количество статей
2668
Исследования

Холинолитики в лечении симптомов накопления мочевого пузыря у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы

Кривобородов Г.Г. (д.м.н., проф.),
Школьников М.Е. (к.м.н.),
Ефремов Н.С. (к.м.н.),
Тур Е.И.,
Кравец А.А.
ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, кафедра урологии
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Урология и Нефрология" №3 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Симптомокомплекс гиперактивного мочевого пузыря, проявляющийся ургентным мочеиспусканием в течение дня и ночи, а также нередко ургентным недержанием мочи, приводит к значительному снижению качества жизни и часто становится причиной обращения мужчин к урологу. Указанные симптомы могут быть вызваны как инфравезикальной обструкцией вследствие доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), так и специфическими возрастными изменениями. 

Основным методом лечения таких больных является медикаментозная терапия антихолинергическими препаратами (М-холиноблокаторами, холинолитиками). Авторами было проведено исследование эффективности применения холинолитика – солифенацина сукцината (препарат Везикар) – в качестве монотерапии у больных ДГПЖ с симптомами накопления мочевого пузыря при отсутствии инфравезикальной обструкции.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гиперплазия простаты, заболевания предстательной железы, холинолитики, мочевой пузырь, урология
Симптомокомплекс гиперактивного мочевого пузыря, проявляющийся ургентным мочеиспусканием в течение дня и ночи, а также нередко ургентным недержанием мочи, приводит к значительному снижению качества жизни и часто становится причиной обращения мужчин к урологу. Указанные симптомы могут быть вызваны как инфравезикальной обструкцией вследствие доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), так и специфическими возрастными изменениями. 

Основным методом лечения таких больных является медикаментозная терапия антихолинергическими препаратами (М-холиноблокаторами, холинолитиками). Авторами было проведено исследование эффективности применения холинолитика – солифенацина сукцината (препарат Везикар) – в качестве монотерапии у больных ДГПЖ с симптомами накопления мочевого пузыря при отсутствии инфравезикальной обструкции.
Введение 
 
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы – одно из наиболее распространенных заболеваний мужчин пожилого и старческого возраста. Так, в возрасте 50 лет у 40% мужчин диагностируется гистологическая форма ДГПЖ, нередко вызывающая увеличение размеров простаты; около 30% мужчин имеют симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП). К 80 годам уже у 90% мужчин есть нарушения функции накопления и опорожнения мочевого пузыря [1]. В течение длительного периода времени считалось, что причиной СНМП у мужчин пожилого возраста является увеличение размеров предстательной железы вследствие ее гиперплазии. Именно поэтому лечение у таких больных проводилось по поводу ДГПЖ, а не СНМП. Исследованиями последних лет установлен ряд других причин, помимо ДГПЖ, вызывающих нарушения функции накопления и опорожнения мочевого пузыря. К таким факторам, прежде всего, относят детрузорную гиперактивность, а также снижение сократительной активности детрузора, эндокринологические нарушения и сердечную недостаточность. 
 
Под детрузорной гиперактивностью понимают выявленные при цистометрии непроизвольные сокращения детрузора амплитудой более 5 см водн. ст. Клинически она проявляется симптомами нарушения накопления мочи в мочевом пузыре в виде учащенного и ургентного мочеиспускания в течение дня и ночи, а также нередко ургентным недержанием мочи. По мнению большинства урологов, именно эти симптомы, характерные для так называемого симптомокомплекса гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), приводят к значительному снижению качества жизни мужчин и заставляют их обращаться за медицинской помощью к урологу. Считается, что детрузорная гиперактивность, вызывающая симптомы ГМП у пожилых мужчин, может являться как результатом инфравезикальной обструкции вследствие ДГПЖ, так и следствием специфических возрастных изменений в детрузоре [2, 3]. 
 
В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации урологов препаратами выбора в лечении мужчин с СНМП являются альфа-блокаторы [4]. Эти медикаментозные средства уменьшают клинические симптомы на 25–30% в течение первых 4 недель лечения. К сожалению, альфа-блокаторы в большинстве случаев влияют не на показатели мочеиспускания, а на симптомы опорожнения мочевого пузыря. Это обстоятельство привело к необходимости поиска и разработки новых направлений для лечения мужчин с преобладающими в клинике симптомами ГМП. Основным методом лечения ГМП в настоящее время является медикаментозная терапия холинолитиками (М-холиноблокаторами). 

