количество статей
2716
Теория

Гастроинтестинальные стромальные опухоли: современная классификация, дифференциальная диагностика и факторы прогноза

А.Г. Корнилова
Л.М. Когония
В.С. Мазурин
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Москва
С.В. Морданов
О.С. Оксенюк
Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону
Адрес для переписки: Ануш Григорьевна Корнилова, doc.kornilova@mail.ru
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, гематология и радиология." № 1 (14) | 2014
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
В статье представлены современные данные по классификации, дифференциальной диагностике и факторам прогноза гастроинтестинальных стромальных опухолей.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гастроинтестинальные стромальные опухоли, классификация, факторы прогноза, gastrointestinal stromal tumors, classification, prognostic factors
В статье представлены современные данные по классификации, дифференциальной диагностике и факторам прогноза гастроинтестинальных стромальных опухолей.
Таблица 1. Иммуногистохимическое исследование ГИСО
Таблица 1. Иммуногистохимическое исследование ГИСО
Таблица 2. Иммуногистохимические особенности дифференциальной диагностики ГИСО
Таблица 2. Иммуногистохимические особенности дифференциальной диагностики ГИСО
Таблица 3. Оценка злокачественного потенциала ГИСО
Таблица 3. Оценка злокачественного потенциала ГИСО
Таблица 4. Риск прогрессирования ГИСО в зависимости от митотического индекса, размера и локализации опухоли
Таблица 4. Риск прогрессирования ГИСО в зависимости от митотического индекса, размера и локализации опухоли
Таблица 5. Клиническое значение различных мутаций гена KIT
Таблица 5. Клиническое значение различных мутаций гена KIT
В настоящее время к гастроинтестинальным стромальным опухолям (ГИСО) относят мезенхимальные новообразования желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), для которых характерна гиперэкспрессия гена KIT, а также CD34, антигенов гладкомышечной и нейрогенной дифференцировки с различной частотой [1–3]. На их долю приходятся 80% всех сарком ЖКТ и 5% сарком мягких тканей [4]. Заболеваемость ГИСО составляет 10–20 случаев в год на 1 млн населения. Ежегодно в США регистрируется около 5000–6000 новых случаев [5–7]. В России точных данных нет, расчетная частота составляет 2000–2500 случаев в год.

ГИСО встречаются в любом отделе ЖКТ, но чаще в желудке (60–70%) и тонкой кишке (20–25%), редко – в пищеводе (2%) и толстой кишке (5%), еще реже – вне ЖКТ, например, в брыжейке или сальнике (менее 2%) [8, 9].

В отдельную нозологическую группу ГИСО были выделены 30 лет назад после того, как в 1983 г. M.T. Mazur и H.B. Clark [10] описали ультраструктурные отличия ГИСО от опухолей с истинной нейрогенной (шванномы) и гладкомышечной (лейомиомы и лейомиосаркомы) дифференцировкой. В прошлом 72% ГИСО диагностировались как «другие» типы сарком [6].

В настоящее время патологоанатомический диагноз ГИСО базируется на морфологических и иммуногистохимических данных. Основными гистологическими типами ГИСО считаются веретеноклеточный (70%), эпителиоидный (20%) и смешанный [1–3, 11]. ГИСО веретеноклеточного типа представлены полисадообразными структурами с мономорфными ядрами округлой или вытянутой формы. Для эпителиоидного типа гистологического строения характерно наличие клеток полигональной или округлой форм со светлой цитоплазмой, формирующих солидные, солидно-альвеолярные структуры и клеточные гнезда [12]. К редко встречающимся типам ГИСО относятся плеоморфный, перстневидно-клеточный, мезотелиомоподобный и онкоцитарный.
Следует отметить: несмотря на то что клеточный полиморфизм в той или иной степени свойственен всем ГИСО, при эпителиоидном типе гистологического строения опухоли он наиболее выражен. С данным типом строения ГИСО сопряжено более агрессивное течение заболевания [13].

