Эндометриоз и комбинированная гормональная контрацепция: преимущества и риски

Эндометриозом страдает каждая десятая женщина репродуктивного возраста – более 176 млн человек во всем мире. Однако актуальность проблемы эндометриоза обусловлена не только и не столько широкой распространенностью в структуре гинекологической заболеваемости, сколько тем значительным ущербом, который эндометриоз наносит женскому репродуктивному здоровью [1].

Среди основных проявлений эндометриоза – бесплодие и хроническая тазовая боль. При бесплодии нет доказательств пользы медикаментозного лечения для улучшения и восстановления фертильности – подавление овуляции может отсрочить беременность, что нежелательно [1]. Что касается лечения ассоциированного с эндометриозом болевого синдрома, то в последние десятилетия было исследовано огромное количество фармакологических средств. Важно отметить, что выбор терапии должен основываться на эффективности препаратов, их безопасности, доступности и стоимости, а также на предпочтениях пациентки.

В 2013 г. под эгидой Всемирного общества по эндометриозу (World Endometriosis Society – WES) был разработан первый международный консенсус по ведению пациенток с эндометриозом на основе строгой методологии. Среди экспертов не было разногласий при обсуждении только семи из предложенных 69 положений документа, что подтверждает сложность проблемы [1].

В настоящее время, согласно консенсусу, к первой линии терапии эндометриоза как при эмпирическом лечении, так и при хирургически подтвержденном варианте относится применение нестероидных противовоспалительных средств, постоянный прием комбинированных оральных контрацептивов или использование прогестинов в качестве альтернативы последним [1]. Терапия второй линии подразумевает применение агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона и внутриматочной левоноргестрел-рилизинг-системы [1].

Данному консенсусному положению предшествовал целый ряд сомнительных заявлений об отсутствии положительного лечебного эффекта и даже наличии стимулирующего влияния комбинированных оральных контрацептивов на эндометриоидный процесс. В частности ряд авторов высказали предположение о том, что применение комбинированных оральных контрацептивов может облегчить имплантацию и рост клеток эндометрия, увеличивая риск возникновения эндометриоза [2, 3].

C. Chapron и соавт. оценили случаи хирургического подтверждения эндометриоза и различные временные характеристики приема комбинированных оральных контрацептивов у данного контингента больных [4]. Применение комбинированных оральных контрацептивов при тяжелой первичной дисменорее в молодом возрасте ассоциировано с хирургически подтвержденным диагнозом эндометриоза в дальнейшем, особенно его глубокой инфильтрирующей формы. При этом среди пациенток, принимающих комбинированные оральные контрацептивы в настоящем, превалентность эндометриоза была невысокой. Вместе с тем, по мнению авторов, вышеуказанный факт не означает, что использование комбинированных оральных контрацептивов увеличивает риск развития эндометриоза [4].

Согласно данным систематического обзора и метаанализа, проведенного P. Vercellini и соавт., применение комбинированных оральных контрацептивов уменьшает риск развития эндометриоза у пациенток в настоящем, но потенциально увеличивает его у тех, кто использовал их ранее. При этом авторы утверждают, что очевидный защитный эффект комбинированных оральных контрацептивов по отношению к эндометриозу обусловливает отсрочку хирургической оценки заболевания вследствие временного подавления болевых симптомов и функциональной активности эндометриоидных гетеротопий [5].

Согласно мнению C. Seibert и соавт. к недостаткам приема комбинированных оральных контрацептивов у женщин с эндометриозом можно отнести возобновление проявлений заболевания после прекращения приема комбинированных оральных контрацептивов и увеличение риска развития тромбэмболических осложнений у курящих женщин старше 35 лет [6]. Впрочем, практически все медицинские препараты при эндометриозе эффективны только в течение периода их применения, а после прекращения лечения симптомы, как правило, возникают повторно.

Согласно данным Л.В. Адамян, в настоящее время не существует ни одного препарата, ликвидирующего морфологический субстрат эндометриоза [7]. Однако при разработке тактики лечения эндометриоза следует учитывать такие преимущества комбинированных оральных контрацептивов, как возможность длительного приема препаратов, хорошая переносимость, высокая степень комплаентности, надежный контрацептивный эффект и контроль менструального цикла [8].

Эндометриоз – это преимущественно эстрогензависимое заболевание, в связи с чем гормональная супрессия является приоритетным подходом к его лечению и нивелированию симптомов. Комбинированные оральные контрацептивы тормозят продукцию эстрогенов посредством механизма отрицательной обратной связи. Более того, благодаря подавлению функции яичников комбинированные оральные контрацептивы также приводят к снижению эстрогениндуцированного синтеза простагландинов, что способствует уменьшению асептического воспалительного процесса при эндометриозе [8].

