количество статей
2677
Обзоры

Лечение болевого синдрома с позиции эффективности и безопасности

Ашихмин Я.И.,
Драпкина О.М. (проф., д.м.н.)
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Ревматология. Травматология. Ортопедия" №1 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В статье дается анализ нестероидных противовоспалительных препаратов с позиций безопасности и эффективности. А

вторы рассматривают обоснованность выбора того или иного ингибитора ЦОГ в разных клинических ситуациях: при лечении пациентов, получающих низкие дозы аспирина с целью кардиопротекции, больных с высоким риском эрозивно-язвенного поражения ЖКТ, пациентов с переломом конечностей или в случае оперативного вмешательства у лиц, принимающих алкоголь.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: болевой синдром, противовоспалительные препараты, ревматология
В статье дается анализ нестероидных противовоспалительных препаратов с позиций безопасности и эффективности. А

вторы рассматривают обоснованность выбора того или иного ингибитора ЦОГ в разных клинических ситуациях: при лечении пациентов, получающих низкие дозы аспирина с целью кардиопротекции, больных с высоким риском эрозивно-язвенного поражения ЖКТ, пациентов с переломом конечностей или в случае оперативного вмешательства у лиц, принимающих алкоголь.
Рис. 1. Спектр эффектов НПВС определяется их способностью блокировать различные циклооксигеназы (ЦОГ)
Рис. 1. Спектр эффектов НПВС определяется их способностью блокировать различные циклооксигеназы (ЦОГ)
Рис. 3. Побочное действие ингибиторов ЦОГ-2 на сердечно-сосудистую систему (данные исследования VIGOR)
Рис. 3. Побочное действие ингибиторов ЦОГ-2 на сердечно-сосудистую систему (данные исследования VIGOR)
Рис. 2. Зависимость побочных эффектов НПВС от силы блокирования ЦОГ первого и второго типов
Рис. 2. Зависимость побочных эффектов НПВС от силы блокирования ЦОГ первого и второго типов
Рис. 4. Предполагаемые механизмы влияния НПВС, аспирина и селективных ингибиторов ЦОГ-2 на гемостаз и сосудистую стенку*
Рис. 4. Предполагаемые механизмы влияния НПВС, аспирина и селективных ингибиторов ЦОГ-2 на гемостаз и сосудистую стенку*
Таблица 1. Сравнительная характеристика наиболее часто применяемых в России неопиоидных анальгетиков
Таблица 1. Сравнительная характеристика наиболее часто применяемых в России неопиоидных анальгетиков
Сегодня, как и тысячи лет назад, большинство пациентов рассматривают нашу работу через призму облегчения боли. Именно боль или ожидание боли приводят пациента к хирургу, травматологу-ортопеду, ревматологу, стоматологу. Обычно врача в первую очередь интересует прогноз. При этом далеко не всегда лечебное пособие, улучшающее прогноз заболевания, параллельно приводит к быстрому повышению качества жизни, и задача по контролю болевого синдрома решается с помощью назначения анальгетиков. 

Для хирурга, выполняющего сложную радикальную операцию, ревматолога, проводящего высокодозовую базисную терапию, и стоматолога, принявшего решение сохранить альвеолярный нерв, задача подбора анальгетической терапии естественным образом уходит на второй план, что нередко приводит к назначению одного из «самых сильных» анальгетиков, известных врачу. Проведение длительной терапии нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) – задача не менее сложная: риск развития побочных эффектов напрямую зависит от продолжительности лечения, и многие доктора имеют «любимые» препараты, которые продолжают назначаться, несмотря на новые свидетельства об их небезопасности. В настоящем обзоре мы рассмотрим аспекты лечения НПВС, в том числе в сложных клинических ситуациях, с точки зрения тонкого баланса эффективности и безопасности, основываясь на результатах последних исследований.


