количество статей
2668
Теория

Особенности чувствительности современных уропатогенов и принципы эмпирической антибиотикотерапии тяжелых инфекций мочевых путей в стационаре

Локшин К.Л. (д.м.н.)
НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Урология и Нефрология" №4 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В статье приведен подробный алгоритм подбора эмпирической антибиотикотерапии у больных, госпитализированных по поводу острой инфекции верхних мочевых путей. Отмечено, что при выборе антибиотика следует оценить риск наличия Enterobacteriaceae spp. (включая продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра), а также вероятность инфицирования P. aeruginosa. 

Наиболее эффективными препаратами как в отношении Enterobacteriaceae spp., так и в отношении P. aeruginosa являются карбапенемы. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что уникальным карбапенемом является эртапенем (Инванз), поскольку он обладает и высокой степенью эффективности по отношению к Enterobacteriaceae spp., и способностью «сберегать» антисинегнойную активность карбапенемов резерва. 
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: уропатогены, антибиотикотерапия, эмпирическая антибиотикотерапия, инфекции мочевыводящих путей, урология
В статье приведен подробный алгоритм подбора эмпирической антибиотикотерапии у больных, госпитализированных по поводу острой инфекции верхних мочевых путей. Отмечено, что при выборе антибиотика следует оценить риск наличия Enterobacteriaceae spp. (включая продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра), а также вероятность инфицирования P. aeruginosa. 

Наиболее эффективными препаратами как в отношении Enterobacteriaceae spp., так и в отношении P. aeruginosa являются карбапенемы. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что уникальным карбапенемом является эртапенем (Инванз), поскольку он обладает и высокой степенью эффективности по отношению к Enterobacteriaceae spp., и способностью «сберегать» антисинегнойную активность карбапенемов резерва. 
Рис. 1. Чувствительность госпитальных изолятов E. coli к антибиотикам (n = 1643)*
Рис. 1. Чувствительность госпитальных изолятов E. coli к антибиотикам (n = 1643)*
Таблица 1. Чувствительность госпитальных изолятов E. coli к антибиотикам (n = 1643)*
Таблица 1. Чувствительность госпитальных изолятов E. coli к антибиотикам (n = 1643)*
Рис. 2. Выбор эмпирической терапии инфекции мочевых путей с учетом стратификации рисков
Рис. 2. Выбор эмпирической терапии инфекции мочевых путей с учетом стратификации рисков
Изображение 1
Рис. 1. Чувствительность госпитальных изолятов E. coli к антибиотикам (n = 1643)* * Адаптировано по [5].
Изображение 2
Таблица 1. Чувствительность госпитальных изолятов E. coli к антибиотикам (n = 1643)*
Изображение 3
Антибиотик эртапенем
Изображение 4
Рис. 2. Выбор эмпирической терапии инфекции мочевых путей с учетом стратификации рисков
Инфекции мочевых путей в настоящее время являются самыми часто встречающимися в клинической практике бактериальными инфекциями [1]. Подавляющее большинство как амбулаторных, так и госпитальных мочевых инфекций вызваны уропатогенами кишечной группы, в частности E. coli, Klebsiella spp. и др. [2–4]. Постоянно меняющаяся и растущая антибиотикорезистентность этих возбудителей требует регулярного пересмотра рекомендаций по эмпирической антибиотикотерапии инфекций мочевых путей. Следует подчеркнуть, что оптимальный выбор эмпирического антибактериального препарата у больных с наиболее тяжелыми инфекциями, требующими стационарного лечения, имеет особое значение, поскольку именно у этой категории пациентов неэффективная антимикробная терапия сопряжена с повышенным риском серьезных инфекционных осложнений и летального исхода. В современной клинической практике наиболее широко рекомендуемыми и используемыми парентеральными препаратами для эмпирического лечения тяжелых и осложненных пиелонефритов являются цефалоспорины, бета-лактамазозащищенные пенициллины, фторхинолоны и карбапенемы. Данные современных исследований свидетельствуют о растущей резистентности уропатогенов к ряду препаратов указанных групп, что требует соответствующей коррек- ции стандартов эмпирической терапии. 