Существенный вклад в понимание патогенеза и конкретизацию классификации был внесен в 1998 г. исследованиями, выявившими гиперэкспрессию клетками ГИСО тирозинкиназного рецептора c-Kit (CD117) и его безлигандную активацию [14]. Это явление представляет собой главный механизм неопластической трансформации, приводящей к развитию данных новообразований.
Ген KIT кодирует белок c-Kit, который выступает в качестве трансмембранного рецептора фактора роста стволовых клеток. Мутации гена KIT могут наблюдаться в экзонах 9, 11, 13 или 17, кодирующих внеклеточный или внутри­клеточный домены рецептора [15]. Помимо этого аналогичные, но при этом взаимоисключающие, мутации позже были выявлены в 5% ГИСО со стороны гена, кодирующего рецептор тромбоцитарного фактора роста альфа (PDGFRA). Следует отметить, что в 10–15% ГИСО отсутствуют мутации генов KIT и PDGFRA – это так называемый дикий тип.
К прочим маркерам относятся: молекула, условно названная DOG-1 (присутствует в 87% ГИСО), протеинкиназа тэта (80%), CD34 (60–70%), а также актин гладкомышечных клеток (30–40%). Некоторые ГИСО также дают положительные результаты иммуногистохимических анализов на белок S100 (5%), десмин (1–2%) и кератин (1–2%) [1–3, 16–19].

Иммуногистохимическое исследование должно быть выполнено без демаскировки антигенов, так как это может привести к ложноположительному результату CD117-окрашивания. В сложных диагностических случаях морфологический диагноз следует подтверждать в референс-лабораториях. В табл. 1 приведены иммуногистохимические маркеры, наиболее характерные для ГИСО, хотя по своей специфичности они несколько уступают окраске на CD117.

Объективными признаками неблагоприятного прогноза являются повышение индекса пролиферации по экспрессии маркера Ki-67 (более 10% ядер, экспрессирующих Ki-67) и утрата опухолевыми клетками экспрессии маркеров нейрогенной и гладкомышечной дифференцировок.

Дифференциальная диагностика ГИСО проводится с опухолями, которые можно разделить на две группы: опухоли, экспрессирующие CD117, и опухоли, которые не экспрессируют CD117 [20, 21]. К первой группе относятся такие опухоли, как меланома, ангиосаркома, злокачественные глиомы, мелкоклеточный рак легких, саркома Капоши и реактивная нодулярная фиброзная псевдоопухоль ЖКТ. Особенности клинической картины в совокупности с определением различных иммуногистохимических маркеров (CD34, CD31, виментин, SMA, десмин, MSA, CD99 и др.) позволяют в случае обнаружения опухолей из этой группы поставить правильный диагноз. Во вторую группу входят лейомиомы, лейомиосаркомы, шванномы и другие опухоли ЖКТ. Отсутствие экспрессии CD117 позволяет исключить диагноз ГИСО (табл. 2).

В случае диагностики CD117-негативных опухолей или опухолей редкой локализации (сальники, матка, забрюшинное простран­ство) необходимо проведение молекулярно-генетического анализа, позволяющего установить гистогенез опухоли. Выполнение данного вида исследования возможно при фиксации образцов опухоли в формалине. А заморозка тканевых образцов позволит использовать в будущем новые молекулярные методы патоморфологической диагностики [22].

В соответствии с Международной онкологической классификацией выделяют доброкачественные, с неуточненным прогнозом и злокачественные ГИСО. Существует мнение как о потенциальной злокачественности всех ГИСО, так и о доброкачественном характере опухолей размером до 2 см и с минимальной митотической активностью. В то же время описаны случаи рецидивов и метастазирования ГИСО любых размеров.

Дифференцируя ГИСО по степени злокачественности, ряд авторов опираются на систему критериев, предложенную Федерацией французских национальных онкологических центров (Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer – FNCLCC), разработанную для гистологической градации сарком, в совокупности с оценкой выраженности клеточного полиморфизма, показателями клеточности опухоли, наличием инвазии в слизистую оболочку и очагов некроза. В то же время Объединенная рабочая группа Национальных институтов здоровья США (GIST workshop, National Institutes of Health), созданная для изучения ГИСО, рекомендует использовать систему определения «риска агрессивности», учитывающую только размеры опухоли и число митозов в 50 репрезентативных полях зрения при увеличении в 400 раз (табл. 3) [23].