Фармакология НПВС: ключи к выбору оптимального препарата

Анальгетическое действие НПВС определяется их способностью ингибировать циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевые ферменты синтеза простагландинов, обладающих мощными провоспалительными и гипералгезическими свойствами. ЦОГ-1 участвует в поддержании гомеостаза в различных органах и тканях; катализируя продукцию простациклина, она оказывается ответственной за защиту слизистой желудка, регуляцию почечного кровотока и эндотелиальную функцию (рис. 1). Продуцируемая в очаге воспаления ЦОГ-2 вызывает взрывную продукцию простагландина Е, что ведет к активации ноцицепторов и появлению боли. Исключая парацетамол, механизм действия которого до сих пор не вполне ясен, все НПВС можно разделить на три группы: ингибиторы ЦОГ-1, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные препараты.

Аспирин, применяемый в малых дозах, – селективный и необратимый ингибитор ЦОГ-1 – широко используется в кардиологической практике в качестве антиагреганта. Важно отметить, что аспирин подавляет образование не только проагрегантного тромбоксана, но и антиагрегантного простациклина, при этом его дезагрегантное действие определяется тем, что пулы ингибированной аспирином ЦОГ-1 эндотелиоцитов восстанавливаются посредством синтеза новых молекул этого фермента, в то время как в лишенных ядра тромбоцитах ее ресинтез оказывается невозможным [1]. 

Параллельное ингибирование ЦОГ-1 в слизистой органов желудочно-кишечного тракта служит непосредственной причиной диспепсии, боли в эпигастрии (до 20–30% пациентов), желудочнокишечных кровотечений (2–8%), а также поражения кишки. Учитывая системное действие аспирина, попытки использовать кишечнорастворимую оболочку, скорее, привели к росту распространенности резистентности к аспирину [2], чем к снижению числа побочных эффектов [3]. По той же причине не выдерживает критики и такой подход, как совместное использование аспирина с гидроксидом магния. Авторы данной работы используют в своей практике кишечнорастворимый аспирин, в первую очередь, с целью повышения приверженности к лечению.

Немаловажно, что тяжесть побочных эффектов на слизистой желудка, по всей видимости, напрямую связана с силой ингибирования ЦОГ-1 (рис. 2) [4]. Практикующим врачам хорошо известно, что в связи с риском развития гастропатии и желудочнокишечного кровотечения применение наиболее сильных ингибиторов ЦОГ-1 кеторолака и кетопрофена затруднено даже при параллельном назначении антисекреторных препаратов, особенно при необходимости парентерального введения этих средств в течение нескольких дней.

Нежелательные реакции, опосредуемые через ЦОГ-1, не ограничиваются слизистой органов ЖКТ. Хорошо известно, что применение аспирина может приводить к бронхообструкции1. Снижение продукции простагландина Е2 и простациклина в почках может приводить к ухудшению почечного кровотока и, соответственно, к ишемии и снижению скорости клубочковой фильтрации. Наконец, длительное применение НПВС (например, индометацина) способно ускорять дегенерацию хрящевой ткани суставных поверхностей2 [5], что впоследствии сильно затрудняет контроль болевого синдрома у пациентов с ревматоидным артритом и остеоартрозом.

Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2, действие которых ограничивается очагом воспаления, разрабатывались с целью решения проблемы негативного влияния НПВС на ЖКТ. Однако крупномасштабные рандомизированные исследования селективных НПВС зафиксировали развитие кардиоваскулярных осложнений при приеме этих препаратов [6].

Впервые повышение сердечнососудистых осложнений на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2 было отмечено в исследовании VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) (n = 8076), изучавшем рофекоксиб. Данное исследование задумывалось, для того чтобы доказать меньшую токсичность для ЖКТ ингибиторов ЦОГ-2 в сравнении с неселективными НПВС [7]. В то время как частота гастроэнтерологических осложнений на фоне рофекоксиба статистически достоверно снижалась более чем на 50%, в группе принимавших его больных отмечался четырехкратный рост частоты развития инфаркта миокарда (ИМ) в сравнении с группой напроксена (рис. 3) [7]. По всей видимости, такие результаты стали возможны благодаря кардиопротективному эффекту использовавшегося в контрольной группе напроксена, который обладает слабыми антиагрегантными свойствами [8].