Они блокируют М2- и М3-холинорецепторы, что приводит к снижению детрузорной гиперактивности в период накопления мочи и, соответственно, увеличению адаптационной способности мочевого пузыря. В течение длительного времени считалось опасным применение холинолитиков у больных ДГПЖ из-за риска развития острой задержки мочеиспускания. Однако к настоящему времени получены данные широкомасштабных рандомизированных исследований, свидетельствующие о том, что холинолитики не увеличивают риск развития указанного осложнения по сравнению с группой плацебо [5]. Эти исследования позволяют урологам использовать холинолитики у мужчин с ДГПЖ и преобладающими симптомами накопления нижних мочевыводящих путей.


Материалы и методы 
 
В исследование, проведенное на базе кафедры урологии РГМУ Росздрава, были включены 16 мужчин с ДГПЖ и преобладающими симптомами накопления нижних мочевыводящих путей, а также максимальной скоростью потока мочи не менее 10 мл/сек и объемом остаточной мочи не более 150 мл. Возраст больных колебался от 52 до 74 лет, длительность заболевания – от 9 мес. до 8 лет. Ранее 12 из 16 больных в разное время получали медикаментозное лечение СНМП. Так, 9 больных принимали альфа-блокаторы, 2 – ингибиторы 5-альфа-редуктазы, 8 – растительные препараты, чаще в сочетании с альфа-блокаторами. Несмотря на проводимое лечение, значимого улучшения клинических симптомов отмечено не было. 
 
Больные были обследованы по стандартной схеме: оценка жалоб по шкале IPSS; анализ дневника мочеиспусканий в течение 72 ч; рутинные лабораторные тесты; определение простатспецифического антигена крови; ультразвуковое исследование мочевыводящих путей, включая трансректальное сканирование простаты с определением объема остаточной мочи. В соответствии с рекомендациями Международного общества по континенции (International Continence Society) производилось уродинамическое исследование, включавшее цистометрию наполнения и изучение показателя «давление/поток» с одновременной электромиографией наружного сфинктера уретры, и оценивались полученные результаты [6]. Для исключения неврологических заболеваний как возможной причины нейрогенной детрузорной гиперактивности все больные прошли детальное неврологическое обследование. 
 
По результатам проведенного обследования оказалось, что у всех больных симптомы накопления преобладали над симптомами опорожнения мочевого пузыря. В частности, у всех больных отмечено более 8 мочеиспусканий в сутки и у 9 из 16 мужчин выявлено более 2 эпизодов ургентного недержания мочи в сутки. Комплексное уродинамическое исследование выявило у 13 из 16 больных непроизвольные сокращения детрузора. При этом у 12 больных отсутствовала инфравезикальная обструкция и у 4 больных получен неоднозначный результат. Объем предстательной железы колебался от 41,5 до 102 мл и в среднем равнялся 57,3 мл. Всем больным был назначен солифенацина сукцинат (Везикар) в дозе 5 мг в сутки. Результаты лечения оценивали через 12 недель. При этом в ходе лечения проводили мониторинг объема остаточной мочи с периодичностью 2 раза в неделю в течение первого месяца и в последующем ежемесячно.


Результаты

Через 12 недель лечения при приеме солифенацина в дозе 5 мг в сутки у 14 из 16 больных отмечено снижение частоты ургентных позывов и мочеиспусканий. У 4 из 9 больных исчезло ургентное недержание мочи. Средние значения балла IPSS снизились с 12,9 ± 1,2 (от 9 до 21) до 8,3 ± 1,6 (от 0 до 12), p < 0,05. Мониторинг объема остаточной мочи ни у одного из 16 больных не выявил появления или значимого увеличения объема остаточной мочи. Так, до лечения остаточная моча имела место у 7 пациентов и ее объем колебался от 50 до 92 мл. Через 12 недель лечения объем остаточной мочи у этих больных колебался от 50 до 112 мл. Средние значения максимальной скорости потока мочи также не претерпели существенных изменений и не достигли уровня статистической достоверности. Так, до применения холинолитиков среднее значение максимальной скорости потока мочи составило 14,2 ± 2,1 (от 11,2 до 18,4), а после лечения указанный показатель равнялся 14,8 ± 2,6 (от 10,8 до 19,2), p > 0,05. Такая же тенденция отмечена и в отношении объема предстательной железы. Оценивая побочные эффекты медикаментозной терапии холинолитиками, важно отметить, что только у 2 больных отмечалась сухость во рту, которая не имела выраженного характера, прекращения лечения не требовалось.