Применение комбинированных оральных контрацептивов безопасно даже у пациенток с рядом сопутствующих заболеваний: хорошо контролируемой артериальной гипертензией, сахарным диабетом без осложнений, депрессией, неосложненными пороками сердца, мигренью без ауры, системной красной волчанкой при отсутствии антифосфолипидных антител, ВИЧ-инфекцией, заболеваниями щитовидной железы, анемией и неосложненными болезнями печени [9–12].

Целесообразность применения комбинированных оральных контрацептивов при эндометриозе доказана в целой серии работ, где оценивалась эффективность комбинированных оральных контрацептивов по сравнению с плацебо в снижении степени выраженности дисменореи у женщин с эндометриозом [13–15].

В двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании с участием 100 женщин с эндометриозом была подтверждена эффективность низких доз комбинированных оральных контрацептивов по сравнению с плацебо в отношении контроля дисменореи и уменьшения размеров эндометриомы яичника [14].

L. Davis и соавт., сравнивая эффективность лечения оральными контрацептивами и госерелином (аналог гонадолиберина) у 57 женщин с эндометриозом, представили доказательства того, что различия во влиянии препаратов на боль, ассоциированную с эндометриозом, отсутствуют [13].

P. Vercellini и соавт. также сравнивали влияние агониста гонадолиберина госерелина с действием комбинированных оральных контрацептивов на тазовую боль, ассоциированную с эндометриозом. В исследовании было отмечено уменьшение по сравнению с исходными данными выраженности неменструальных болей, диспареунии и дисменореи к концу шестимесячного периода лечения. В отношении диспареунии госерелин несколько превосходил действие комбинированных оральных контрацептивов, в то время как в купировании неменструальных болей разницы в эффективности препаратов не наблюдалось [16].

В литературе неоднократно утверждалась возможность снизить риск рецидивирования эндометриоза путем назначения комбинированных оральных контрацептивов [17–19].

Пролонгированный режим приема комбинированных оральных контрацептивов представляет собой эффективную, безопасную, экономически выгодную стратегию ведения пациенток после хирургического лечения эндометриоза. Защитное действие препаратов, по-видимому, обусловлено продолжительностью терапии [20]. Кроме того, пролонгированный режим комбинированных оральных контрацептивов после консервативной хирургии эндометриоза более эффективен, чем циклический прием препаратов [21].

В одном проспективном исследовании изучалось, может ли длительное снижение выраженности боли достигаться при помощи пролонгированного режима приема комбинированных оральных контрацептивов у пациенток с рецидивом дисменореи, не отвечающих на традиционный циклический прием препаратов [22]. 50 женщин, перенесших хирургическое лечение эндометриоза за предыдущие 12 месяцев, с рецидивом дисменореи, несмотря на циклический прием комбинированных оральных контрацептивов, принимали те же комбинированные оральные контрацептивы непрерывно в течение неопределенного времени. При этом 80% пациенток были удовлетворены результатами проведенной терапии сразу или в течение двух лет. Авторы пришли к выводу, что пролонгированный прием комбинированных оральных контрацептивов является надежной мерой профилактики или уменьшения частоты/тяжести рецидива дисменореи и анатомического рецидива в послеоперационном периоде [22].

Практически единогласно принятое положение WES свидетельствует, что комбинированные оральные контрацептивы эффективно уменьшают риск рецидива эндометриомы после хирургического удаления кисты [1].

L. Benaglia и соавт. считают, что ингибирование овуляции, индуцированное комбинированными оральными контрацептивами, уменьшает риск развития эндометриоидных кист яичников, поскольку, вероятно, эндометриоидные кисты могут развиваться из фолликулов яичников [23].

Согласно консенсусному положению WES, риск развития рака яичников среди женщин с эндометриозом невелик, в связи с чем проведение рутинного скрининга на предмет выявления рака яичников неоправданно. Однако небольшой риск не означает отсутствие риска развития рака яичников у больных с эндометриозом. Так, C.L. Pearce и соавт. обнаружили взаимосвязь между эндометриозом и раком яичников, в частности его светлоклеточным, субсерозным и эндометриоидным вариантами [24].

A. Sayasneh и соавт. утверждают, что общий риск развития рака яичников среди женщин с эндометриозом увеличивается с одного до двух случаев на 100 женщин [25]. Риск развития рака яичников также более значительно возрастает при рецидивирующих эндометриоидных кистах яичников [1].

С указанных позиций становится очевидной целесообразность использования комбинированных оральных контрацептивов, обладающих онкопротективными свойствами. V. Beral и соавт. провели анализ 45 эпидемиологических исследований, включающих более 23 000 случаев рака яичников и более 87 000 случаев контроля, и выяснили, что использование комбинированных оральных контрацептивов снижает риск развития рака яичников на 27% [26].

V. Siskind и соавт. определили, что уменьшается риск развития рака яичников пропорционально продолжительности приема комбинированных оральных контрацептивов, снижение риска на 80% достигается после приема комбинированных оральных контрацептивов в течение более чем десяти лет [27]. Кроме того, применение комбинированных оральных контрацептивов значительно снижает риск развития рака яичников, обусловленного мутацией генов BRCA1 (отношение шансов (ОШ) 0,56; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,45–0,71) и BRCA2 (ОШ 0,39; 95% ДИ 0,23–0,66) [28]. К преимуществам комбинированных оральных контрацептивов также относят онкопротективное действие в отношении возникновения рака эндометрия [29] и колоректального рака [30].

Большинство комбинированных оральных контрацептивов в качестве эстрогенного компонента содержат этинилэстрадиол, поэтому при выборе препарата следует учитывать особенности гестагенного компонента. Одним из наиболее активных гестагенов в составе комбинированных оральных контрацептивов является диеногест, приводящий к полной секреторной трансформации эндометрия, что подтверждено морфологическим исследованием ткани эндометрия.

Диеногест является производным 19-нортестостерона, сочетающим в себе фармакологические свойства 19-нортестостерона со свойствами природных производных прогестерона [31]. Диеногест высокоселективен в отношении прогестероновых рецепторов, оказывает выраженное прогестиновое действие в отношении эндометрия, а также обладает полезными антиандрогенными свойствами [32]. Высказывается мнение, что эффективность диеногеста зависит от его способности приводить к гипоэстрогении и гиперпрогестиновому состоянию, которое первоначально вызывает децидуализацию эктопической эндометриоидной ткани. Впоследствии при пролонгированном приеме диеногестсодержащий препарат приводит к атрофии эндометриоидных очагов, тормозит увеличение уровня эстрадиола через подавление роста фолликулов яичника [32].

Оптимальная доза диеногеста составляет 2 мг/сут, при которой отмечается хорошая переносимость препарата, малое количество побочных эффектов и практически полное отсутствие влияния на минеральную плотность костей [33]. Эффекты диеногеста скорее всего обусловлены сложными механизмами действия, включающими подавление роста эндометриоидных очагов, торможение неоангиогенеза, апоптоза, пролиферации и противовоспалительную активность [34]. В одном рандомизированном клиническом исследовании сравнивались диеногест и леупролида ацетат. Была продемонстрирована эквивалентность действующих веществ в уменьшении тазовой боли [35]. Однако диеногест в отличие от леупролида ацетата характеризовался более низкой частотой развития вазомоторных симптомов и меньшим воздействием на минеральную плотность костей.

В систематическом обзоре 2015 г. не было найдено исследований, сравнивающих эффективность монотерапии диеногестом и комбинированных оральных контрацептивов. Вместе с тем в обзоре отмечается доказанная эффективность комбинированных оральных контрацептивов в лечении эндометриоза, их меньшая стоимость и возможность применения в качестве эффективного средства контрацепции [36].

Важно отметить, что нет клинических исследований, доказывающих контрацептивный эффект диеногеста при монотерапии [37].

В настоящее время имеются убедительные данные, свидетельствующие об эффективности применения диеногестсодержащего комбинированного орального контрацептива при эндометриозе. Диеногест (2 мг) в комбинации с этинилэстрадиолом (30 мкг) обладает мощным лечебным эффектом при эндометриозе [38].

Недавно в России зарегистрирован новый низкодозированный оральный контрацептив Диециклен® (РУ № ЛП – 001494 от 10.02.2012, производитель «С.А. Леон Фарма», Испания, держатель РУ «Би-Си Фарма Б.В.», Нидерланды), содержащий 2 мг диеногеста и 30 мкг этинилэстрадиола. Диециклен® биоэквивалентен оригинальному препарату, что позволяет говорить об идентичности клинической эффективности [39].

Безусловным преимуществом препарата Диециклен® является его стоимость, что особенно актуально с учетом необходимости продолжительного лечения. Диециклен® допустимо применять длительно в качестве контрацепции с дополнительным лечебным эффектом у женщин, страдающих эндометриозом, в течение всего репродуктивного периода. Кроме того, Диециклен® обладает антиандрогенным свойством, влияет на состояние кожи и волос, обусловливая дополнительный косметический эффект [40, 41].

Таким образом, применение комбинированных оральных контрацептивов у пациенток с эндометриозом патогенетически обосновано. Это подтверждается значимым уменьшением степени выраженности большинства симптомов заболевания, что способствует сохранению репродуктивного здоровья и повышению уровня семейной и социальной адаптации женщин, существенно улучшая качество их жизни.