяции пациентов с МАЖБП без СД. Первичными конечными точками были уровни трансаминаз и содержание жира в печени по данным МРТ. Всего в мета-анализ включили двенадцать РКИ, в которых приняли участие 850 больных среднего возраста с МАЖБП и избыточной массой тела или ожирением, у 90% участников был диагностирован СД2. Эффективность дапаглифлозина оценивали в 6 РКИ, эмпаглифлозина - в трех РКИ, ипраглифлозина - в двух РКИ, и канаглифлозина – в одном РКИ, средний период наблюдения составил 24 недели. На фоне терапии ингибиторами НГЛТ-2 регистрировали снижение повышенных уровней АЛТ (взвешенное различие средних (ВРС) составило 10,0 МЕ/л (95% ДИ 12,2 - 7,79); I2 = 10,5%) и ГГТ (ВРС: 14,49 МЕ/л (95% ДИ 19,35 - 9,63); I2 = 38,7%), а также доли жира в печени по данным МРТ (ВРС: -2,05% (95% ДИ от -2,61 – (-1,48)); I2 = 0%)) [21]. Механизм действия ингибиторов НГЛТ-2 при МАЖБП состоит в снижении уровней провоспалительных цитокинов и окислительного стресса. Именно интенсивное окисление свободных жирных кислот, а не глюкозы, способствует уменьшению накопления жира и воспалительных процессов в печени [22, 23]. На сегодняшний день отсутствуют сравнительные отдаленные результаты лечения МАЖБП ингибиторами НГЛТ-2 у больных СД2. Необходимы дополнительные РКИ НГЛТ-2 в сравнении с антидиабетическими препаратами других фармацевтических групп на популяциях больных МАЖБП и СД2.
Агонисты рецепторов ГПП-1
Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (АР ГПП-1) — это новая группа гипогликемических лекарственных препаратов, которые помимо гипогликемического эффекта способствуют снижению ИР и массы тела в среднем на 3–5 кг [24]. Активация рецепторов ГПП-1 может тормозить развитие стеатоза печени за счет усиления сигнальных путей инсулина, снижения липотоксичности гепатоцитов и улучшения митохондриальной функции [25]. В программе клинической разработки лираглутида LEAD и в исследовании LEAD-2 оценивали эффективность лираглутида – агониста рецепторов ГПП-1 пролонгированного действия - у больных МАЖБП, диагноз которой подтверждали либо по биохимическим, либо по МРТ параметрам [26], а в исследовании LEAN эффективность препарата изучали на группе пациентов с НАСГ, подтвержденным результатами биопсии [27]. Согласно данным этих исследований, лираглутид снижал повышенные уровни печеночных ферментов в сыворотке крови и оказывал влияние на метаболические конечные точки – периферическую, печеночную и жировую ИР, а также способствовал уменьшению выраженности стеатоза печени, воспалительных явлений и баллонной дистрофии гепатоцитов. Лираглутид не влиял на фиброз печени. Эффекты лираглутида могут быть связаны со снижением массы тела и его прямым плейотропным синергетическим действием на печень [28]. Недавно завершенный мета-анализ, в котором приняли участие 935 больных МАЖБП или НАСГ среднего возраста с сопутствующим ожирением или избыточным весом, получавших лираглутид или семаглутид в течение приблизительно 26 недель, был проведен для подтверждения эффективности и безопасности АР ГПП-1 в терапии МАЖБП и НАСГ с сопутствующим СД2 или без СД2. Результаты этого мета-анализ показали значимое снижение уровней сывороточных АЛТ и ГГТ. При применении в режиме один раз в сутки лираглутид и семаглутид значимо снижали содержания жира в печени и улучшали гистологические показатели НАСГ на фоне стабилизации фиброза печени. Существенных различий в долях пациентов, у которых регистрировали уменьшение стадии фиброза без ухудшения течения НАСГ, не отмечено [28]. В другом недавно выполненном мета-анализе также получили доказательства эффективности АР ГПП-1 в терапии МАЖБП у больных СД2 [29], выразившиеся в значимом снижении количества жира в печени, улучшении биохимических показателей, положительной динамике гликемии, липидов, инсулиночувствительности и маркеров воспаления. По сравнению с терапией метформином и инсулином, АР ГПП-1 отчетливо снижают количество жира в печени. Агонисты рецепторов ГПП-1- в одном из исследований улучшали маркеры фиброза, хотя различие по сравнению с исходным не достигло статистической значимости [29].
Ингибиторы ДПП-4
Дипептидилпептидаза 4 (ДПП-4) представляет собой сериновую экзопептидазу, которая удаляет N-концевые дипептиды из олигопептидов, что приводит к их инактивации [30]. ДПП-4 является гепатокином, его повышенный уровень наблюдают при таких хронических заболеваниях печени, как гепатит В и С, МАЖБП, ГЦК [31]. Уровни ДПП-4 в сыворотке крови повышены у больных НАСГ и гистопатогенетически коррелируют с тяжестью заболевания, выраженностью фиброза печени и апоптозом гепатоцитов [32].