Значительный и статистически достоверный рост риска инфаркта миокарда и инсульта отмечался и в исследованиях с другими селективными ингибиторами ЦОГ-2 – вальдекоксибом, парекоксибом, целекоксибом и люмиракоксибом, что резко ограничило применение по всему миру препаратов класса коксибов [6]. При этом есть основания полагать, что опасность в отношении развития сердечно-сосудистых
осложнений напрямую зависит от силы ингибирования ЦОГ-2 (или отношения активности ЦОГ-2/ЦОГ-1) (рис. 2) [4]: вальдекоксиб и рофекоксиб отозваны с рынка, целекоксиб (Целебрекс) и эторикоксиб (Аркоксиа) имеют очень ограниченное применение, а более мягкий ингибитор ЦОГ-2 мелоксикам, по всей видимости, не приводит к повышению риска инфаркта миокарда.

Эти данные имеют четкое теоретическое обоснование. Простациклин (простагландин I2) – преобладающий продукт деятельности циклооксигеназы эндотелия – ингибирует агрегацию тромбоцитов и опосредует вазодилатацию. Основным «поставщиком» простациклина является именно ЦОГ-2. Сердечно-сосудистые эффекты простациклина противоположны действию тромбоксана А2, главного продукта тромбоцитарной ЦОГ-1, который индуцирует их агрегацию, а также вазоконстрикцию.

Применение высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 ведет к ингибированию синтеза простациклина при сохраненном или увеличенном синтезе тромбоксана А2 (рис. 4) [9]. По сути, эти препараты представляют собой «антиаспирин», и принимающие их больные могут быть предрасположены к «взрывному» тромбообразованию в ответ на повреждение эндотелия или разрыв фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки. При этом чем выше собственный сердечно-сосудистый риск пациента, тем выше вероятность, что данный механизм реализуется в форме сердечнососудистой катастрофы [1, 4, 6].


Тактика назначения НПВС в клинической практике

Как грамотно подобрать НПВС для вашего пациента с учетом того, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 опасны в отношении развития инфаркта миокарда и инсульта, а «жесткие» ингибиторы ЦОГ-1 способны вызвать язву желудка или кровотечение? На наш взгляд, единственным выходом служит aurea mediocritas, то есть назначение НПВС из «светлого» промежутка на рисунке 2, с наиболее благоприятным соотношением риск/польза.

В этом ключе более подробного рассмотрения требуют имеющиеся на российском рынке нимесулид (Нимесил, Найз, Нимулид) и мелоксикам (Мовалис). Мелоксикам ингибирует ЦОГ-2 в три раза сильнее ЦОГ-1, а нимесулид – в 12 раз сильнее [10], что обусловливает низкий риск возникновения побочных эффектов как в отношении слизистой желудка, так и в отношении сердца (в особенности для более слабого ингибитора ЦОГ-2 мелоксикама).

Эффективность этих лекарственных препаратов достаточно высокая, что позволяет использовать их в качестве средств монотерапии при остеоартрите и ревматоидном артрите, а также для купирования болевого синдрома в послеоперационном периоде, в ортопедической и стоматологической практике. В прямых сравнительных исследованиях эти лекарственные препараты не уступают кетопрофену и напроксену [11]. Мовалис несколько более удобен в использовании ввиду того, что может применяться один раз в день.

В единственном на сегодняшний день прямом сравнительном рандомизированном исследовании, изучавшем нимесулид (100 мг/сут) и мелоксикам (15 мг/сут) у пациентов, перенесших экстракцию третьего моляра, не было обнаружено разницы в анальгетической эффективности этих препаратов. Нимесулид был несколько более эффективен в отношении устранения отечности и тризма [12]. Основным фактором, сильно ограничивающим сферу применения нимесулида (Нимесил, Найз), служит резко выраженная гепатотоксичность. Европейское медицинское агентство (EMEA) в своем постановлении от 21 сентября 2007 г. ограничило применение нимесулид-содержащих препаратов максимальным периодом в 15 дней и отозвало все упаковки, содержащие более 30 доз препарата [14].