Обсуждение

ГМП является относительно распространенным клиническим синдромом, проявляющимся ургентным, учащенным мочеиспусканием, нередко в сочетании с ургентным недержанием мочи. По данным эпидемиологических исследований, в Европе и США частота встречаемости ГМП составляет около 17% [7]. Несмотря на доброкачественный характер заболевания, симптомы ГМП резко ухудшают качество жизни больных, оказывая негативное влияние на их эмоциональное и психологическое состояние, социальную и трудовую активность. Симптомы ГМП часто имеют место у пожилых мужчин с ДГПЖ. 
 
Некоторые авторы считают, что ДГПЖ приводит к инфравезикальной обструкции, которая в последующем вызывает детрузорную гиперактивность, проявляющуюся симптомами ГМП. Это утверждение основывается на результатах ряда экспериментальных исследований. Было показано, что инфравезикальная обструкция вызывает ишемию детрузора, которая, в свою очередь, приводит к денервации мочевого пузыря в виде снижения плотности холинергических волокон в детрузоре. Этот процесс сопровождается повышением чувствительности к ацетилхолину в оставшихся нервных волокнах и структурными изменениями миоцитов детрузора с формированием тесных межклеточных контактов [2, 3]. Другие авторы придерживаются точки зрения, что вышеописанные структурные изменения детрузора – результат возрастных изменений, а именно следствие артериолосклероза. Следовательно, симптомы ГМП могут быть вызваны как инфравезикальной обструкцией вследствие ДГПЖ, так и специфическими возрастными изменениями. В одном из исследований, включавшем 2250 мужчин и женщин с симптомами ГМП, было показано, что возраст, а не пол имеет важное влияние на появление симптомов ГМП [8]. Также установлено, что с возрастом увеличивается частота ургентного недержания мочи. По данным шведского исследования, у пожилых людей в возрасте 75 лет и старше ургентное недержание мочи выявили у 35% мужчин [9]. 
 
Кроме этого, в одном из исследований по результатам измерения показателя «давление/поток» у больных ДГПЖ не было выявлено корреляции между выраженностью СНМП и такими объективными показателями, как максимальная скорость потока мочи, степень инфравезикальной обструкции и размер предстательной железы [10]. Известно также, что назначение альфа-блокаторов приводит к улучшению СНМП у мужчин с ДГПЖ, не оказывая существенного влияния на инфравезикальную обструкцию [4]. Таким образом, в настоящее время большинство авторов принципиально важным считают тот факт, что лечение СНМП у мужчин должно быть направлено на клинические проявления, а не на ДГПЖ. В полной мере это касается мужчин с ДГПЖ, у которых преобладает симптоматика ГМП.


Основным методом лечения 
 
Больных ГМП является медикаментозная терапия антихолинергическими препаратами (М-холиноблокаторами, холинолитиками). Механизм действия антихолинергических средств заключается в блокаде постсинаптических мускариновых холинорецепторов детрузора. Это приводит к уменьшению или нивелированию действия ацетилхолина на детрузор во время фазы наполнения мочевого пузыря, что способствует снижению его гиперактивности. В последние годы на рынке лекарственных средств появился новый холинолитик солифенацина сукцинат (Везикар). Клинические исследования показывают, что солифенацин по своей эффективности не уступает другим холинолитикам и даже превосходит их, при этом солифенацин имеет хороший профиль безопасности. Установлено, что солифенацин по сравнению с другими препаратами этой группы в большей степени оказывает положительное влияние на ургентность мочеиспускания и ургентное недержание мочи. Важное достоинство препарата заключается в том, что для достижения максимального эффекта лечения (при сохранении параметров безопасности) нет необходимости титровать дозу. Таким образом, препарат удобен при применении как для больного, так и для врача. Он выпускается в двух дозировках, а именно 5 и 10 мг. 
 