В небольшом годичном РКИ различий в динамике печеночных тестов (АСТ и АЛТ) между группой терапии ситаглиптином в дозе 50–100 мг и группой соблюдения диеты в сочетании с физическими упражнениями не выявлено. Эффект ситаглиптина проявлялся в более выраженном снижением уровня HbA1c (P<0,01) [33]. В одном крупном исследовании на популяции больных НАСГ, подтвержденным результатами исследования биоптатов печени, применяемый в течение года ситаглиптин в дозе 100 мг снижал выраженность стеатоза и баллонной дистрофии гепатоцитов независимо от диабетического статуса [34], а в другом РКИ длительностью 24 недель, проведенном на популяции больных МАЖБП с сопутствующей инсулинорезистентностью или СД, ситаглиптин не продемонстрировал превосходства над плацебо в снижении жировой инфильтрации [35]. Вилдаглиптин в режиме 50 мг два раза в сутки в течение 12 недель приводил к снижению повышенных уровней ферментов печени и выраженность стеатоза по данным УЗИ в рамках РКИ, проведенном в Пакистане [36]. Сходные результаты были получены и в 12-месячном клиническом исследовании эффективности алоглиптина (25 мг/сут), проведенном на популяции больных МАЖБП и СД2, выразившиеся в снижении прогрессирования МАЖБП [37], а также в 24-недельном исследовании саксаглиптина на группе из 95 больных МАЖБП и СД2, в котором эффективность лечения подтверждена положительной динамикой печеночных ферментов и уменьшением жировой инфильтрации печени [38]. На популяции пациентов с МАЖБП также исследовали омариглиптин (ОМГ) - мощный селективный ингибитор ДПП-4 с длительным периодом полувыведения, который позволяет применять препарат один раз в неделю [39]. ОМГ значимо снижал повышенные уровни АЛТ, АСТ, ГГТ, инсулинорезистентность, оцененную по индексу HOMA-IR, и высокочувствительный С-реактивныый белок (вчCРБ), но не оказывал влияния на HbA1c и ИМТ. У больных НАСГ на фоне применения ОМГ регистрировали улучшение функции печени и индекса FIB-4 (маркера фиброза печени), снижение которого происходило одновременно со снижением индекса HOMA-IR и вчCРБ. При ультразвуковом исследовании были отмечены небольшие, но отчетливые признаки снижения внутрипеченочного отложения жира и выраженности фиброза [39].
Препараты сульфонилмочевины
Препараты сульфонилмочевины повышают выработку инсулина, блокируя калиевые каналы в бета-клетках островков Лангерганса. Выработка инсулина, стимулированная сульфонилмочевиной, не зависит от уровня глюкозы в крови [40]. Исследований эффективности препаратов этого класса при применении у больных МАЖБП немного. Goh GBB и соавт. (2014) ретроспективно оценивали возможную связь некоторых классов препаратов как факторов риска с прогрессирующим фиброзом печени у больных диабетом и сопутствующей МАЖБП на популяции из 459 пациентов с подтвержденной биопсией МАЖБП. У подавляющего большинства пациентов МАЖБП сопутствовало ожирение, у 56,4% - артериальная гипертензия, у 47,9% - СД. У 132 больных выявлен выраженный фиброз (28,8%). Терапия, включавшая инсулин и препараты сульфонилмочевины, коррелировала с прогрессированием фиброза печени [41]. Эпидемиологические данные подтвердили, что терапия инсулинами и препаратами сульфонилмочевины повышает риск развития ГЦК на 161% и 62% соответственно. В противоположность этим результатам, метформин снижает заболеваемость ГЦК на 50% [42].
Инсулины
Результаты ретроспективных исследований влияния инсулина на развитие МАЖБП у больных диабетом могут отличаться. Терапия инсулинами коррелировала с прогрессированием фиброза печени в одном исследовании [41] и с положительной динамикой показателей фиброза - в другом [43]. Результаты ранее проведенных анализов показали корреляцию терапии инсулинами с ГЦК [44]. В подавляющем большинстве исследований было обнаружено, что инсулин и сульфонилмочевина являются факторами риска прогрессирующего фиброза печени, что позволяет предположить, что повышение уровня инсулина в крови может играть существенную роль в развитии фиброза. Во время активного фиброгенеза увеличивается экспрессия рецепторов инсулина и инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) на коллаген-продуцирующих звездчатых клетках печени (HSC) [45]. Инсулин и IGF-1 способствуют пролиферации HSC дозозависимым образом. Передача сигналов инсулина через фосфатидил-инозитол-3-киназу (PI3K) и ERK (киназу, регулируемую внеклеточными сигналами), также повышает экспрессию гена коллагена. Сходным образом глюкоза и инсулин увеличивают экспрессию фактора роста соединительной ткани (CTGF) - белка, который способствует образованию соединительной ткани.