Вместе с тем в руководствах Европейского общества медицинской онкологии (European Society for Medical Oncology – ESMO) и Национальной всеобщей онкологической службы США (National Comprehensive Cancer Network – NCCN) (табл. 4) подчеркивается, что еще большей прогностической значимостью обладает локализация первичного опухолевого очага [24]. В частности, об этом свидетельствует то, что ГИСО с локализацией в желудке имеют лучший прогноз, чем ГИСО тонкой или прямой кишки. Кроме того, руководством ESMO признается важность разрыва капсулы опухоли (как спонтанного, так и при выполнении хирургической резекции) в качестве неблагоприятного прогностического фактора, учитывая сопровождающую его контаминацию брюшины [22].
Последние данные и кооперированные клинические исследования говорят о том, что сайт мутации имеет большое клиническое значение, так как позволяет прогнозировать эффективность таргетной терапии первой линии (табл. 5) [25].

В ряде работ было продемонстрировано наличие взаимосвязи между анатомическим расположением первичной ГИСО, ее гистологическим строением и наличием специфических мутаций 
[26, 27, 28].

Таким образом, в сегодняшней клинической практике с целью оценки агрессивности опухоли необходимо применять анализ совокупности прогностических факторов, таких как гистологический тип опухоли, частота митозов, размер и локализация новообразования, разрыв капсулы опухоли при проведении хирургического лечения и сайт генной мутации.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гастроинтестинальные стромальные опухоли, классификация, факторы прогноза, gastrointestinal stromal tumors, classification, prognostic factors

1. Miettinen M., Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors (GISTs): definition, occurrence, pathology, differential diagnosis and molecular genetics // Pol. J. Pathol. 2003. Vol. 54. № 1. P. 3–24.
2. Анурова О.А. Морфологическая и иммуногистохимическая диагностика стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST) / Материалы выезд­ной школы 16–18.10.2006 «Актуальные проблемы диагностики и лечения стромальных опухолей ЖКТ (GIST)» // Современная онкология. 2007. Экстра-выпуск. С. 79–99.
3. Казанцева И.А. Морфологические особенности ГИСО / Материалы выездной школы 16–18.10.2006 «Актуальные проблемы диагностики и лечения стромальных опухолей ЖКТ (GIST)» // Современная онкология. 2007. Экстра-выпуск. С. 50–79.
4. Sakurai S., Fukasawa T., Chong J.M. et al. C-kit gene abnormalities in gastrointestinal stromal tumors (tumors of interstitial cells of Cajal) // Jpn. J. Cancer Res. 1999. Vol. 90. № 12. P. 1321–1328.
5. Mucciarini C., Rossi G., Bertolini F. et al. Incidence and clinicopathologic features of gastrointestinal stromal tumors. A po­pulation-based study // BMC Cancer. 2007. Vol. 7. P. 230.
6. Nilsson B., Bümming P., Meis-Kindblom J.M. et al. Gastrointestinal stromal tumors: the incidence, prevalence, clinical course, and prognostication in the preimatinib mesylate era – a population-based study in western Sweden // Cancer. 2005. Vol. 103. № 4. P. 821–829.
7. Tryggvason G., Gíslason H.G., Magnússon M.K., Jónasson J.G. Gastrointestinal stromal tumors in Iceland, 1990-2003: the icelandic GIST study, a population-based incidence and pathologic risk stratification study // Int. J. Cancer. 2005. Vol. 117. № 2. P. 289–293.
8. Corless C.L., Heinrich M.C. Molecular pathobiology of gastrointestinal stromal sarcomas // Annu. Rev. Pathol. 2008. Vol. 3. P. 557–586.
9. Miettinen M., Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors – definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis // Virchows Arch. 2001. Vol. 438. № 1. P. 1–12.
10. Mazur M.T., Clark H.B. Gastric stromal tumors. Reapprai­sal of histogenesis // Am. J. Surg. Pathol. 1983. Vol. 7. № 6. P. 507–519.
11. Серяков А.П. Гастроинтестинальные стромальные опухоли // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2010. Т. 20. № 4. С. 49–57.
12. Blay J.Y., Bonvalot S., Casali P. et al. Consensus meeting for the management of gastrointestinal stromal tumors. Report of the GIST Consensus Conference of 20-21 March 2004, under the auspices of ESMO // Ann. Oncol. 2005. Vol. 16. № 4. P. 566–578.
13. Singer S., Rubin B.P., Lux M.L. et al. Prognostic value of KIT mutation type, mitotic activity, and histologic subtype in gastrointestinal stromal tumors // J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20. № 18. P. 3898–3905.
14. Hirota S., Isozaki K., Moriyama Y. et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors // Science. 1998. Vol. 279. № 5350. P. 577–580.
15. Kawanowa K., Sakuma Y., Sakurai S. et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach // Hum. Pathol. 2006. Vol. 37. № 12. P. 1527–1535.
16. Miettinen M., Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis // Arch. Pathol. Lab. Med. 2006. Vol. 130. № 10. P. 1466–1478.
17. Miettinen M., Makhlouf H., Sobin L.H., Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors of the jejunum and ileum: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up // Am. J. Surg. Pathol. 2006. Vol. 30. № 4. P. 477–489.
18. Rubin B.P., Heinrich M.C., Corless C.L. Gastrointestinal stromal tumour // Lancet. 2007. Vol. 369. № 9574. P. 1731–1741.
19. Стилиди И.С., Архири П.П., Никулин М.П. и др. Клинико-морфологические факторы прогноза у больных стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта // Фарматека. 2010. № 6. С. 50–54.
20. Demetri G.D., Benjamin R., Blanke C.D. et al. NCCN Task Force report: optimal management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST) – expansion and update of NCCN clinical practice guidelines // J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2004. Vol. 2. Suppl. 1. P. S1–S26.
21. Orosz Z., Tornóczky T., Sápi Z. Gastrointestinal stromal tumors: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 136 cases // Pathol. Oncol. Res. 2005. Vol. 11. № 1. P. 11–21.
22. ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. 2010. P. 147–153.
23. Fletcher C.D., Berman J.J., Corless C. et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach // Hum. Pathol. 2002. Vol. 33. № 5. P. 459–465.
24. Dematteo R.P., Gold J.S., Saran L. et al. Tumor mitotic rate, size, and location independently predict recurrence after resection of primary gastrointestinal stromal tumor (GIST) // Cancer. 2008. Vol. 112. № 3. P. 608–615.
25. Debiec-Rychter M., Sciot R., Le Cesne A. et al. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours // Eur. J. Cancer. 2006. Vol. 42. № 8. P. 1093–1103.
26. Sakurai S., Hasegawa T., Sakuma Y. et al. Myxoid epithelioid gastrointestinal stromal tumor (GIST) with mast cell infiltrations: a subtype of GIST with mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene // Hum. Pathol. 2004. Vol. 35. № 10. P. 1223–1230.
27. Wardelmann E., Hrychyk A., Merkelbach-Bruse S. et al. Association of platelet-derived growth factor receptor alpha mutations with gastric primary site and epithelioid or mixed cell morphology in gastrointestinal stromal tumors // J. Mol. Diagn. 2004. Vol. 6. № 3. P. 197–204.
28. Wasag B., Debiec-Rychter M., Pauwels P. et al. Differential expression of KIT/PDGFRA mutant isoforms in epithelioid and mixed variants of gastrointestinal stromal tumors depends predominantly on the tumor site // Mod. Pathol. 2004. Vol. 17. № 8. P. 889–894.
Gastrointestinal stromal tumors: contemporary classification, differential diagnosis and prognostic factors

A.G. Kornilova, L.M. Kogoniya, V.S. Mazurin, S.V. Mordanov, O.S. Oksenyuk

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Clinical Research Institute, Moscow
Rostov State Medical University, Rostov-on-Don

Contact person: Anush Grigoryevna Kornilova, doc.kornilova@mail.ru

Contemporary classification, differential diagnostics and prognostic factors for gastrointestinal stromal tumors are outlined.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео