Эффективность и безопасность инсулина деглудек у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа: клинический опыт

Рис. 1. Уровень глюкозы в крови у пациента пяти лет на фоне терапии инсулином детемир 2 ЕД в 21.00 и 2 ЕД в 8.00 и сверхбыстродействующим инсулином аспарт, согласно данным НМГ

Рис. 2. Уровень глюкозы в крови у пациента пяти лет на фоне терапии инсулином детемир 1 ЕД в 21.00 и 2 ЕД в 08.00 и сверхбыстродействующим инсулином аспарт, согласно данным НМГ

Рис. 3. Уровень глюкозы в крови у пациента пяти лет в первые трое суток на фоне терапии инсулином деглудек 3 ЕД в 21.00 и сверхбыстродействующим инсулином аспарт

Рис. 4. Суточные профили гликемии у пациента пяти лет через 12 недель после его перевода с инсулина детемир на инсулин деглудек

Рис. 5. Амбулаторный гликемический профиль у пациента пяти лет через 12 недель после его перевода с инсулина детемир на инсулин деглудек, согласно данным 14-дневного НМГ

Рис. 6. Уровень глюкозы в крови у пациентки 12 лет на фоне терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл и сверхбыстродействующим инсулином аспарт, согласно данным НМГ

Рис. 7. Уровень глюкозы в крови у пациентки 12 лет в первые трое суток после ее перевода с инсулина гларгин 100 ЕД/мл на инсулин деглудек, согласно данным НМГ

Рис. 8. Суточные профили гликемии у пациентки 12 лет через 9 недель после ее перевода с инсулина гларгин 100 ЕД/мл на инсулин деглудек

Рис. 9. Амбулаторный гликемический профиль у пациентки 12 лет через 9 недель после ее перевода с инсулина гларгин 100 ЕД/мл на инсулин деглудек, согласно данным 14-дневного НМГ

Введение

Сахарный диабет (СД) 1 типа характеризуется абсолютным дефицитом секреции инсулина, именно поэтому основой его лечения является базис-болюсная инсулинотерапия [1].

Физиологическая секреция инсулина поджелудочной железой состоит из двух фаз: первая фаза – быстрое высвобождение инсулина в ответ на прием пищи, вторая фаза – медленная, базальная секреция инсулина, которая играет роль в регулировании высвобождения глюкозы печенью в режиме голодания ночью и между приемами пищи [2]. Пациентам с СД 1 типа часто требуется многократная ежедневная инъекционная терапия с использованием инсулина короткого действия для дополнительной коррекции базальной дозы инсулина среднего или длительного действия [2]. Таковая не только обеспечивает достижение строгого гликемического контроля, но и предотвращает прогрессирование микрососудистых заболеваний [3].

При добавлении инсулина средней продолжительности действия к многократной ежедневной инъекционной терапии могут возникать проблемы, связанные с резким повышением уровня инсулина в крови и недостаточной продолжительностью действия, что может привести к ночной гипогликемии и повышению уровня глюкозы в крови в ранние утренние часы [4].

Для устранения недостатков препаратов инсулина средней продолжительности действия и достижения более физиологичного базального уровня инсулина были разработаны препараты инсулина длительного действия, такие как инсулин гларгин 100 ЕД/мл и инсулин детемир [5–7]. Установлено, что данные препараты в отличие от препаратов инсулина средней продолжительности действия снижали риск ночной гипогликемии, а также улучшали гликемический контроль [8–15].

Инсулин деглудек (компания Novo Nordisk, Дания) является базальным аналогом человеческого инсулина сверхдлительного действия. После введения инсулина деглудек в подкожно-жировую клетчатку  формируется подкожное депо мультигексамерных цепочек, из которого в дальнейшем происходит непрерывное и пролонгированное  высвобождение мономеров инсулина деглудек от концов цепочек в кровоток. Происходит также связывание инсулина деглудек с альбумином крови, что дополнительно замедляет его распределение в тканях и выведение из организма, усиливая пролонгированный эффект. Это обеспечивает инсулину деглудек сверхдлительный и плоский профиль действия и, как следствие, стабильный сахароснижающий эффект [16].

В настоящей статье представлены клинические случаи использования инсулина деглудек, демонстрирующие его большую эффективность по сравнению с применением инсулина гларгин 100 ЕД/мл или инсулина детемир при интенсифицированной инсулинотерапии у детей с СД 1 типа.

Клинический случай 1

Мальчик пяти лет с диагнозом СД 1 типа, поставленным полтора года назад, получал инсулин детемир в дозе 2 ЕД в 08.00, в дозе 2 ЕД в 21.00 и сверхбыстродействующий инсулин аспарт около 6 ЕД/сут.

Масса тела ребенка – 19,1 кг, рост – 111 см, коэффициент стандартного отклонения (Standard Deviation Score – SDS) массы тела – +0,23. Развитие среднее гармоничное, первая стадия полового развития по шкале Таннера.

Уровень гликированного гемоглобина (HbA1с), измеряемый с помощью системы Control-to-Range, до начала перевода ребенка на инсулин деглудек достигал 7,2%.

Общая суточная доза инсулина составляла 0,5 ЕД/кг, соотношение базального инсулина и общего суточного количества инсулина – 33%.

До начала перевода на инсулин деглудек в качестве болюсного инсулина пациент получал сверхбыстродействующий инсулин аспарт перед приемом пищи в дозе, установленной путем подсчета углеводов, и эта доза оставалась неизменной на протяжении всего периода наблюдения.

С помощью системы FreeStyle Libre 2 проводили непрерывный мониторинг уровня глюкозы (НМГ).

Непрерывная оценка уровня глюкозы в крови была начата до перевода на инсулин деглудек, когда ребенок еще использовал инсулин детемир, и продолжалась в течение трех дней после его перехода на инсулин деглудек до того момента, как уровень в крови стал стабилен.

При введении инсулина детемир дважды в день в 8.00 и 21.00 развивалась ночная гипогликемия, определяемая как уровень глюкозы в крови менее 3,9 ммоль/л в период с 00.00 до 06.00, согласно данным НМГ (рис. 1).

При снижении дозы инсулина детемир до 1 ЕД в 21.00 у ребенка отмечалась гипергликемия в ночные часы (рис. 2).

В дневные часы наблюдалась высокая вариабельность уровня глюкозы в крови: как гипогликемия, так и гипергликемия, что было связано с неточным подсчетом хлебных единиц.

На период смены базального инсулина была назначена диета, которая на 55–60% состояла из углеводов, на 15–20% – из белков, на 20–25% – из жиров.

Согласно инструкции по применению инсулина деглудек, при переводе на него пациента, ранее получавшего базальный инсулин два раза в день, препарат назначается один раз в день в начальной дозе, составляющей 80–90% от общей дозы.

Титрация дозы инсулина деглудек в течение 12 недель проводилась с ориентиром на уровень глюкозы в плазме натощак. При уровне, равном или менее 4,4 ммоль/л, дозу снижали на 10–20% в день, при уровне 4,5–8,5 ммоль/л дозу не изменяли, при уровне 8,5–11,0 ммоль/л дозу увеличивали на 10% в день, или на 0,5 ЕД в день, при уровне, равном или превышающем 11,1 ммоль/л, дозу увеличивали на 10–20% в день, или на 1 ЕД в день.

Уровень HbA1c измеряли непосредственно перед переходом на терапию инсулином деглудек и через 12 недель после перехода. Отмечено, что через 12 недель уровень HbA1c снизился с 7,2 до 6,8%.

После начала терапии инсулином деглудек 3 ЕД однократно в 21:00 у ребенка уже в первые трое суток не была отмечена ночная гипогликемия (рис. 3).