Другими НПВС, опасными в отношении развития поражения печени, являются сулиндак (фатальное холестатическое поражение печени), ибупрофен, аспирин (синдром Рейе у детей), диклофенак (6 случаев гепатотоксичности на 100 тыс.) [13]. Применение парацетамола в США приводит к развитию 1600 эпизодов острой печеночной недостаточности в год, что составляет 41% всех случаев гепатотоксичности [15]. Здесь следует отметить, что парацетамол наиболее опасен при применении у лиц с алкоголизмом, ввиду высокой активности системы цитохрома Р450 и нуклеофильных протеинов гепатоцитов, которые и приводят к образованию токсичных метаболитов, в то же время при применении у детей препарат практически безопасен благодаря преимущественному метаболизму путем глюкуронирования, не приводящему к образованию токсических метаболитов.


Терапия НПВС в сложныхклинических ситуациях

Сильные и слабые стороны, а также «рабочие» дозировки наиболее широко применяемых в нашей стране НПВС приведены в таблице 1. При составлении комментариев учитывались важные для практикующих врачей аспекты. Ниже мы рассмотрим проблему рационального выбора НПВС, возникающую в сложных, но типичных для современной клинической практики ситуациях.

Необходимость применения НПВС у пациентов, получающих низкие дозы аспирина с целью кардиопротекции Сложность комбинированной терапии в данном случае определяется, с одной стороны, ростом риска кровотечений и эрозивноязвенных поражений органов ЖКТ, а с другой – снижением эффективности кардиопротективного эффекта аспирина [16]. Следует учитывать, что НПВС в высоких дозах в комбинации с аспирином могут повышать риск осложнений на ЖКТ до 13,3 раз [17]. В практическом ключе возможно предпринять следующие шаги.
  • Обсудить с кардиологом целесообразность применения аспирина или возможность прекращения приема аспирина на время назначения НПВП. Здесь важно подчеркнуть: аспирин может быть назначен как по жизненным показаниям (острый коронарный синдром, инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе), так и в рамках первичной профилактики (например, у больных с артериальной гипертензией без стенокардии). В последнем случае доказательная база в отношении эффективности профилактического применения аспирина достаточно слабая [18].
  • Проводить терапию «под прикрытием» ингибитора протонной помпы (ИПП) или блокатора Н2-гистаминовых рецепторов. Эта стратегия применяется достаточно часто, однако следует помнить о том, что ИПП также не лишены побочных эффектов. Их применение может вызывать зависимость, а также приводить к росту риска перелома шейки бедренной кости [19].
  • Рассмотреть вопрос использования НПВС совместно с мизопростолом. Здесь нужно отметить, что, во-первых, эффективность мизопростола может быть недостаточной для профилактики поражения ЖКТ и, вовторых, мизопростол сам может служить причиной появления боли в животе, тошноты, рвоты и гинекологических побочных эффектов.

Наконец, следует выбрать НПВС с наименьшим потенциалом влияния на ЖКТ. Наиболее подходящим в этом ключе представляется мелоксикам (Мовалис) [20]. Можно также использовать напроксен, диклофенак или парацетамол.

Необоснованные назначения
  • «Переключение» с аспирина на клопидогрел сильно удорожает стоимость лечения, но навряд ли связано со снижением риска тяжелых побочных эффектов на ЖКТ [21].
  • Снижение дозы аспирина до 50 мг (при использовании в дозировках менее 81 мг нет доказательств кардиопротективного эффекта).
  • Применение кишечнорастворимых форм аспирина и кардиомагнила должно рассматриваться с точки зрения психологического комфорта, но не профилактики НПВС-ассоциированной гастропатии.
  • Препараты из группы коксибов (Целебрекс, Аркоксиа) применять в данном случае не представляется возможным ввиду повышения риска инсульта, инфаркта миокарда и нивелирования кардиопротективных свойств аспирина [6].