В 2009–2010 гг. в рамках программы мониторинга резистентности микроорганизмов SMART (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends) было проведено глобальное исследование по изучению чувствительности к антибиотикам E. coli, выделенной у больных урологических стационаров [5]. Это самое актуальное и крупное на сегодняшний день исследование чувствительности уропатогенов к парентеральным антибиотикам, использовавшимся для лечения госпитализированных больных с инфекциями мочевых путей. В ходе исследования было выделено 3079 грамотрицательных возбудителей, 1643 (53,4%) из которых составила E. coli. Чувствительность изолятов определялась с использованием тест-системы Microscan к следующим парентеральным препаратам: амикацину, ампициллину/сульбактаму, цефепиму, цефотаксиму, цефотаксиму с клавулановой кислотой, цефокситину, цефтазидиму, цефтазидиму с клавулановой кислотой, цефтриаксону, ципрофлоксацину, эртапенему, имипенему, левофлоксацину и пиперациллину/тазобактаму.
 
Результаты анализа чувствительности «госпитальной» E. coli приведены в таблице 1. Отдельно в таблице представлены данные по чувствительности к антимикробным препаратам в зависимости от наличия или отсутствия у изолятов E. coli бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС). Согласно полученным данным, наибольшая чувствительность современной госпитальной E. coli была определена к имипенему (99,6%), эртапенему (99,1%), амикацину (96,9%) и пиперациллину/тазобактаму (93,4%), а наименьшая (< 70%) – к ампициллину/сульбактаму, левофлоксацину и ципрофлоксацину. E. coli с бета-лактамазами расширенного спектра (БЛРC+) составила 17,9% от всех изолятов. У этой группы уропатогенов чувствительность более 90% была выявлена только к двум препаратам: имипенему (99,7%) и эртапенему (98%). Несколько ниже была чувствительность к амикацину (87,1%) и пиперациллину/тазобактаму (84,4%), а самая низкая – к ампициллину/сульбактаму, всем цефалоспоринам (кроме цефокситина) и фторхинолонам (рис. 1). Проведенное исследование продемонстрировало несколько важных свойств современных госпитальных уропатогенов: 
  • E. coli остается доминирующим грамотрицательным возбудителем госпитальных инфекций мочевых путей; в урологическом стационаре широко распространены штаммы E. coli с бета-лактамазами расширенного спектра;
  • высокая распространенность штаммов E. coli c бета-лактамазами расширенного спектра приводит к снижению чувствительности к широко используемым для эмпирической терапии антимикробным препаратам, в частности к цефалоспоринам и фторхинолонам;
  • наиболее эффективными препаратами как в отношении E. coli, не имеющей бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС-), так и в отношении E. coli с бета-лактамазами расширенного спектра являются карбапенемы – имипенем и эртапенем.

Сходные данные о высокой чувствительности E. coli (в том числе продуцирующей БЛРС) к карбапенемам были получены и российскими исследователями [6]. В то же время исследования J. Rodríguez-Baño и соавт. убедительно показали, что cреди пациентов с БЛРС-продуцирующими возбудителями инфекций мочевых путей, получавших эмпирическую терапию карбапенемами, смертность была ниже, чем среди пациентов, исходно леченных цефалоспоринами или фторхинолонами [7, 8]. В соответствии с клиническими рекомендациями Европейской ассоциации урологов, для эмпирической терапии инфекций мочевых путей должны использоваться препараты, чувствительность уропатогенов к которым составляет не ниже 90% [9], что с учетом приведенных выше данных уже сейчас привело к широкому применению в стационарах различных препаратов группы карбапенемов. По всей видимости, с учетом все большей распространенности Enterobacteriaceae spp., продуцирующих БЛРС, карбапенемы будут применяться в урологических стационарах еще чаще. Рассматривая основы эмпирической терапии госпитальных инфекций мочевых путей, нельзя не коснуться характеристик другой группы уропатогенов – неферментирующих грамотрицательных бактерий, наиболее распространенной из которых является P. aeruginosa. В последние годы отмечен существенный рост распространенности в стационарах P. aeruginosa с растущей устойчивостью к ранее активным по отношению к ней карбапенемам (имипенему, меропенему и дорипенему). 

B. Cao и соавт. (2004) установили, что одним из факторов риска селекции полирезистентной P. aeruginosa является широкое применение фторхинолонов [10]. Аналогично, E. Paramythiotou и соавт. (2011) в двухлетнем контролируемом исследовании определили, что множественная лекарственная устойчивость P. aeruginosa связана с чрезмерным использованием антибиотиков с антисинегнойной активностью, в частности ципрофлоксацина, а также имипенема и меропенема. Авторами был сделан вывод о том, что в случае необходимого лечения антибиотиками, активными в отношении грамотрицательных бактерий (например, E. coli или Klebsiella spp.), должны использоваться препараты с ограниченной антисинегнойной активностью; это уменьшает вероятность появления P. aeruginosa с множественной лекарственной устойчивостью [11]. E. Goldstein и соавт. (2011) в ходе 8-летнего исследования продемонстрировали, что уменьшение использования фторхинолонов и замена антисинегнойных карбапенемов (имипенем, меропенем) на не обладающий антисинегнойной активностью эртапенем приводит к снижению частоты выделения полирезистентной P. aeruginosa и восстановлению ее чувствительности к имипенему [12]. 

