Возможности энерготропной терапии в комплексном лечении раннего детского аутизма

Таблица. Показатели активности ферментов тканевого энергообмена у детей с ранним детским аутизмом до и после курса энерготропной терапии

Рис. 1. Клиническая эффективность курса энерготропной терапии у детей с ранним детским аутизмом

Рис. 2. Показатели активности ферментов тканевого энергообмена до и после курса энерготропной терапии у детей с ранним детским аутизмом с исходно низкими показателями активности СДГ

Рис. 3. Показатели активности ферментов тканевого энергообмена до и после курса энерготропной терапии у детей с ранним детским аутизмом с исходно повышенными показателями активности СДГ

Введение

Нарушения психологического развития и поведения широко распространены и часто входят в симптомокомплексы различных, в том числе наследственных, заболеваний детского возраста [1, 2]. Вопросы, связанные с дифференциальной диагностикой и лечением детей с различными неврологическими заболеваниями с нарушениями познавательных функций, решены далеко не полностью. Не определены патогенетические механизмы большинства форм таких нарушений, недостаточно применяются соответствующие диагностические маркеры.

Нарушения нервно-психического развития, в значительной степени обусловливая инвалидизацию детей, представляют актуальную проблему педиатрии, которая, в свою очередь, имеет не только медицинское, но и огромное медико-социальное значение [3]. Одним из наиболее сложных заболеваний как в диагностике, так и в коррекции является ранний детский аутизм. К собственно детскому аутизму относятся аутистическое расстройство, инфантильный аутизм, инфантильный психоз, синдром Каннера. Первые описания этого расстройства принадлежат Генри Модсли (Henry Maudsley, 1867). В 1943 г. Лео Каннер (Leo Kanner) в труде «Аутистические расстройства аффективного общения» дал четкое описание этого синдрома, назвав его «инфантильным аутизмом» [4].

Этиология и патогенез возникновения раннего детского аутизма в настоящее время неизвестны. Однако существует ряд клинически и экспериментально подтвержденных гипотез, согласно которым в основе этиопатогенеза этого расстройства лежат слабость инстинктов и аффективной сферы; информационная блокада, связанная с расстройствами восприятия; нарушение переработки слуховых впечатлений, ведущее к блокаде контактов; нарушение активизирующего влияния ретикулярной формации ствола мозга; нарушение функционирования лобно-лимбического комплекса, ведущее к расстройству мотивации и планирования поведения; нарушение обмена серотонина и функционирования серотонинергических систем мозга; нарушение парного функционирования полушарий головного мозга. Наряду с этим выделяют психологические и психоаналитические причины возникновения аутизма. Существенную роль играют генетические факторы – в семьях, страдающих аутизмом, данное заболевание встречается чаще, чем среди населения в целом. Аутизм в какой-то мере связан с органическими поражениями головного мозга (часто в анамнезе присутствуют сведения об осложнениях в период внутриутробного развития и при родах), в 2% случаев отмечается корреляция с эпилепсией (по некоторым данным, в популяции детей с эпилепсией аутизм встречается в 3,5%). У некоторых больных выявлены диффузные неврологические аномалии – «мягкие признаки». Специфические изменения на электроэнцефалограмме отсутствуют. Распространенность детского аутизма составляет 4–5 случаев на 10 000 детей. Преобладают перворожденные мальчики (в 3–5 раз чаще, чем девочки). Но у девочек аутизм имеет более тяжелое течение, при этом, как правило, имеется семейный анамнез когнитивных нарушений.

Первоначально описанные Л. Каннером [5] основные признаки аутизма используются до настоящего времени. Начало аутистических расстройств наблюдается чаще всего в возрасте до 2,5–3 лет, иногда после периода нормального развития в раннем детстве. Обычно это красивые дети с как будто прорисованным карандашом задумчивым, сонным, отрешенным лицом – «лицо принца».

Первоначально Л. Каннер полагал, что умственные способности у детей с аутизмом нормальны. Однако около 40% детей с аутизмом имеют IQ ниже 55 усл. ед. (тяжелая умственная отсталость); 30% – от 50 до 70 усл. ед. (легкая отсталость) и около 30% имеют показатели выше 70 усл. ед. У некоторых детей обнаруживаются способности к определенной сфере деятельности – «осколки функций», несмотря на снижение других интеллектуальных функций [5].

Основными критериями постановки диагноза являются:

• невозможность устанавливать полноценные отношения с людьми с начала жизни;
• крайняя отгороженность от внешнего мира с игнорированием средовых раздражителей до тех пор, пока они не становятся болезненными;
• недостаточность коммуникативного использования речи;
• отсутствие или недостаточность зрительного контакта;
• страх изменений в окружающей обстановке («феномен тождества» по Л. Каннеру);
• непосредственные и отставленные эхолалии («граммофонная попугайная речь»), задержка развития «Я»; стереотипные игры с неигровыми предметами;
• клиническое проявление симптоматики не позднее 2–3 лет.

При использовании этих критериев важно учитывать, что неспособность к установлению контакта с другими людьми создает условия для социальной депривации, ведущей к симптомам вторичных задержек развития и компенсаторных образований.

Динамика стержневых для детского аутизма расстройств имеет ряд закономерностей. В отличие от шизофрении, они характеризуются малой процессуальной прогредиентностью и имеют тенденцию к разной степени положительной динамике. Однако диагноз детского аутизма сохраняется в любом возрасте. У пациентов младшего возраста (до 5 лет) прогноз зависит от тяжести собственно аутистических проявлений, наличия или отсутствия органических поражений, темпа развития интеллекта и речи, времени начала лечения. У 10–20% может наблюдаться улучшение состояния в возрасте 4–6 лет; 10–20% пациентов могут находиться дома; у 60% отмечается только незначительное улучшение.

Патогенетический эффект лекарственных средств максимален в возрасте до 7–8 лет, после чего медикаменты оказывают симптоматическое действие. Перспективы медикаментозной терапии зависят от сроков начала, регулярности приема, индивидуальной обоснованности и от включенности в общую систему лечебно-реабилитационной работы. Огромная роль отводится психотерапевтической работе с ребенком, родителям. Большинство аутичных детей не в состоянии обучаться в обычной школе и нуждаются в специальном обучении.

В последнее десятилетие в медицине активно развивается так называемое метаболическое направление, формирующее представление о роли митохондриальных нарушений (тканевой гипоксии) в развитии и течении самых разнообразных патологических процессов [6]. В то же время нарастающее число научных работ и эмпирически выявляемая эффективность энерготропной терапии в отношении оптимизации функционирования нервной системы свидетельствуют о том, что большую роль в развитии вышеуказанных патогенетических механизмов играют нарушения энергообмена [5, 7]. Результаты популяционного исследования R.H. Haas выявили у 7,2% пациентов с аутизмом митохондриальные нарушения [8]. Однако авторы другого популяционного исследования, проведенного Американской медицинской ассоциацией (American Medical Association, AMA), предполагают наличие митохондриальной дисфункции у 80% детей с ранним детским аутизмом [9]. Такая вариативность данных литературы может объясняться разными критериями выявления митохондриальных нарушений. В этой связи особое внимание следует уделить разработке новых клинических и лабораторных диагностических подходов к определению нарушений тканевого энергообмена при синдроме раннего детского аутизма. Результаты таких исследований могут обосновывать новые способы лечения при данном состоянии [10, 11].

Основной целью настоящего исследования явилось изучение патологических процессов, связанных с митохондриальной дисфункцией, при различных проявлениях раннего детского аутизма.

Материалы и методы исследования

На базе клинических подразделений ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России было проведено исследование по изучению клинических проявлений раннего детского аутизма с точки зрения их патогенеза, характера нарушений тканевого энергетического метаболизма для обоснования целесообразности энерготропной терапии и оценки ее эффективности.