Лечение пациентов с высоким риском эрозивно-язвенного поражения ЖКТ

Среди факторов, повышающих риск развития НПВС-гастропатии, можно выделить следующие [1, 6]:
  • возраст > 65 лет (риск в 4 раза выше);
  • наличие анамнеза, отягощенного по язвенной болезни (риск повышается в 14–17 раз);
  • продолжительность приема НПВП;
  • высокая доза и частый режим приема НПВС;
  • одновременное лечение несколькими НПВП;
  • прием оральных глюкокортикостероидов, антикоагулянтов;
  • инфекция Helicobacter pylori (данные противоречивы).

В случае очень низкого риска сердечно-сосудистых осложнений и короткого курса приема возможно использовать высокоселективный ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб. При планировании более длительного курса терапии, при необходимости парентерального введения препарата, а также с учетом высокой распространенности болезней сердца в нашей стране, следует применять мелоксикам (Мовалис). Риск развития НПВС-ассоциированной гастропатии возрастает в ряду: мелоксикам > парацетамол > диклофенак > напроксен > ибупрофен > кеторолак и кетопрофен.

Возможно проведение эрадикационной терапии и совместное назначение с антисекреторными препаратами. Несмотря на то что язвы на фоне приема НПВС часто бывают безболезненными, важен клинический контроль состояния органов ЖКТ. У наиболее тревожных пациентов оправдано проведение контрольной эзофагогастродуоденоскопии и анализа кала на скрытую кровь.

Необоснованные назначения
  • Мелоксикам следует предпочесть пироксикаму ввиду наличия у пироксикама влияния на слизистую желудка, что было показано в прямом сравнительном исследовании [22]. Применение мелоксикама не было связано с изменением продукции простагландинов в слизистой оболочке желудка.
  • За исключением мелоксикама, парентерально вводимые НПВС (особенно кетопрофен и кеторолак) в сравнении с таблетированными формами не только не снижают, но могут дополнительно повышать риск развития НПВС-ассоциированной гастропатии.

Перелом конечности или оперативные вмешательства у лиц, принимающих алкоголь

В данном случае осторожность должна быть продиктована возможным сочетанным поражением печени, повышенным риском развития кровотечений, а также ожидаемо низкой приверженностью к лечению. Препаратами выбора в данном случае могут быть мелоксикам и напроксен (следует использовать с осторожностью ввиду антиагрегантного действия). Можно использовать ибупрофен или диклофенак, но на фоне их приема описаны случаи гепатотоксичности, которая может «проявиться» у пациентов, злоупотребляющих алкоголем.

Необоснованные назначения
  • Применение парацетамола ограничено в связи с ростом риска гепатотоксичности у лиц, принимающих алкоголь. Суточная доза не должна превышать 1,5–2 г.
  • Использование нимесулида нежелательно ввиду высокой вероятности развития печеночной недостаточности.

Заключение

При выборе НПВС следует ориентироваться на соотношение эффективности и безопасности терапии, принимая во внимание как побочные эффекты на органы ЖКТ и печень, так и риск сердечно-сосудистых катастроф. При обилии на рынке самых разнообразных НПВС для применения в широкой клинической практике подходят далеко не все препараты, что требует от врача исключительной внимательности при выборе НПВС, особенно при лечении сложных пациентов.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: болевой синдром, противовоспалительные препараты, ревматология