Через 12 недель после перехода с инсулина детемир на инсулин деглудек в течение 14 дней проводился НМГ (рис. 4). Вариабельность уровня глюкозы в крови на фоне получения инсулина детемир составляла 55,8%, после перевода на инсулин деглудек – 17,8% (рис. 5).

Таким образом, после перехода на инсулин деглудек показатель вариабельности гликемии значительно снизился.

Клинический случай 2

Девочка 12 лет с СД 1 типа в течение четырех лет. Пациентка получала инсулин гларгин 100 ЕД/мл в дозе 13 ЕД/сут в 21.00, а также сверхбыстродействующий инсулин аспарт в дозе около 18 ЕД/сут.

Масса тела девочки – 44 кг, рост – 150 см, SDS массы тела – -0,46, SDS роста – +0,11. Развитие среднее гармоничное, третья стадия полового развития по шкале Таннера.

Уровень HbA1c до начала перевода ребенка на инсулин деглудек достигал 7,1%. Через 9 недель после перевода на инсулин деглудек уровень HbA1c снизился до 6,8%.

Общая суточная доза инсулина составляла 0,7 ЕД/кг, соотношение базального инсулина и общего суточного количества инсулина – 42%.

Непрерывный мониторинг глюкозы проводился с использованием системы FreeStyle Libre 2.

При введении инсулина гларгин 100 ЕД/мл в 21.00 в ночные часы развивалась гипергликемия, а в дневные – гипогликемия (рис. 6).

Подростка перевели на инсулин деглудек в той же дозе, исходя из принципа «единица на единицу» (13 ЕД в 21.00). После перехода на инсулин деглудек у ребенка уже в первые трое суток не были отмечены эпизоды ночной гипергликемии, однако сохранялись эпизоды гипогликемии в дневное и вечернее время (рис. 7). Через 9 недель после смены терапии дневные гипогликемии и гипергликемии не отмечались (рис. 8).

Через 9 недель после перехода с инсулина гларгин 100 ЕД/мл на инсулин деглудек проводился повторный НМГ в течение 14 дней. Вариабельность уровня глюкозы в крови при применении инсулина гларгин 100 ЕД/мл составляла 41%, после перевода на инсулин деглудек – 29,2% (рис. 9), что свидетельствует о снижении вариабельности гликемии.

Обсуждение

Аналоги инсулина длительного действия, такие как инсулин гларгин 100 ЕД/мл и инсулин детемир, могут обеспечивать до 24 часов действия при введении один или два раза в день. Однако из-за особенностей действия их следует вводить в одно и то же время каждый день, чтобы избежать периодов инсулиновой недостаточности [17]. Поскольку у детей всех возрастов часто бывает нестабильный распорядок дня, может быть полезен базовый режим, обеспечивающий большую гибкость во времени введения инсулина.

В сравнительных исследованиях инсулина деглудек с инсулином гларгин 100 ЕД/мл или инсулином детемир был установлен сопоставимый гликемический контроль на фоне применения этих препаратов, однако частота ночной гипогликемии была ниже при применении инсулина деглудек [18–23].

В исследовании T. Heise и соавт. показано, что инсулин деглудек характеризуется значительно более предсказуемым влиянием на уровень глюкозы в крови, чем инсулин гларгин 100 ЕД/мл [24]. Однако в предыдущих исследованиях не проводили оценку изменения уровня глюкозы в крови и не сравнивали дозы инсулина сразу после перехода на инсулин деглудек.

В приведенных нами клинических примерах продемонстрировано, как меняются колебания уровня глюкозы и дозы инсулина сразу после перехода с инсулина гларгин 100 ЕД/мл или инсулина детемир на инсулин деглудек.

Согласно данным НМГ, были обнаружены изменения уровня гликемии в ночное время (с 00.00 до 06.00) и частоты гипогликемии при переходе с инсулина гларгин 100 ЕД/мл на инсулин деглудек. У пациентки, получавшей инсулин гларгин 100 ЕД/мл один раз в сутки, переход на инсулин деглудек осуществлялся с использованием той же дозы и времени введения, что и до перехода, при этом уровень глюкозы в крови демонстрировал тенденцию к снижению в течение нескольких дней после начала терапии инсулином деглудек. У пациента, получавшего инсулин детемир два раза в день, лечение было начато со сниженной на 10% дозы инсулина деглудек по сравнению с дозой инсулина детемир.

Согласно данным НМГ, у мальчика были выявлены существенные изменения среднего уровня глюкозы в крови, вариабельности и количества ночных гипогликемий, что, вероятно, связано с более предсказуемым и устойчивым профилем действия инсулина деглудек, а также с малым возрастом пациента, высокой индивидуальной чувствительностью к инсулину и нестабильностью действия инсулина детемир в дневные часы.

Возможно, имел место остаточный эффект терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл или инсулином детемир, введенными непосредственно перед переходом на инсулин деглудек, поскольку период полувыведения инсулина гларгин 100 ЕД/мл составляет примерно 12 часов, продолжительность действия – около 24 часов, в то время как период полувыведения инсулина детемир составляет около 8–10 часов, а продолжительность действия – также около 24 часов. Необходимо отметить, что продолжительность действия этих инсулинов увеличивается в зависимости от дозы [25]. Однако в приведенных нами клинических примерах НМГ проводили через три дня после перехода на инсулин деглудек, и маловероятно, что эффект от применения инсулина гларгин 100 ЕД/мл или инсулина детемир сохранялся до третьего дня. Нельзя исключить предположение, что инсулин деглудек оказывает более сильное сахароснижающее действие по сравнению с той же дозой инсулинов гларгин 100 ЕД/мл или детемир.

При сравнении инсулина деглудек с инсулином гларгин 100 ЕД/мл у взрослых пациентов с СД 1 типа в течение 52 недель S. Heller и соавт. установили, что средние значения суточной дозы инсулина были значительно ниже в группе инсулина деглудек по сравнению с группой инсулина гларгин 100 ЕД/мл [26].

В нашем клиническом примере у девочки-подростка доза инсулина также снизилась спустя 9 недель терапии.

Полученные нами результаты позволяют предположить, что у пациентов, которые уже достигли удовлетворительного гликемического контроля с более низким уровнем глюкозы в плазме натощак и легкой гипогликемией, переход на инсулин деглудек следует начинать с более низкой дозы, чем при использовании других базальных инсулинов, чтобы избежать эпизодов гипогликемии. Аналогичный подход рекомендуется применять у пациентов, получающих базальный инсулин дважды в день. В то же время в некоторых исследованиях продемонстрировано, что суточные дозы инсулина были схожими при использовании инсулина деглудек и инсулина гларгин 100 ЕД/мл или инсулина детемир [27, 28].

При использовании в качестве базального инсулина гларгин 100 ЕД/мл или инсулина детемир, вводимых один раз в день, нередко наблюдаются значительные суточные колебания уровня глюкозы в крови из-за феномена утренней зари или эффекта Сомоджи [29]. Сообщалось, что у таких пациентов гликемический контроль можно улучшить, разделив дозу базального инсулина и вводя его дважды в день [30, 31].

Наш клинический пример перехода с инсулина гларгин 100 ЕД/мл показывает, что переход с однократного введения инсулина длительного действия на однократное введение инсулина деглудек может обеспечить гликемический контроль и помочь избежать феномена утренней зари.

Заключение

У пациентов с СД 1 типа с минимальной эндогенной секрецией инсулина стабильная заместительная терапия базальным инсулином необходима для достижения хорошего гликемического контроля, хотя в некоторых исследованиях сообщалось, что многим таким больным обычные препараты инсулина длительного действия необходимо вводить дважды в день [30, 31]. Результаты приведенных нами клинических примеров свидетельствуют о том, что аналогичного гликемического контроля можно достичь, переводя больных на инсулин деглудек, вводимый один раз в день, при этом снижаются общая суточная доза инсулина, вариабельность гликемии и частота гипогликемий.