Сходные данные были получены в крупном исследовании Y. Carmeli и соавт. (2011), в ходе которого авторы проанализировали 139 185 случаев госпитализации с антибиотикотерапией за период с 2001 по 2005 г. [13]. В ходе исследования сравнивалось влияние карбапенема первой группы (без антисинегнойной активности) эртапенема и карбапенемов 2-й группы (имипенема и меропенема) на частоту и долю имипенемрезистентных штаммов P. aeruginosa. Анализ данных показал, что частота выявления резистентных к имипенему штаммов P. aeruginosa была статистически значимо связана с применением карбапенемов 2-й группы (имипенема и меропенема): на каждые 100 назначенных суточных доз этих антибиотиков наблюдалось увеличение частоты выявления имипенемрезистентных штаммов P. aeruginosa на 20% (p = 0,0014). Использование же карбапенема 1-й группы (эртапенема) не сопровождалось ни повышением частоты выявления, ни увеличением доли резистентных к имипенему штаммов P. aeruginosa. Исследование убедительно продемонстрировало, что применение в стационаре карбапенемов с антисинегнойной активностью (имипенема, меропенема) сопровождается ростом резистентности P. aeruginosa к имипенему, в то время как использование эртапенема, не обладающего антисинегнойной активностью, не оказывает подобного негативного эффекта на чувствительность P. aeruginosa. Таким образом, принимая во внимание результаты приведенных исследований, можно без преувеличения сказать, что эртапенем (Инванз) является уникальным препаратом как с точки зрения высокой эффективности по отношению к Enterobacteriaceae spp. (включая продуцентов БЛРС), так и по способности «сберегать» антисинегнойную активность карбапенемов резерва: имипенема, дорипенема и меропенема. 

Принимая во внимание приведенные выше данные, при выборе эмпирической антибиотикотерапии у больных с инфекциями мочевых путей в стационаре чрезвычайно важно, во-первых, оценить риск наличия БЛРС-продуцирующих Enterobacteriaceae spp. (E. coli, Klebsiella spp.), а во-вторых, оценить вероятность инфицирова- ния P. aeruginosa. Ряд работ позволил установить факторы риска инфицирования БЛРС-продуцирующими Enterobacteriaceae spp. Так, исследования J. Rodríguez-Baño и соавт. (2006, 2010) показали, что вероятность инфицирования БЛРС-продуцирующей E. coli или Klebsiella spp. выше у больных, ранее находившихся в лечебных учреждениях или домах престарелых, подвергавшихся катетеризации, введению фторхинолонов или бета-лактамных антибиотиков, а также у пациентов с сахарным диабетом, с терминальными или тяжелыми сопутствующими заболеваниями [7, 8]. Известными факторами риска инфицирования неферментирующими грамотрицательными бактериями (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.) являются: длительная госпитализация, инвазивные урологические процедуры или операции в анамнезе, отсутствие эффекта от проводимой антимикробной терапии, тяжелое состояние пациента, наличие дренажей или катетеров, пребывание в отделении реанимации и интенсивной терапии.Исходя из этого, при выборе антибиотика по поводу инфекции мочевых путей целесообразно руководствоваться следующими принципами. 
  1. В отсутствие факторов риска (нет предыдущих контактов с лечебными учреждениями, антибиотикотерапия ранее не проводилась, молодой возраст, нет серьезных сопутствующихзаболеваний) препаратами выбора для стартовой эмпирической терапии являются: цефалоспорины 3-го поколения, фторхинолоны, комбинация цефалоспорина 2-го поколения с аминогликозидом (амикацином).
  2. При наличии у больного факторов риска инфицирования БЛРС-продуцентами, таких как контакты с лечебными учреждениями (недавняя госпитализация, уход на дому) без проведения инвазивных процедур, недавно проводившаяся антибиотикотерапия (в особенности фторхинолонами или цефалоспоринами), пожилой возраст или значимые сопутствующие заболевания (например, сахарный диабет), препаратом выбора является карбапенем без антисинегнойной активности эртапенем (Инванз).
  3. При наличии у больного факторов риска инфицирования P. aeruginosa, Acinetobacter spp., таких как длительная госпитализация или инвазивные урологические процедуры, операции в анамнезе, отсутствие эффекта от антибиотикотерапии, тяжелое состояние пациента, наличие дренажей или катетеров, длительное пребывание в отделении реанимации и интенсивной терапии, препаратами выбора для эмпирической терапии являются карбапенемы 2-й группы – имипенем/циластатин (Тиенам) или меропенем (Меронем).
Подробный алгоритм подбора эмпирической антибиотикотерапии у больных, госпитализированных по поводу острой инфекции верхних мочевых путей, представлен на рисунке 2. 


