Гликлазид МВ: контроль диабета и его осложнений

Сахарный диабет (СД) 2 типа – гетерогенное заболевание с множеством патогенетических механизмов, которые посредством хронической гипергликемии приводят к необратимым поражениям всех органов и систем. В частности, на регуляцию углеводного обмена оказывают влияние секреторная активность бета-клеток, рецепторная чувствительность периферических тканей, продукция глюкозы печенью, секреция глюкагона [1].

Основными причинами развития СД 2 типа считаются малоподвижный образ жизни и высококалорийное питание. Эти факторы неизменно приводят к развитию ожирения и усилению инсулинорезистентности (ИР).

Нельзя забывать и о вкладе генетических факторов. Результаты исследований показывают, что это сложная комбинация генов. Их сочетанная реализация при наличии соответствующих внешних факторов приводит к развитию заболевания.

Факторами риска развития СД 2 типа признаны пожилой возраст, ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, гестационный диабет в анамнезе и др.

Инсулинорезистентность тканей, прежде всего печени, обусловливает повышение синтеза и секреции инсулина бета-клетками [1, 2]. Неспособность бета-клеток преодолеть постепенно нарастающую ИР приводит к манифестации заболевания.

Изменение секреции инсулина бета-клеткой на фоне прогрессирующей ИР связано с генетическими и метаболическими факторами, такими как избыточное количество свободных жирных кислот в крови, глюкозотоксичность, повышенная активность глюкагона, окислительный стресс [3].

В 1995 г. опубликованы результаты шестилетнего проспективного клинического исследования сахарного диабета UKPDS, главной целью которого было предотвратить развитие или уменьшить выраженность осложнений заболевания, достичь удовлетворительного контроля гликемии. В ходе работы получены данные, которые существенно повлияли на понимание патофизиологии СД 2 типа. Так, изучение функциональной активности бета-клеток показало снижение секреции инсулина на момент постановки диагноза, а также на фоне проводимой терапии, что требовало ее интенсификации. Ключевым патогенетическим механизмом признано нарушение секреции инсулина бета-клеткой [4].

Лечение СД 2 типа предполагает выполнение комплекса мероприятий, направленных на достижение компенсации углеводного обмена: соблюдение низкокалорийной диеты, дозированные физические нагрузки, обучение и самоконтроль и, наконец, прием сахароснижающих препаратов [5, 6].

При этом лекарственное средство должно выбираться с учетом возможности его влияния на метаболические процессы, сердечно-сосудистую систему, развитие гипогликемических состояний [6].

Традиционно для лечения пациентов с СД 2 типа используются производные сульфонилмочевины. В данную группу препаратов входят глибенкламид, глипизид, гликлазид, глимепирид и гликвидон.

Препараты производных сульфонилмочевины имеют достаточно большую доказательную базу в отношении эффективности при использовании как в моно-, так и в комбинированной терапии. В частности, монотерапия препаратами данной группы способствует снижению уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) в среднем на 1,5% [3].

В Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным СД (2017 г.) рекомендуется использовать производные сульфонилмочевины (за исключением глибенкламида) при непереносимости метформина, а также на всех этапах лечения в составе рациональных комбинаций.

Однако нельзя забывать, что терапия производными сульфонилмочевины ассоциируется с более высоким риском развития гипогликемических состояний по сравнению с терапией другими пероральными сахароснижающими препаратами [7]. Не исключают также возможность их влияния на функциональную активность и массу бета-клеток [8], риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

Производные сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина бета-клетками островков Лангерганса посредством взаимодействия со специфическими белками-рецепторами SUR на цитоплазматических мембранах. После взаимодействия препарата с рецептором АТФ-зависимые калиевые каналы закрываются, отток калия из клетки снижается, приток кальция усиливается. Повышенный уровень кальция приводит к экзоцитозу инсулина из секреторных гранул. SUR-рецепторы присутствуют и на других клетках организма, в том числе на кардиомиоцитах [9, 10]. Нарушение метаболизма калия в кардиомиоцитах может привести к нежелательным последствиям при назначении указанных препаратов.

В ходе дальнейшего изучения SUR-рецепторов калиевых каналов были выявлены два подтипа: SUR1- и SUR2-рецепторы – в зависимости от способности связывать сульфонильный фрагмент лиганда или же бензамидную группу. В клетках сердечной мышцы представлены SUR2-рецепторы [11].

Глибенкламид и глимепирид обладают примерно одинаковой способностью связываться с SUR1- и SUR2-рецепторами. Более избирательно с SUR1-рецепторами (бета-клетки) взаимодействует гликлазид. Его сродство с SUR1-рецепторами превышает сродство с SUR2-рецепторами в 16 000 раз [12]. Гликлазид не имеет в своей химической структуре бензамидного фрагмента и связывается только с сульфонильным компонентом клетки. Именно этим объясняется высокая селективность действия гликлазида на бета-клетки [3, 13].

Эффективность и безопасность гликлазида были доказаны в крупном исследовании ADVANCE (Диабетон МВ, «Лаборатории Сервье», Франция). Оно было посвящено изучению влияния на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2 типа интенсивных режимов сахароснижающей терапии, а также гипотензивной терапии (препарат Нолипрел – фиксированная комбинация периндоприла и индапамида). В исследовании приняло участие 11 140 больных СД 2 типа из 20 разных стран, в том числе из России. Продолжительность наблюдения составила пять лет.

Длительность заболевания – в среднем более восьми лет. У всех пациентов фиксировали факторы высокого сердечно-сосудистого риска.

Участников рандомизировали на две группы: стандартного (НbА1с – 7,5–8%) и интенсивного (НbА1с < 6,5%) лечения.

В группе интенсивного лечения (терапия основывалась на применении Диабетона МВ) уровень HbA1c снижался постепенно – в среднем до 6,5%. Дозу гликлазида МВ титровали под контролем гликемии, и к концу исследования более 70% больных принимали 120 мг/сут. При этом достигнутые через год лечения показатели удерживались в течение пяти лет. У пациентов в группе стандартного лечения уровень HbA1c в среднем снизился до 7,3%. Различие между группами – 0,67% (р < 0,0001) [14].

Исследование ADVANCE также продемонстрировало, что длительное применение гликлазида МВ улучшает отдаленные исходы заболевания. Так, риск развития микро- и макрососудистых осложнений снизился на 10% (р < 0,013), нефропатии – на 21% (р < 0,006), макроальбуминурии – на 30% (р < 0,001). Кроме того, уменьшился риск сердечно-сосудистой смерти на 12% (р < 0,12) и общей – на 7% (р < 0,28) [15].

В химической структуре гликлазида МВ присутствует азобициклооктановая группа. Это объясняет его антиоксидантный и вазопротективный эффекты, не зависящие от сахароснижающего эффекта [11, 16]. Гликлазид МВ воздействует на патогенетические механизмы сосудистых осложнений: уменьшает выраженность окислительного стресса и агрегацию тромбоцитов. В терапевтических концентрациях гликлазид МВ увеличивает время между воздействием прооксидантов на липопротеины низкой плотности и началом окисления, то есть препятствует окислению липидов. Ангиопротективные механизмы у других препаратов этой группы не наблюдаются [15, 17].

Указанные свойства имеют большое значение для больных СД 2 типа с сердечно-сосудистыми заболеваниями, перенесших сердечно-сосудистое событие, а также с факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

В 2010 г. было принято решение провести наблюдательное исследование ADVANCE-ON. Количество больных – 8494. Исследователи оценивали сердечно-сосудистые события у больных, получавших сахароснижающую терапию на основе гликлазида МВ (Диабетона МВ), в течение пяти лет после окончания исследования ADVANCE. Установлено, что Диабетон МВ обладает высоким профилем сердечно-сосудистой безопасности и нефропротективным действием у пациентов, в течение десяти лет получавших такую терапию. Частота достижения терминальной стадии хронической почечной недостаточности (диализ или трансплантация почки) у них оказалась на 46% ниже, чем в группе контроля [14].

Результаты ADVANCE-ON свидетельствуют, что интенсивный контроль гликемии на основе гликлазида МВ (Диабетон МВ) в долгосрочной перспективе не снижает и не увеличивает частоту смертей от любых причин, а также не влияет на макрососудистые осложнения [7].

Исследование STENO-2 (более 13 лет наблюдения) показало, что интенсивная терапия на основе Диабетона MВ не только обеспечивает жесткий контроль гликемии, но и достоверно (на 59%) уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. При этом риск смерти от всех причин снижается на 46%, от сердечно-сосудистых событий – на 57% [18].

Исследование DIAMOND, в котором участвовало 394 пациента с СД 2 типа, находившихся до его начала на диетотерапии или терапии одним сахароснижающим препаратом: метформином, глитазоном, ингибитором дипептидилпептидазы 4, акарбозой, глинидом или производным сульфонилмочевины, кроме гликлазида МВ, были переведены в соответствии с протоколом исследования на лечение гликлазидом МВ (Диабетоном МВ) с продолжением или отменой предшествующей терапии (если ранее пациент принимал препарат из группы секретагогов). Через шесть месяцев лечения Диабетоном МВ целевой уровень HbA1c < 7% достигнут у 64,7% участников. Применение Диабетона МВ сопровождалось снижением количества пациентов как с микроальбуминурией (с 29,19 до 22,59%), так и с протеинурией (с 5,08 до 3,30%).

Об оптимальной эффективности и безопасности свидетельствовала и низкая частота эпизодов гипогликемии при значимом снижении уровня HbA1c (на 1,6%) и небольшом снижении массы тела [19].

Таким образом, последние достижения в диабетологии свидетельствуют о необходимости определения конкретного механизма развития заболевания у каждого пациента и выработки стратегии лечения на основе этого и других факторов.

В свою очередь появившиеся сегодня в арсенале врачей препараты могут способствовать выбору наиболее эффективных и безопасных схем лечения. Один из таких препаратов – Диабетон МВ. Результаты клинических исследований продемонстрировали, что гликлазид МВ (Диабетон МВ) может рассматриваться не только как эффективный и безопасный сахароснижающий препарат, но и как препарат для профилактики развития диабетических микро- и макрососудистых осложнений. Он также препятствует развитию и прогрессированию нефропатии.

Все вышесказанное обусловливает его востребованность в клинической практике.