Нарушения сна в структуре депрессий: клинические, полисомнографические и хронобиологические аспекты

Рис. 1. Риск возникновения депрессии у пациентов с инсомнией по данным литературы

Таблица 1. Характеристики полисомнограммы пациентов с умеренной и тяжелой депрессией

Рис. 2. Сравнение полисомнограмм: А – полисомнограмма здорового человека; Б – полисомнограмма пациента с сезонной депрессией, манифестация расстройства (собственные данные)

Таблица 2. Значения полисомнографических показателей при манифестации депрессии и в состоянии ремиссии

Изучение нарушений сна в структуре депрессии не только позволяет исследовать фундаментальные биологические механизмы развития этих состояний, но и является актуальным для своевременной и эффективной диагностики и терапии аффективных расстройств [1].

По данным R. Emsley, от 30 до 96% пациентов с различными видами депрессий отмечают нарушения сна [2]. А.О. Асанов считает, что нарушения сна при депрессии встречаются в 100% случаев [3]. Сон является важным показателем хронобиологической структуры депрессии [4, 5]. В то же время нарушения сна зачастую предваряют и/или провоцируют развитие собственно аффективных расстройств, других форм неврологической, эндокринной патологии, нарушений метаболизма.

Отдельные депрессивные эквиваленты (повышенная усталость, снижение жизненного тонуса, активности, нарушение аппетита, сна) могут развиваться в условиях большого города, когда естественный ритм чередования светлого и темного времени суток нарушается «световым загрязнением» [6]. Однако наиболее распространены аффективные нарушения, связанные с сезонными изменениями фотопериода (соотношения светлого и темного времени суток). Ежедневные изменения фотопериода считаются основным фактором, вызывающим ассоциированные расстройства сна и настроения [7]. Сезонность в определенной степени свойственна и эндогенным расстройствам настроения [8]. Генетические исследования выявили ряд локусов, ответственных за повышенную чувствительность к изменениям фотопериода [9].

Регулярное чередование сна и бодрствования образует основной ритм человеческой жизни, подчиненный циркадианной периодичности [4]. Структуры, регулирующие циркадианные ритмы и цикл «сон – бодрствование», интегрированы и морфологически, и функционально [1]. R. Emsley указывает, что «нарушения сна не только являются типичным сопутствующим расстройством при депрессивном настроении», но и «имеют прогностическое значение и влияют на исход; различные манипуляции со сном могут способствовать облегчению или обострению симптомов депрессии в определенных подгруппах пациентов; большинство антидепрессантов вызывает значительные изменения полисомнографических, субъективных и объективных показателей сна» [2].

J. Anderson и соавт. (1994) отметили важное значение нарушений сна при рекуррентных депрессиях [10]. Роль диссомнических феноменов в ранней диагностике депрессии, дифференциации и уточнении ее места в структуре соматических страданий, определении глубины и стабильности лечебного эффекта и становлении ремиссии сложно переоценить [11]. Природа расстройств сна в инициальном периоде развития депрессии значимо влияет на выбор метода терапии и конкретной схемы лечения, позволяет установить вероятность развития связанных с терапией побочных эффектов [2]. Другие авторы также отмечают значение диссомнических проявлений для оценки структуры, глубины, степени тяжести, динамики депрессивного синдрома [12]. Без учета нарушений сна невозможна и эффективная терапия депрессий [5, 13].

Эпидемиология и коморбидность нарушений сна при депрессии

По данным литературы, нарушения сна при депрессии отмечаются в 60–97% случаев [13, 14], по мнению А.О. Асанова – почти у всех пациентов с депрессией [3].

В исследовании Национального института психического здоровья США из 7954 человек у 10,2% отмечалась инсомния и у 3,2% гиперсомния при первом собеседовании. У 40% пациентов с бессонницей и 46,5% с гиперсомнией наблюдались психические расстройства (и только у 16,4% из тех, кто не предъявлял жалобы на сон). Риск развития повторного эпизода большой депрессии был значительно выше у тех, кто страдал бессонницей в течение года, по сравнению с пациентами без инсомнии (отношение шансов 39,8) [15].