В течение длительного времени обсуждается вопрос о безопасности применения антихолинергических препаратов для лечения симптомов ГМП у мужчин с инфравезикальной обструкцией вследствие ДГПЖ. Ранее считалось, что снижение сократительной способности детрузора под действием этих препаратов у таких больных может привести к увеличению объема остаточной мочи и острой задержке мочеиспускания. Результаты ряда клинических исследований, в которых изучался данный вопрос, позволили оценить безопасность антихолинергических препаратов у больных ДГПЖ с инфравезикальной обструкцией и без нее. Оказалось, что при назначении антихолинергических препаратов мужчинам без инфравезикальной обструкции отмечается минимальное, статистически незначимое увеличение объема остаточной мочи по сравнению с группой плацебо. Такая же закономерность была выявлена и в отношении острой задержки мочеиспускания. В то же время у мужчин с инфравезикальной обструкцией назначение такого холинолитика, как толтеродин, на протяжении 12 недель лечения не приводит к увеличению риска развития острой задержки мочеиспускания, но значимо увеличивает объем остаточной мочи [5]. Таким образом, на настоящий момент по рекомендациям Европейской ассоциации урологов антихолинергические препараты рассматриваются как метод лечения мужчин с умеренными и тяжелыми симптомами ДГПЖ, у которых преобладают в клинической картине симптомы накопления мочевого пузыря. При назначении этих препаратов у мужчин с инфравезикальной обструкцией рекомендуется соблюдать осторожность [4]. 
 
Ранее мы сообщали о нашем опыте применения холинолитиков в сочетании с альфа-блокаторами у мужчин с ДГПЖ [11]. В этой статье мы представили опыт применения холинолитиков в качестве монотерапии у больных ДГПЖ с симптомами накопления мочевого пузыря. Принимая во внимание потенциальную способность холинолитиков вызывать нарушение функции опорожнения мочевого пузыря, мы включили в это пилотное исследование больных ДГПЖ с отсутствием инфравезикальной обструкции и преобладающими симптомами накопления мочевого пузыря. Полученные результаты показали статистически значимое улучшение СНМП по данным шкалы IPSS, хотя при ультразвуковом мониторинге мы не выявили какого-либо значимого увеличения объема остаточной мочи. Также необходимо отметить хорошую переносимость солифенацина и отсутствие необходимости титрования дозы препарата. Таким образом, в ходе исследования были получены хорошие результаты применения солифенацина у больных ДГПЖ с преобладающими симптомами накопления мочевого пузыря при отсутствии инфравезикальной обструкции. Необходимы дальнейшие исследования в этой области для определения четких показаний к назначению холинолитиков у мужчин с инфравезикальной обструкцией.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гиперплазия простаты, заболевания предстательной железы, холинолитики, мочевой пузырь, урология

1. Berry S.J., Coffey D.S., Walsh P.C. et al. The development of human benign prostratic hyperplasia with age // J. Urology. 1984. Vol. 132 (3). P. 474–479.
2. Elbadawi A., Yalla S.V., Resnic N.M. Structural basis of geriatric voiding dysfunction. 4: bladder outlet obstruction // J. Urol. 1993. Vol. 150. P.1681–1695.
3. Elbadawi A., Yalla S.V., Resnic N.M. Structural basis of geriatric voiding dysfunction. 3: detrusor overactivity // J. Urol. 1993. Vol. 150. P. 1668–1680.
4. Oelke M., Bachmann A., Descazeaud A. et al. Guidelines on the management of non-neurogenic male LUTS. Edition presented at the 25th EAU Annual Congress. Barcelona, 2010.
5. Abrams P., Kaplan S., De Koning Gans H.J. et al. Safety and tolerability of tolterodine for treatment of overactive bladder in men with bladder outlet obstruction // J. Urol. 2006. Vol. 175 (5). P. 999–1004.
6. Abrams P., Cardozo L., Fall M. et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: Report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society // Neurourol. Urodynam. 2002. Vol. 21 (2). P. 167–178.
7. Steawart W.F., Van Rooyen J.B., Cundiff G.W. et al. Prevalence and burden of overactive in the United States // World J. Urology. 2003. Vol. 20. P. 327–336.
8. Michel M.C., Schneider T., Krege S. et al. Does gender or age affect the efficacy and safety of tolterodine? // J. Urol. 2002. Vol. 168 (3). P. 1027–1031.
9. Stenzelius K., Mattiasson A., Hallberg I.R., Westergren A. Symptoms of urinary and faecal incontinence among men and women 75+ in relations to health complaints and quality of life // Neurourol. Urodynam. 2004. Vol. 23. P. 211–222.
10. De la Rosette, Witjes W.P., Schaefer W. et al. Relationship between lower urinary tract symptoms and bladder outlet obstruction: results from the ICS-BPH study // Neurourol. Urodynam. 1998. Vol. 17. P. 99–108.
11. Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г., Козырев С.В. Применение альфа-блокаторов и холинолитиков у больных доброкачественной гиперплазией простаты и гиперактивным мочевым пузырем // РМЖ. 2007. Т. 15. № 12. С. 1016–1019.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?