Группу детей с ранним детским аутизмом составили 32 ребенка в возрасте от 3 до 12 лет (средний возраст – 7,52 ± 0,52 года), имевших клинические признаки специфического нарушения развития (расстройства речи и моторики, стереотипность деятельности и поведения), что приводило к нарушениям социального взаимодействия. Детям, включенным в исследование, проводилось комплексное клиническое психоневрологическое обследование, исследование уровня активности митохондриальных ферментов и лактатдегидрогеназы исходно и после курса терапии. Дети с ранним детским аутизмом получили курс комбинированной энерготропной терапии продолжительностью 5 месяцев (схема курса: прием 2 месяца – перерыв 1 месяц – повторный прием 2 месяца), включавший прием препаратов левокарнитина в дозе в среднем 500–600 мг/сут, в сочетании с коферментом Q10 в дозе 90–120 мг/сут, раствором ацетиламиноянтарной кислоты 250 мг/сут. В терапии использовался лекарственный препарат Элькар® – раствор L-карнитина для приема внутрь, который относится к фармакологической группе «метаболическое средство» и выпускается отечественной компанией «ПИК-ФАРМА» во флаконах по 25, 50 и 100 мл. Препарат давался с учетом суточной биоритмической активности в первой половине дня.

Нами обследованы 27 мальчиков (84,4%) и 7 девочек (15,6%)*. При проведении исследования неврологического статуса данных за патологию нервной системы не выявлено. При проведении электроэнцефалографического обследования не зарегистрировано ни «замедление» основной активности, ни типичная эпилептическая активность.

В рамках исследования проводилось анкетирование родителей детей, имеющих клинические проявления раннего детского аутизма, исходно и после курса энерготропной терапии, а также психологическое тестирование и определение цитохимической активности митохондриальных ферментов лимфоцитов периферической крови. Психологическое тестирование включало проведение 4 тестов, оценивающих концентрацию и активность внимания ребенка, исследование слуховой вербальной кратковременной и долговременной памяти; образной (зрительной) памяти, утомляемости. Использованы следующие методы: анализ когнитивных функций путем исследования памяти, внимания с помощью методики «10 слов» (А.Р. Лурия, 2000); корректурной пробы (по Д. Векслеру, 1971); методики «10 слов» на зрительные стимулы и др. Оценка приведенных тестов проводилась в баллах.

Цитохимическое выявление активности митохондриальных ферментов – сукцинатдегидрогеназы (СДГ), альфа-глицерофосфатдегидрогеназы (альфа-ГФДГ), глутаматдегидрогеназы (ГДГ), а также цитозольного фермента – лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в лейкоцитах цельной крови проводилось по методу Р.П. Нарцисова (1986). Оценка результатов проведена визуальной морфометрией с помощью светооптического микроскопа (увеличение 15 × 70 под водной иммерсией или 10 × 90, 15 × 90 под масляной иммерсией). Активность ферментов при визуальной морфометрии выражена в условных единицах, соответствующих среднему числу гранул формазана, приходящихся на одну клетку. Исследована активность следующих ферментов:

• СДГ – основной энергетический фермент, катализирует окисление янтарной кислоты, позволяет с высокой степенью достоверности судить о функциональной активности всего митохондриального аппарата. Локализуется на внутренней мембране митохондрий;
• альфа-ГФДГ – фермент, отражающий работу глицерофосфатного челночного механизма по транспорту электрон-эквивалентов из цитоплазмы в митохондрии, а также обмен фосфолипидов;
• ЛДГ – фермент, катализирующий обратимое восстановление пировиноградной кислоты до молочной в процессе гликолиза. В организме представлен 5 изоферментами;
• ГДГ – фермент класса оксидоредуктаз, катализирующий взаимопревращения L-глутаминовой и 2-оксоглутаровой кислот.

Поскольку разнонаправленные изменения активности ферментов могут нивелировать их средние показатели, дети из каждой группы были разделены на две подгруппы: «А» – дети с более высоким значением активности СДГ и «Б» – дети с относительно более низким значением активности СДГ. Мы считаем такое деление целесообразным в случаях обследования детей без грубых «первичных митохондриальных» нарушений, так как оно, по нашему мнению, отражает два варианта (стадии) дизэнергетического состояния: относительное повышение активности указанного фермента свидетельствует о компенсированной реакции клеточного энергообмена на тот или иной патологический процесс, а снижение – об относительно декомпенсированной реакции.

Выбор ферментного статуса лейкоцитов, как индикатора воздействия, основывается на многих клинико-экспериментальных исследованиях, в которых убедительно доказано, что лейкоциты – это клетки, выполняющие не только специальные функции иммунной защиты, но и являющиеся элементами единой информационной системы, точно отражающей состояние организма и процесс его развития. Кроме того, лейкоциты, будучи мигрирующими клетками, способны отражать изменения во всех клеточных популяциях организма [6].

Тестирование у всех детей исходно и после курса терапии проводилось в одно и то же время, в первой половине дня.

Результаты исследования

Проведенное биохимическое исследование крови выявило признаки митохондриальной дисфункции и тканевой гипоксии у детей с различными проявлениями аутизма. В результате проведенных цитохимических исследований у 28 детей с аутизмом (87,5%) были выявлены признаки полисистемной митохондриальной дисфункции. Из них у 12 (37,5%) пациентов установлено наличие отклонений от нормативных показателей по двум ферментам, у 13 (40,6%) – по трем ферментам и у 3 (9%) – по всем четырем ферментам. В данной группе признаки тканевой гипоксии проявлялись снижением уровня активности альфа-ГФДГ у 18 (56%), активности ГДГ – у 19 (59%), повышения активности ЛДГ – у 21 (66%) обследованного ребенка. В то же время уровень активности СДГ у 9 (28%) детей был ниже, а у 13 (40,6%) превышал показатели контрольной группы. Результаты исследования показателей активности ферментов представлены в таблице. При этом средние показатели активности ГДГ были статистически достоверно ниже (p < 0,05), чем в контрольной группе, но по остальным ферментам средние показатели достоверно не различались.

В связи с вышеприведенными результатами оценки цитохимических показателей, имеющих разнонаправленные изменения, не учитываемые при изучении средних значений, в исследовании данные параметры были раздельно оценены у детей с относительно сниженными и повышенными показателями активности СДГ. Такой подход представляется целесообразным, так как позволяет дифференцированно оценивать детей с признаками компенсаторного напряжения полисистемной митохондриальной активности (группа с повышенными значениями активности СДГ) и детей с вероятными более серьезными нарушениями (декомпенсацией) тканевого энергообмена (группа со снижением активности СДГ).

Углубленный анализ цитохимических показателей в группе из 9 детей со сниженным относительно контрольных показателей уровнем СДГ показал: у 7 (77,8%) из обследованных детей выявлено также снижение уровней активности альфа-ГФДГ и ГДГ и только у 2 (22%) отмечено повышение уровня активности ЛДГ. В то же время среди 13 детей с исходно повышенным относительно контрольных показателей уровнем активности СДГ у 6 выявлено только повышение активности СДГ и ЛДГ. Среди данной группы у 5 (38%) пациентов было также установлено повышение активности вышеперечисленных ферментов и сниженное содержание альфа-ГФДГ и ГДГ.

При анализе результатов в группе детей с исходно низкими (16,24 ± 0,45 усл. ед.; контроль – 20,6 ± 0,83 усл. ед.) показателями активности СДГ до курса энерготропной терапии отмечается статистически достоверное (p < 0,05) снижение активности митохондриальных ферментов: альфа-ГФДГ – 8,01 ± 0,58 усл. ед. (контроль – 12,5 ± 0,56 усл. ед.), ГДГ – 7,56 ± 0,59 усл. ед. (контроль – 12,4 ± 0,83 усл. ед.). Уровень активности ЛДГ в данной группе превышал контрольные показатели и составлял 17,43 ± 1,63 усл. ед. при нормальных величинах 13,5 ± 1,14 усл. ед.

По результатам проведенного анализа, в группе детей с исходно повышенными показателями активности СДГ (24,94 ± 0,58 усл. ед.; контроль – 20,6 ± 0,83 усл. ед.) до курса энерготропной терапии отмечается статистически достоверное (p < 0,05) повышение активности ЛДГ – 20,32 ± 0,97 усл. ед. (контроль – 13,5 ± 1,14 усл. ед.). При этом снижались средние показатели активности альфа-ГФДГ – 10,67 ± 0,56 усл. ед. (контроль – 12,5 ± 0,56 усл. ед.) и ГДГ – 11,09 ± 0,82 усл. ед. (контроль – 12,4 ± 0,83 усл. ед.).

Таким образом, при проведении цитохимического исследования у детей с клиническими проявлениями раннего детского аутизма были выявлены различные митохондриальные нарушения. Полученные данные позволяют предположить патогенетическую роль нарушений энергообмена в развитии проявлений раннего детского аутизма.

На момент обследования все дети получали препарат рисперидон (производное бензизоксазола, характеризующийся нейролептическим, антипсихотическим действием) в индивидуальных дозировках. На фоне курса энерготропной терапии изменений дозировок и комбинаций психотропного препарата не проводилось.

При оценке клинических проявлений раннего детского аутизма у детей после курса комплексной энерготропной терапии, как представлено на рис. 1, было отмечено в среднем по группе изменение следующих показателей относительно исходных значений: уменьшение выраженности стереотипных движений на 25%, уменьшение гиперактивности на 12,5%, улучшение познавательных функций на 57%, повышение концентрации внимания на 20%, увеличение на треть объема активной речи.

При анализе цитохимических показателей у детей с аутизмом после применения энерготропной терапии отмечается нормализация активности ферментов СДГ и повышение альфа-ГФДГ и ГДГ. Результаты исследования показателей активности ферментов до и после курса энерготропной терапии представлены в таблице.

При более детальном анализе эффективности комплексной энерготропной терапии по группам в зависимости от исходного уровня СДГ было установлено, что клинически наилучшие результаты получены в группе детей с исходно сниженными значениями активности СДГ, чем в группе с повышенной активностью данного фермента.

Как видно из данных рис. 2, у детей с исходно низкими показателями активности СДГ после курса терапии отмечалось повышение активности и достижение нормальных показателей СДГ (исходно 16,24 ± 0,45 усл. ед.; после курса терапии 19,66 ± 0,38 усл. ед.), альфа-ГФДГ (исходно 8,01 ± 0,58 усл. ед.; после курса терапии 11,04 ± 1,42 усл. ед.) и ГДГ (исходно 7,56 ± 0,59 усл. ед.; после курса терапии 8,96 ± 0,69 усл. ед.). После курса энерготропной терапии отмечалась тенденция к повышению активности ЛДГ (исходно 17,43 ± 1,63 усл. ед.; после курса терапии 23,11 ± 2,37 усл. ед.).

У детей с ранним детским аутизмом с исходно повышенными показателями активности СДГ после курса энерготропной терапии отмечалась общая тенденция к снижению уровня активности ферментов: альфа-ГФДГ – с 10,67 ± 0,56 усл. ед. до 10,01 ± 2,02 усл. ед.; ГДГ – с 11,09 ± 0,82 усл. ед. до 8,88 ± 2,13 усл. ед.; ЛДГ – с 20,32 ± 0,97 усл. ед. до 19,88 ± 2,55 усл. ед. При исследовании в динамике отмечено достижение нормальных показателей СДГ (исходно 24,94 ± 0,58 усл. ед.; после курса терапии 20,19 ± 2,44 усл. ед.) (рис. 3).

Обсуждение результатов

При проведении цитохимического исследования у детей с клиническими проявлениями раннего детского аутизма нами выявлены гетерогенные признаки нарушений клеточного энергообмена. Полученные данные позволяют предположить патогенетическую роль нарушений энергообмена в развитии проявлений аутизма у детей. У 46,8% пациентов (с повышением активности СДГ) можно говорить о неспецифическом «напряжении» митохондриальных функций, что наиболее вероятно объясняется компенсаторными механизмами. Эффективность энерготропной терапии у таких детей относительно невысока. У 31% пациентов (с пониженной активностью СДГ), очевидно, имеет место энергодефицитное состояние, такие пациенты более чувствительны к энерготропной терапии. Важно отметить, что в этой группе детей с аутизмом характер лабораторных показателей (выраженное снижение активности альфа-ГФДГ и ГДГ, повышение концентрации продуктов перекисного окисления липидов, изменение коэффициента «лактат/пируват») указывает на наличие более серьезной полисистемной митохондриальной дисфункции, возможно, играющей значительную патогенетическую роль в развитии нарушений высшей нервной деятельности.

Важным, с нашей точки зрения, является использование в качестве «базового» препарата раствора L-карнитина. Известно, что карнитин принимает непосредственное участие в катаболизме липидов, обеспечивая перенос длинноцепочечных жирных кислот в виде сложных эфиров (ацилкарнитинов) из цитоплазмы через наружную и внутреннюю митохондриальные мембраны в матрикс митохондрий. Внутри митохондрий транспортированные жирные кислоты подвергаются бета-окислению с образованием ацетил-кофермента А (КоА), который служит субстратом для цикла трикарбоновых кислот Кребса и последующего синтеза аденозинтрифосфата (АТФ) в организме. Наряду с этим окисление жирных кислот – главный путь кетогенеза, а кетоновые тела являются дополнительным энергетическим источником для периферических тканей и головного мозга. Влияние карнитина на жировой обмен осуществляется также его участием в цитоплазматическом синтезе жирных кислот путем обратного переноса необходимых для этого ацетильных групп митохондриального ацетил-КоА через митохондриальную мембрану в цитоплазму. Помимо перечисленного, карнитин регулирует отношение «ацил-КоА/свободный КоА» в митохондриях. Связывая ацильный радикал, он высвобождает КоА и тем самым активирует интенсивность энергетического метаболизма в тканях. Исключительное значение карнитина становится очевидным в условиях высокого расходования энергетических ресурсов – при заболеваниях, усиленных физических или эмоциональных нагрузках, а также при недостаточном питании. После истощения запасов углеводов липиды становятся главным источников синтеза АТФ в организме.

Другая важная функция карнитина заключается в его способности образовывать соединения с различными органическими кислотами, являющимися промежуточными продуктами окислительных процессов. Данные вещества, накапливаясь в митохондриях и цитоплазме клеток, оказывают мембранотоксическое действие и ингибируют активность ряда ферментов. Выведение этих токсичных органических соединений из организма происходит через почки в виде ацилкарнитинов.

Таким образом, обоснованное теоретически применение препарата L-карнитина – Элькара – получило в нашей работе убедительное подтверждение его эффективности при нарушениях психологического развития у детей.

Нет сомнения, что полученные результаты, так же как и расширение спектра доступных энерготропных препаратов, таких, например, как Кудевита (лекарственный препарат коэнзима Q₁₀), являются весомым основанием для дальнейшего развития подобных исследований.

В заключение отметим, что комплексная энерготропная терапия раннего детского аутизма способствует улучшению клинической картины заболевания. У пациентов улучшаются поведенческая (отмечается уменьшение выраженности стереотипных движений и гиперактивности) и познавательная функции, повышается концентрация внимания, увеличивается объем активной речи, что в целом способствует повышению качества жизни пациентов с аутизмом и их семей.