Нарушения сна в виде инсомнии N. Breslau и соавт. (1996) наблюдали у 24,6% взрослых людей (26,7% женщин и 21,4% мужчин), гиперсомнии – у 16,3% (17,3% женщин и 14,7% мужчин). Частота нарушений сна существенно не зависела от семейного положения, образования, расы или возраста. При повторном опросе 979 человек через 3,5 года изолированная бессонница была обнаружена в 16,6% случаев, изолированная гиперсомния – в 8,2% [16]. По данным G. Livingston и соавт. (1993), из всех респондентов с расстройством сна депрессивные нарушения отмечались у 35,7% в 1988 г. и у 30,1% в 1990 г. (рис. 1) [17].

Нарушения сна признаны значимым предиктором текущей депрессии. Регрессивный анализ, включающий демографические и переменные факторы (пол, психическое состояние, социальные условия и использование медицинских и социальных услуг), выявил значимую связь депрессии и нарушений сна [17]. Из 555 человек, обследованных в г. Норфолк (США) в 1998–2006 гг., у 26 (4,7%) в последующие четыре года развилась депрессия [18].

В исследовании J. Anderson и соавт.  (1994) из 293 пациентов с сезонной депрессией жалобы на повышенную сонливость в зимнее время предъявили 80% опрошенных, на бессонницу – только 10%, а на сонливость и бессонницу – 5%. У пациентов с сезонной депрессией осенью и зимой время сна увеличилось в среднем на 2,7 часа в день по сравнению с весной и летом [10]. F. Jacobsen и соавт. (1987) наблюдали нарушения сна при этом расстройстве в 82% случаев [19], другие авторы – в 72–77% [20].

Нарушения сна в структуре симптомокомплекса депрессии

Феноменология расстройств сна – это наиболее чувствительная зона депрессивного синдрома, независимо от его клинических особенностей. Среди симптомов депрессии большинство специалистов отмечают раннее утреннее пробуждение, чувство неудовлетворенности сном, недостаток или избыток сна [21, 22].

Считается, что эндогенные депрессии отличает раннее пробуждение [23]. Для депрессивных расстройств с четкой сезонностью, наоборот, свойственны увеличение длительности сна и дневная сонливость [21, 24, 25]. При этом увеличение продолжительности сна в осенне-зимний период характерно для всей популяции: из 1570 человек, опрошенных случайным образом, почти половина отметили, что зимой они спят в день в среднем на два часа больше, чем летом [10].

Позднее и трудное пробуждение считается клиническим симптомом задержки фазы циркадианного ритма [7, 26]. Значительное место в жалобах больных занимают расстройства ночного сна, связанные с нарушением засыпания и ночными пробуждениями, что часто сопровождается повышенной сонливостью в течение всего дня [13].

Обилие диссомнических проявлений у пациентов при сезонных депрессиях отмечено в работе И.В. Пудикова (2013): жалобы на нарушения сна (86,8% пациентов), дневную сонливость (58,5%), увеличение времени сна (47,2%), раннее засыпание (22,6%), поздний отход ко сну (50,9%), позднее пробуждение (71,7%), ночные пробуждения (96,2%), долгое пробуждение (71,7%) [23]. Субъективно оцениваемые нарушения сна соответствуют объективно диагностируемым нарушениям как в состоянии депрессии [22], так и в период ремиссии [27]. При этом установлено, что усугубление имеющихся (в ремиссии) субъективно переживаемых нарушений сна предвещает развитие аффективной фазы [22].

Нейрофизиологические исследования сна при депрессии

Современные нейрофизиологические методы исследования, в частности компьютерная полисомнография, позволяя «заглянуть внутрь» спящего мозга, существенным образом расширили представления о механизмах депрессии [12]. Характерные электроэнцефалографические изменения при рекуррент­ных аффективных расстройствах были выявлены достаточно давно [28]. В работе R. Armitage (1996) было показано, что гомеостатическая и ритмическая составляющие сна при депрессии существенно нарушены [21].

Один из наиболее характерных полисомнографических признаков депрессии – уменьшение интервала между засыпанием и первым эпизодом быстрых движений глаз (латент­ность фазы быстрого сна) обнаружили D. Kupfer и F. Foster в 1972 г., хотя подобное предположение высказывалось и ранее. Эти же авторы установили отсутствие укорочения фазы быстрого сна в состоянии ремиссии [28].

В последующем D. Kupfer детально исследовал обнаруженное нейрофизиологическое явление, опубликовав серию статей [29]. Различные исследовательские коллективы получили сходные данные [13, 27, 30]. Однако до недавнего времени трудоемкость полисомнографических исследований ограничивала широкое применение нейрофизиологии в повседневной практике. Миниатюризация и повсеместное распространение медицинских полисомнографов обусловили внедрение критериев полисомнографической диагностики в зарубежной психиатрии (табл. 1) [10, 12, 19, 25, 31].

Идеи D. Kupfer получили широкое распространение среди иностранных специалистов [5, 21, 30, 32]. Изменения фазы быстрого сна опосредованы норадренергической, серотонинергической и холинергической системами и находятся под сильным генетическим контролем. Фаза быстрого сна играет решающую роль в созревании мозга и подавляется в онтогенезе. Недостаток этого ингибирования может стать предпосылкой развития депрессии [30].

D. Kupfer и соавт. (1978) предложили использовать полисомнографические критерии для дифференциальной диагностики глубины и природы депрессивного расстройства [29]. Некоторые авторы более осторожны в оценке значимости полисомнографических признаков как высоковероятных критериев депрессии [12]. Однако исследования, выполненные в соответствии с прин­ципами доказательной медицины, скорее подтверждают представление D. Kupfer [21]. Так, сравнивая подгруппы пациентов с первичной и вторичной депрессией, исследователи обнаружили статистически значимые различия по следующим полисомнографическим показателям: общее время бодрствования, доля и латентность фазы быстрого сна, плотность быстрых движений глаз [29]. По мнению R. Armitage, полисомнографическая картина сна отражает клинические особенности депрессии [21]. Группа исследователей из университета Рочестера и Питтсбургской институтской клиники обнаружили, что расстройства сна предваряют развитие депрессивного эпизода [22]. Согласно некоторым сообщениям, у пациентов с депрессиями увеличено число спонтанных активаций из фазы быстрого сна, что приводит к нарушению непрерывности, монолитности сна и его фрагментации [5]. Существенные различия в полисомнографических показателях при манифестации депрессии и в состоянии ремиссии обнаружила исследовательская группа Питтсбургской медицинской школы [33].

Наглядно представить изменения структуры ночного сна позволяет визуальный анализ полисомно­грамм здорового человека и пациента с сезонной депрессией, приведенных на рис. 2. Для «нормальной» полисомнограммы характерны такие признаки, как:

• четкая циклическая структура сна (регулярное чередование фазы медленного и быстрого сна);
• доля третьей и четвертой стадий фазы медленного сна (дельта-сон) составляет 15–20%;
• незначительное число и длительность активаций;
• дельта-сон предшествует фазе быстрого сна.
• Можно выделить следующие особенности полисомнограммы пациента с сезонной депрессией:
• нарушение циклической структуры сна (отсутствие регулярного чередования фаз);
• перераспределение дельта-сна (третьей и четвертой стадий фазы медленного сна) в первые два цикла сна;
• частые и длительные активации (пробуждения);
• эпизод фазы быстрого сна появляется раньше дельта-сна.

Изменение архитектуры ночного сна (так традиционно обозначаются количественные и качественные полисомнографические изменения во время сна) при депрессии складывается из изменений фаз медленного и быстрого сна [25]. У женщин с депрессией на полисомнограмме наблюдалась низкая временная когерентность электрических сигналов мозга. Аффективные компоненты депрессии (меланхолия) достоверно коррелировали с низкой медленноволновой активностью у мужчин с депрессией, но не у женщин [21].

Наиболее широко полисомнографические исследования ночного сна проводились у пациентов с сезонной депрессией. При этом регистрировались изменение общего времени сна, увеличение продолжительности засыпания, длительности и числа ночных пробуждений. Некоторые авторы предлагают рассматривать эти показатели в качестве диагностических полисомно­графических маркеров [34]. Однако, например, N. Rosenthal и соавт. (1989) изменений латентного времени и плотности быстрых движений глаз не наблюдали [26].

По некоторым данным, характеристики фазы быстрого сна у пациентов с сезонными депрессиями существенно отличаются от таковых при аффективных нарушениях иной этиологии. И.В. Пудиков, проведя полисомнографическое исследование шести пациентам с сезонной депрессией, отметил другой полисомнографический феномен: первый эпизод фазы быстрого сна появлялся у трех пациентов до первого эпизода дельта-сна (третья и четвертая стадии), тогда как у здоровых людей эпизод дельта-сна предшествует фазе быстрого сна [23].

Полисомнография пациентов с сезонными депрессиями в период зимнего ухудшения состояния показала статистически значимые отличия по сравнению со сном в летний период, и через девять и более дней светолечения у этих же пациентов, а также здоровых лиц. Для зимнего периода были характерны такие нарушения, как снижение эффективности сна, уменьшение представленности дельта-сна, увеличение плотности быстрых движений глаз при неизмененной латентности фазы быстрого сна [10].

В отличие от D. Kupfer его последователи из Питтсбургской медицинской школы связывали регуляцию аффективного фона с уровнем дельта-активности спящего мозга [33]. Большее количество дельта-активности, по их мнению, может быть необходимо для устойчивого клинического выздоровления, в то время как снижение этого показателя обусловлено рецидивом депрессии после лечения [33]. Высказывалось также предположение о том, что сокращение латентности фазы быстрого сна вызвано уменьшением дельта-активности [21].

Различия в полисомнографических показателях в ремиссии и при обострении симптоматики включают изменения непрерывности сна, продолжительности быстрого сна и дельта-активности. Восстановление аффективного фона сопровождалось вполне ожидаемым удлинением задержки первого эпизода фазы быстрого сна и увеличением латент­ности сна [33]. Данные о полисомнографических показателях при экзацербации расстройства и в состоянии ремиссии представлены в табл. 2 [11].

В ходе пионерского исследования N. Rosenthal и соавт. (1984) провели полисомнографию восьми пациентам в моменты манифестации депрессии и ремиссии [35]. В зимнее время они отмечали у пациентов удлинение времени сна на 17% и времени ожидания сна на 23%, уменьшение времени глубокого (дельта) сна в среднем на 43% по сравнению с таковыми показателями летом. Показатели полисомно­граммы одной пациентки, у которой текущей зимой не развилась депрессия, тем не менее соответствовали средним по группе. Тенденция к более частым ночным пробуждениям зимой не имела статистически значимый характер [35]. Как показало более позднее исследование T. Wehr (1992), у здоровых испытуемых на фоне искусственных световых режимов, имитирующих длинный и короткий день, спонтанные пробуждения происходили во время фазы быстрого сна чаще, чем ожидалось [7].

A.A. Putilov и соавт. (1994), обследовав 1644 взрослых человек с сезонными изменениями настроения на Аляске, Чукотке, в Якутии, обнаружили многочисленные расстройства цикла «сон – бодрствование», среди которых преобладали:

1. Трудность утреннего пробуждения;
2. Малая переносимость ночного бодрствования;
3. Более низкое качество ночного сна [14].

Швейцарские ученые под руководством A. Wirz-Justice (2005) обнаружили изменения в структуре ночного сна у пациентки с сезонно возникающей депрессией, выражающиеся в уменьшении общего времени сна и общего времени парадоксального сна, увеличении времени латентности сна (затрудненное засыпание) и длительности ночных пробуждений. Глубокий (дельта) сон существенно не изменился [5].

Предполагают, что важнейшая нейрофизиологическая функция – обеспечение непрерывности ночного сна, представляющего гетерогенный процесс, управляемый и поддер­живаемый множеством мозговых структур [1], реализуется сопряжением «модулей сна» (циклов фаз медленного и быстрого сна) [7].

Были смоделированы изменения непрерывности сна на здоровых испытуемых, помещенных в условия искусственного фотопериода, имитирующего длинную зимнюю ночь, при этом возрастала и плотность быстрых движений глаз [7]. Подобные феномены скорее являются нейрофизиологическими маркерами десинхроноза, чем признаками самого заболевания. При нарастании изменений фотопериода было отмечено дальнейшее развитие этой тенденции, выражающееся в возникновении двухфазного сна. Один из характерных симптомов нарушения функции сна у пациентов с сезонной депрессией – распад периода сна на две фазы описал и проанализировал с позиций концепции циркадианной регуляции T. Wehr (1992) [7].

Таким образом, согласно данным литературы, изменения архитектуры ночного сна у пациентов в депрессивном состоянии включают:

• нарушение циклической структуры сна, отсутствие регулярного чередования его фаз и стадий;
• концентрацию дельта-активности (третьей и четвертой стадий фазы медленного сна) в первом цикле сна и уменьшение ее в последующих циклах;
• частые и длительные активации;
• эпизод фазы быстрого сна появляется ранее дельта-сна.

В многочисленных полисомнографических исследованиях отмечено, что в ходе светолечения пациентов нормальная последовательность фаз сна восстанавливается, увеличивается латентность эпизода быстрых движений глаз фазы быстрого сна, уменьшается количество электроэнцефалографических активаций [21, 36].

Оказалось, что вечерний свет комплексно воздействует на циркадианную фазу: изменяются распределение медленноволновой активности (дельта-сна) в циклах сна, длительность и плотность быстрых движений глаз. По другим данным, яркий вечерний свет вызывает задержку фазы быстрого сна и удлиняет фазу медленного сна, усиливает спектральную мощность низких частот электроэнцефалографии в диапазоне дельта- (0,75–8 Гц) и сигма- (12–14 Гц) активности в течение первого часа сна и до конца второго цикла сна. Предполагается, что полисомнографические феномены, вызванные воздействием искусственного света, могут быть обусловлены повышением базальной температуры тела или подавлением мелатонина [36].

Лечение

Из нелекарственных методов лечения депрессии патогенетически наиболее обоснованно применение фототерапии. Наилучшие результаты получены при фототерапии сезонных депрессий [26]. Однако при глубоких депрессиях терапевтический потенциал светолечения бывает недостаточен. Кроме того, фототерапия, как и антидепрессанты, не свободна от побочных эффектов [26]. Вечерний прием мелатонина и фототерапия приводят к изменениям полисомнографических показателей [21, 37].

Большинство антидепрессантов подавляет быстрый сон, и было высказано предположение, что ослабление симптомов депрессии связано именно с медикаментозным подавлением этой фазы сна [32]. Однако не всем антидепрессантам свойствен подобный эффект [21, 32]. К тому же антидепрессивное действие не ограничивается подавлением фазы быстрого сна, определенную роль играют изменения в консолидации и архитектуре сна.

В настоящее время многие исследователи, учитывая хронобиологическую структуру депрессивных расстройств, не исключают участие мелатонинергической трансмиссии в антидепрессивном эффекте как физиотерапевтических методик, так и лекарственной терапии [6, 36, 37]. В связи с этим внимание специалистов привлекают препараты, оказывающие влияние на мелатониновые рецепторы [38, 39].

Определенные перспективы с учетом хронобиологической структуры депрессии специалисты связывают с агонистами рецепторов мелатонина первого и второго типа [39–41]. Наиболее широко используется типичный представитель этой группы – агомелатин, антидепрессивное действие которого объясняют синергизмом влияния на мелатониновые и серотониновые рецепторы [42].

Препарат продемонстрировал хорошую переносимость в открытом исследовании с участием 37 пациентов с сезонной депрессией: на протяжении всего исследования только однажды отмечались побочные эффекты в виде легкой усталости. Прием препарата в течение 14 недель (25 мг/сут в вечернее время) привел к прогрессивному и статистически значимому снижению показателей по шкале депрессии Гамильтона (у 75,7% пациентов отмечено снижение на 50% от исходного значения) и шкале общего клинического впечатления (CGI-S) [43].

M. Lopes и соавт. (2007), выявив увеличение числа электроэнцефало­графических пробуждений в фазе медленного сна, посчитали это нарушением гомеостатической функции сна у депрессивных пациентов. Авторы отметили также нарушение нормального развития фазы гиперполяризации в центральных отведениях электроэнцефалографии. Нормализацию показателей они связали с приемом агомелатина [44]. Антидепрессивная эффективность агомелатина наблюдается в течение длительного времени. После десяти месяцев приема препарата ремиссия сохранялась у 59,4% пациентов [42].

В ходе двухмесячного рандомизированного двойного слепого исследования 252 пациента, чье состояние соответствовало критериям большого депрессивного расстройства, принимали агомелатин в дозе 25 мг/сут в амбулаторных условиях. В результате у 71,7% пациентов общий балл снизился более чем на 50% по сравнению с исходным. Авторы также отметили хорошую переносимость агомелатина [45].

В другом исследовании после 42 дней лечения средний балл по шкале депрессии Гамильтона снизился до 9,2. Эффективность сна выросла на 4%, а пробуждения после наступления сна сократились с 42 до 19 минут. Фаза медленного сна (третья и четвертая стадия) увеличилась на 16 минут и на 4% от общего времени сна. Положительное влияние терапии на качество сна пациенты начали ощущать после недели терапии. Авторы пришли к выводу, что агомелатин в дозе 25 мг на ночь улучшает непрерывность и качество сна у пациентов с депрессией [31].

В заключение следует подчеркнуть, что в настоящее время данные как полисомнографических, так и клинических исследований демонстрируют, что своевременная диагностика и адекватная терапия нарушений сна, как в структуре депрессий, так и в форме депрессивных эквивалентов, позволит не только повысить качество жизни пациентов в болезни, но и зачастую предотвратить само ее развитие.