1. Ашихмин Я.И., Драпкина О.М. Резистентность к антитромботи- ческому действию аспирина и пути ее преодоления // Российские медицинские вести. 2008. Т. 13. № 2. С. 19–29.
2. Kapoor J.R. Enteric coating is a possible cause of aspirin resistance // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 52. № 15. P. 1276–1277.
3. Törüner M. Aspirin and gastrointestinal toxicity // Anadolu. Kardiyol. Derg. 2007. Vol. 7. Suppl. 2. P. 27–30.
4. Rang F., Dale M. et al. Rang & Dale’s Pharmacology // Elsevier. 2007. 844 р.
5. Ding C., Cicuttini F., Jones G. Do NSAIDs affect longitudinal changes in knee cartilage volume and knee cartilage defects in older adults? // Am. J. Med. 2009. Vol. 122. № 9. P. 836–842.
6. Драпкина О.М., Ашихмин Я.И. Воздействие нестероидных противовоспалительных средств и селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 на сердечно-сосудистую систему // Российские медицинские вести. 2007. Т. 12. № 3. C. 62–67.
7. Bombardier C. et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group // New Engl. J. Med. 2000. Vol. 343. № 21. P. 1520–1528.
8. Juni P., Nartey L., Reichenbach S. et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis // Lancet. 2004. Vol. 364. P. 2021–2029.
9. Hinz B., Brune K. Cyclooxygenase-2. 10 Years Later // Pharmacology. 2002. Vol. 300. № 2. P. 367–375.
10. Katori M., Majma M. Cyclooxygenase-2: its rich diversity of roles and possible application of its selective inhibitors // Inflam. Res. 2000. Vol. 49. P. 367–392.
11. Engelhardt G. Pharmakology of meloxicam, a new non-steroidal anti-inflammatory drug with an improved safety profile through preferential inhibition of COX-2 // Br. J. Rheumatol. 1996. Vol. 35. P. 4–12.
12. De Menezes S.A., Cury P.R. Efficacy of nimesulide versus meloxicam in the control of pain, swelling and trismus following extraction of impacted lower third molar // Int. J. Oral Maxillofac. Surg. 2010. Vol. 39. № 6. P. 580–584
13. Aithal G.P., Day C.P. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced hepatotoxicity // Clin. Liver Dis. Vol. 11. 2007. № 3. P. 563–575.
14. European Medicines Agency recommends restricted use of nimesulide-containing medicinal products. Press release. London, 21 September 2007. Doc. Ref. EMEA/432604/2007 // www.emea.europa.eu/pdfs/general/direct/pr/43260407en.pdf.
15. Norris W., Paredes A.H., Lewis J.H. Drug-induced liver injury in 2007 // Curr. Opin. Gastroenterol. Vol. 24. 2008. № 3. P. 287–297.
16. Mackenzie I.S., Coughtrie M.W.H., MacDonald T.M., Wei L. Antiplatelet drug interactions // J. Intern. Med. Vol. 268. 2010. № 6. P. 516–529.
17. García Rodríguez L.A., Hernández-Díaz S., de Abajo F.J. Association between aspirin and upper gastrointestinal complications: systematic review of epidemiologic studies // Br. J. Clin. Pharmacol. Vol. 52. 2001. № 5. P. 563–571.
18. raunwald’s heart disease: a textbook of cardiovascular medicine / Ed. by D.P. Zipes, E. Braunwald (7 ed.). Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005. 2280 p.
19. Ito T., Jensen R.T. Association of long-term proton pump inhibitor therapy with bone fractures and effects on absorption of calcium, vitamin B12, iron, and magnesium // Curr. Gastroenterol. Rep. Vol. 12. 2010. № 6. P. 448–457.
20. Singh G., Lanes S., Triadafilopoulos G. Risk of serious upper gastrointestinal and cardiovascular thromboembolic complications with meloxicam // Am. J. Med. Vol. 117. 2004. № 2. P. 100–106.
21. Ferguson J.J. 3rd, Gonzalez E.R., Kannel W.B., Olin J.W., Raps E.C. Clinical safety and efficacy of clopidogrel – implications of the Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE) study for future management of atherosclerotic disease // Clin. Ther. Vol. 20. 1998. Suppl. B. P. B42–B53.
22. Lipscomb G.R., Wallis N., Armstrong G., Rees W.D. Gastrointestinal tolerability of meloxicam and piroxicam: a double-blind placebo-controlled study // Br. J. Clin. Pharmacol. Vol. 46. 1998. № 2. P. 133–137.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео