Влияние терапии препаратом альфа-липоевой кислоты на показатели вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа

Таблица 1. Динамика показателей вариабельности сердечного ритма

Рис. 1. Динамика снижения систолического артериального давления

Таблица 2. Динамика показателей маневра Вальсальвы

Tаблица 3. Динамика артериального и кардиопульмонального барорефлекса

Наиболее частым хроническим осложнением сахарного диабета (СД) 1 типа является диабетическая нейропатия, которая в зависимости от длительности заболевания и использованных методов обследования может быть диагностирована у 30–90% больных [1–3]. Диабетическую нейропатию принято подразделять на автономную (вегетативную) и периферическую, при этом наиболее грозной формой автономной нейропатии является вегетативная дисфункция сердечно-сосудистой системы, или автономная нейропатия сердечно-сосудистой системы (АНС) [4–8]. 

Важность изучения этого осложнения у больных СД 1 типа обусловлена данными о его негативном влиянии на качество жизни, стоимость лечения, прогноз заболевания и инвалидизацию больных, а если учесть, что пациенты с СД 1 типа – это люди молодого, трудоспособного возраста, эта проблема приобретает и большое социально-экономическое значение. На сегодняшний день накоплено достаточное количество данных, свидетельствующих о роли АНС в развитии безболевой ишемии миокарда, асимптомных форм инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, тяжелых нарушений ритма сердца, гипертрофии левого желудочка, ночного апноэ и синдрома внезапной смерти [9–12].

В развитии АНС можно выделить две стадии: субклиническую и клинически выраженную. Наибольший интерес представляет выявление больных с субклинической АНС, морфологически проявляющейся дегенеративно-дистрофическими изменениями в нервном волокне и поэтому обратимой, в отличие от клинически манифестной формы, в основе которой лежат необратимые тяжелые атрофические явления в нервных волокнах [13, 14].

В настоящее время при лечении диабетической полинейропатии широко используются препараты альфа-липоевой кислоты, способные не только существенно уменьшить клинические проявления нейропатии, но и влиять на электрофизиологические параметры нервной ткани [15–18]. Кроме того, проведенные экспериментальные исследования свидетельствуют о способности препаратов альфа-липоевой кислоты вызывать регрессию морфологических нарушений как в периферических, так и в вегетативных нервных волокнах [19]. В этой связи терапия препаратами альфа-липоевой кислоты у больных СД 1 типа, имеющих ранние, субклинические формы АНС, представляется наиболее перспективной.

Материалы и методы исследования

Было проведено курсовое лечение препаратом альфа-липоевой кислоты (Берлитион®) 39 больных (16 мужчин и 23 женщины) СД 1 типа в возрасте от 22 до 44 лет, средний возраст составил 33,3 ± 3,8 года. В исследование не включали пациентов с явными клиническими признаками АНС, больных с сопутствующей артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца, нарушениями сердечного ритма и проводимости, а также с хроническими осложнениями СД: синдромом диабетической стопы, диабетической ретинопатией, нефропатией. Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) у больных на момент обследования не превышал 7,5%.

Пациентам были проведены следующие обследования: анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР), определение индекса 30:15, индекса Вальсальвы; холодовая проба, проба с пассивным ортостазом; исследовались кардиопульмональный и спонтанный барорефлексы [2, 20, 21]. Курс лечения препаратом альфа-липоевой кислоты (Берлитион®) состоял из 10 внутривенных капельных инфузий по 600 мг препарата на физиологическом растворе с последующим приемом таблетированных форм по 600 мг 1 раз в сутки в течение трех месяцев. Исследования проводили до лечения и через 1 и 3 месяца постоянной терапии препаратом Берлитион®. В качестве контрольной группы было обследовано 40 практически здоровых лиц в возрасте 30,0 ± 6,1 лет (19 мужчин и 21 женщина).

Статистическую обработку полученных данных проводили при помощи программы Statistica. Данные приведены в виде M ± σ, где M – среднее значение, σ – среднеквадратичное отклонение. Оценку достоверности различий между группами проводили при помощи t-теста Стьюдента, дисперсионного анализа ANOVA и непараметрического критерия Манна – Уитни; различий в одной группе в разных точках – при помощи t-теста Стьюдента и непараметрического критерия Уилкоксона. Частоту встречаемости признака оценивали по методу расчета критерия χ2 Пирсона и точного теста Фишера. Использовались методы корреляционного и регрессионного анализа, в том числе метод множественной пошаговой регрессии.

Результаты и обсуждение

В результате проведенного лечения препаратом альфа-липоевой кислоты (Берлитион®) 39 больных СД 1 типа отмечено достоверное увеличение показателей, отражающих общую вариабельность сердечного ритма в покое и ортостазе (табл. 1). Данные таблицы 1 свидетельствуют, что на фоне терапии препаратом Берлитион® отмечалось достоверное увеличение как временной составляющей вариабельности сердечного ритма – среднеквадратичного отклонения, так и его частотной характеристики – общей мощности, а также восстановление реакции симпатического компонента спектра ВСР в ходе пассивного ортостаза – dLP/TР. Проведенное лечение привело к достоверному снижению систолического артериального давления, что установлено в процессе проведения ортостатической пробы (рис. 1). У лиц контрольной группы этот показатель составил 7,4 ± 4,93 мм рт. ст.

Параллельно с этим через 3 месяца терапии выявлено достоверное увеличение реакции ритма сердца на ортостатическую пробу как по сравнению с исходным значением, так и с величиной показателя через 1 месяц после начала лечения: 0,095 ± 0,057; 0,11 ± 0,061 и 0,118 ± 0,047 мс2, p = 0,002 и 0,038 соответственно. Отмеченные изменения наблюдались на фоне сохраняющегося достоверного урежения сердечного ритма – R–R (табл. 1). В результате проведенного лечения отмечено статистически достоверное (p < 0,05) увеличение индекса 30:15, а также холодовой вазоконстрикции сосудов предплечья (p < 0,001) (табл. 2). Было изучено влияние лечения препаратом альфа-липоевой кислоты на состояние барорефлекторной регуляции. Установлено, что на фоне лечения наблюдалось улучшение барорефлекторной регуляции системы кровообращения (табл. 3).

Как видно из представленных данных, достоверный прирост спонтанного артериального барорефлекса зарегистрирован лишь через три месяца после начала терапии: 4,1 ± 2,19 и 5,0 ± 2,01 мс/мм рт. ст. (p = 0,013), однако полной нормализации этого показателя не произошло. Проведенный анализ полученных данных показал, что динамика артериального барорефлекса у обследуемых больных СД под влиянием терапии препаратом Берлитион® напоминала изменчивость хронотропной реакции в ответ на ортостаз. В ходе корреляционного анализа было выявлено, что исходная величина спонтанного артериального барорефлекса прямо коррелировала с величиной ортостатической реакции R–R интервалов (r = 0,41; p = 0,0014), а динамика артериального барорефлекса через три месяца лечения – с динамикой dR–R (r = 0,32; p = 0,014). 

Аналогичные взаимосвязи выявлены и для исходной величины и динамики артериального барорефлекса через три месяца терапии с начальным значением и динамикой индекса Вальсальвы: r = 0,65 (p < 0,001) и r = 0,37 (p = 0,004). Кроме того, чувствительность артериального барорефлекса коррелировала с величиной низкочастотного и высокочастотного компонентов и общей вариабельностью сердечного ритма (p < 0,001 для всех связей).

Изменения кардиопульмонального барорефлекса на фоне терапии препаратом Берлитион® показывали достоверный прирост уже после 1 месяца терапии по сравнению с исходным значением 0,10 ± 0,22  и 0,26 ± 0,13 относительных единиц соответственно (p < 0,001). Однако дополнительного прироста через три месяца терапии препаратом Берлитион® не было, при этом сохранилось достоверное отличие по сравнению с начальным значением: 0,10 ± 0,23 и 0,22 ± 0,12 относительных единиц соответственно (p < 0,001).

Таким образом, установлено, что терапия препаратом альфа-липоевой кислоты приводила к регрессу маркеров АНС. В частности, была выявлена положительная динамика маркеров ортостатической устойчивости: улучшение реакции симпатического компонента спектра ВСР и уменьшение снижения систолического давления в ходе пассивного ортостаза. Полученные данные свидетельствуют о восстановлении физиологической реакции на ортостаз. Следовательно, препараты альфа-липоевой кислоты могут применяться как патогенетическая терапия начальных (субклинических) проявлений ортостатической гипотензии. 

У обследованной группы больных СД 1 типа под влиянием проводимой терапии было также выявлено улучшение показателей общей вариабельности и суммарной мощности спектра сердечного ритма. Кроме того, полученные данные, указывающие на восстановление маркеров ортостатической устойчивости, свидетельствуют об улучшении симпатических влияний, а восстановление холодовой вазоконстрикторной реакции говорит о положительной динамике показателей парасимпатической иннервации.

На фоне продолжения терапии препаратом Берлитион® в течение трех месяцев отмечалось дальнейшее улучшение показателей АНС, в частности улучшилась реакция симпатического компонента спектра ВСР и уменьшилось снижение систолического давления в ходе пассивного ортостаза, а также наблюдалось дальнейшее улучшение показателей общей вариабельности сердечного ритма, индекса 30:15 и холодовой вазоконстрикторной реакции. Полученные данные свидетельствуют о дальнейшем восстановлении вегетативной регуляции.

Показатели кардиопульмонального и артериального барорефлексов на фоне терапии препаратом альфа-липоевой кислоты также значительно улучшились, причем эти изменения четко коррелировали с улучшением остальных показателей, что описано выше. Важно подчеркнуть: у некоторых больных (10,26%) на фоне лечения в течение месяца произошло полное восстановление всех показателей. На фоне продолжения терапии через 3 месяца процент таких больных возрос до 17,96. Полученные данные свидетельствуют о необходимости рекомендовать раннее начало терапии альфа-липоевой кислотой и ее продолжение в течение не менее трех месяцев.

В заключение необходимо особо отметить, что даже в относительно небольшой группе больных СД 1 типа без клинически и лабораторно значимых хронических осложнений, находящихся в состоянии стойкой нормогликемии, наличие АНС было выявлено у 68,3% обследованных, что свидетельствует о широкой распространенности этого диабетического осложнения. Кроме того, продемонстрированы положительные результаты терапии АНС у больных СД 1 типа препаратом альфа-липоевой кислоты. При этом именно на субклиническом этапе возможен регресс маркеров АНС, а в 17,96% случаев – ее полное исчезновение, тогда как на поздних стадиях заболевания такого значительного эффекта достичь, по-видимому, невозможно. Именно поэтому, по аналогии с другими хроническими осложнениями СД, можно рекомендовать проводить не только раннее лечение АНС на этапе явных клинических проявлений, но и на субклинической стадии развития автономной дисфункции.