Заключение

Во всем мире отмечается рост распространенности уропатогенов со сниженной чувствительностью к широко используемым для эмпирической терапии в стационаре антибиотикам. Для эффективной терапии больных инфекциями мочевых путей и, одновременно, предотвращения роста резистентности уропатогенов выбор препаратов для эмпирической терапии целесообразно осуществлять, учитывая известные факторы риска наличия БЛРС-продуцирующих Enterobacteriaceae spp. и вероятности инфицирования P. aeruginosa, Acinetobacter spp. 
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: уропатогены, антибиотикотерапия, эмпирическая антибиотикотерапия, инфекции мочевыводящих путей, урология

1. Olson R.P., Harrell L.J., Kaye K.S. Antibiotic resistance in urinary isolates of Escherichia coli from college women with urinary tract infections // Antimicrob. Agents Chemother. 2009. Vol. 53. № 3. P. 1285– 1286.
2. Zhanel G.G., DeCorby M., Adam H. et al. Prevalence of antimicrobial- resistant pathogens in Canadian hospitals: results of the Canadian ward surveillance study (CANWARD 2008) // Antimicrob. Agents Chemother. 2010. Vol. 54. № 11. P. 4684–4693.
3. Zhanel G.G., Hisanaga T.L., Laing N.M. et al. Antibiotic resistance in Escherichia coli outpatient urinary isolates: fi nal results from the North American Urinary Tract Infection Collaborative Alliance (NAUTICA) // Int. J. Antimicrob. Agents. 2006. Vol. 27. № 6. P. 468–475.
4. Jacobsen S.M., Stickler D.J., Mobley H.L., Shirliff M.E. Complicated catheter-associated urinary tract infections due to Escherichia coli and Proteus mirabilis // Clin. Microbiol. Rev. 2008. Vol. 21. № 1. P. 26–59.
5. Hoban D.J., Nicolle L.E., Hawser S. et al. Antimicrobial susceptibility of global inpatient urinary tract isolates of Escherichia coli: results from the Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART) program: 2009–2010 // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2011. Vol. 70. № 4. P. 507–511
6. Kozlov R.S. et al. Final report of IISP. 2009. № MK-0826 RUSLS1292.
7. Rodriguez-Bano J., Navarro M.D., Romero L. et al. Clinical and molecular epidemiology of extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli as a cause of nosocomial infection or colonization: implications for control // Clin. Infect. Dis. 2006. Vol. 42. № 1. P. 37–45.
8. Rodríguez-Baño J., Picón E., Gijón P. et al. Community-onset bacteremia due to extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli: risk factors and prognosis // Clin. Infect. Dis. 2010. Vol. 50. № 1. P. 40–48.
9. EAU clinical guidelines // www.uroweb.org/fileadmin/guidelines/ 2012_Guidelines_large_text_print_total_fi le.pdf.
10. Cao B., Wang H., San H. et al. Risk factors and clinical outcames of nosocomial multi-drug resistant nosocomial Pseudomonas aeruginosa infections // J. Hosp. Inf. 2004. Vol. 57. № 2. P. 112–118.
11. Paramythiotou E., Lucet J.C., Timsit J.F. et al. Acquisition of multidrugresistant Pseudomonas aeruginosa in patients in intensive care units: role of antibiotics with antipseudomonal activity // Clin. Infect. Dis. 2004. Vol. 38. № 5. P. 670–677.
12. Goldstein E., Peraino V., Hammer-Reig L. et al. Carbapenem stewardship: Sustained, improved imipenem susceptibility of pseudomonas aeruginosa correlated with eight-years of increasing ertapenem usage // 49th IDSA Annual Meeting. Boston, 2011. Рoster B1-236.
13. Carmeli Y., Lidji S.K., Shabtai E. et al. Th e eff ects of group 1 versus group 2 carbapenems on imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa: an ecological study // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2011. Vol. 70. № 3. P. 367–372.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео