количество статей
2668
Теория

Особенности нового ингаляционного комбинированного препарата мометазона фуроат/формотерол для лечения бронхиальной астмы

Н.М. Ненашева
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», кафедра клинической аллергологии
Адрес для переписки: Наталья Михайловна Ненашева, 144403@gmail.com
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Пульмонология и оториноларингология" №3 (39) | 2013
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
В статье рассмотрены новые возможности адекватной терапии бронхиальной астмы с помощью зарегистрированного в Российской Федерации и появившегося на отечественном рынке комбинированного препарата ингаляционного глюкокортикостероида и длительно действующего бета-2-агониста – мометазона фуроата/формотерола (Зенхейл®).
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: бронхиальная астма, ингаляционный глюкокортикостероид, мометазона фуроат, формотерол, bronchial asthma, inhaled corticosteroid, mometasone furoate, formoterol
В статье рассмотрены новые возможности адекватной терапии бронхиальной астмы с помощью зарегистрированного в Российской Федерации и появившегося на отечественном рынке комбинированного препарата ингаляционного глюкокортикостероида и длительно действующего бета-2-агониста – мометазона фуроата/формотерола (Зенхейл®).
Рис. 1. Цели лечения бронхиальной астмы*
Рис. 1. Цели лечения бронхиальной астмы*
Рис. 2. Составляющие контроля бронхиальной астмы (БА)
Рис. 2. Составляющие контроля бронхиальной астмы (БА)
Рис. 3. Процентное изменение содержания оксида азота в выдыхаемом воздухе по сравнению с исходным уровнем на 7-й и 14-й день и при окончании терапии (планки погрешностей обозначают стандартное отклонение от среднего значения)
Рис. 3. Процентное изменение содержания оксида азота в выдыхаемом воздухе по сравнению с исходным уровнем на 7-й и 14-й день и при окончании терапии (планки погрешностей обозначают стандартное отклонение от среднего значения)
Рис. 4. Серийное измерение ОФВ1 у находившихся под наблюдением пациентов на 12-й неделе терапии
Рис. 4. Серийное измерение ОФВ1 у находившихся под наблюдением пациентов на 12-й неделе терапии
Рис. 5. Пациенты без тяжелых обострений БА
Рис. 5. Пациенты без тяжелых обострений БА
Рис. 6. Время до первого тяжелого обострения астмы (кривая выживаемости Каплана – Мейера)
Рис. 6. Время до первого тяжелого обострения астмы (кривая выживаемости Каплана – Мейера)
Таблица 1. Рекомендованные дозы комбинации мометазона фуроата/формотерола (Зенхейл®) у пациентов с астмой
Таблица 1. Рекомендованные дозы комбинации мометазона фуроата/формотерола (Зенхейл®) у пациентов с астмой
Таблица 2. Техника ингаляции с помощью ДАИ и ошибки, совершаемые пациентами
Таблица 2. Техника ингаляции с помощью ДАИ и ошибки, совершаемые пациентами

Бронхиальная астма (БА) – распространенное хроническое заболевание детей, подростков и взрослых, приводящее к снижению качества жизни, а иногда к фатальным обострениям, особенно в отсутствие базисной противовоспалительной терапии.

Современной целью терапии БА является достижение и поддержание контроля заболевания, определяемого минимальными (не более двух случаев в неделю) дневными симптомами, потребностью в препаратах для их облегчения, отсутствием ночных симптомов, ограничений активности пациента, нормальной функцией легких. Важные составляющие общего контроля БА – снижение риска развития обострений, а также частоты нежелательных побочных эффектов лекарственных средств 
(рис. 1) [1].

Для достижения этих целей необходимо предпринять ряд мер (рис. 2), значимость которых в отношении контроля БА доказана клиническими исследованиями и реальной практикой.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) в виде монотерапии или в комбинации с бета-2-агонистами длительного действия (ДДБА) составляют основу базисной терапии персистирующей БА, обеспечивающей длительный контроль заболевания. Практически все существующие молекулы ИГКС доступны и применяются в нашей стране: беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклесонид и мометазона фуроат. Давно и успешно используются комбинированные препараты: флутиказона пропионат/салметерол (ФП/С), будесонид/формотерол и беклометазона дипропионат/формотерол. Эту линейку дополнил мометазона фуроат/формотерол (МФ/Ф).

Фармакологические и фармакокинетические особенности МФ/Ф

ИГКС мометазона фуроат оказывает противовоспалительное действие в слизистой оболочке нижних дыхательных путей. ДДБА формотерол обеспечивает быстрый и продолжительный бронхолитический эффект.

Противовоспалительный эффект МФ, как и других молекул ИГКС, достигается через связь с глюкокортикоидными (ГК) рецепторами, поэтому сродство молекулы к ним определяет противовоспалительную активность. Молекула МФ обладает самой высокой аффинностью к ГК-рецепторам по сравнению с другими ИГКС. Индекс аффинности МФ – 2900 [2], что существенно выше аффинности ФП (1800), дезциклесонида (активный метаболит циклесонида) (1200), 17-беклометазона монопропионата (метаболит беклометазона дипропионата) (1345) и будесонида (935) [3]. Высокая аффинность МФ по отношению к ГК-рецепторам проявляется в выраженном ингибировании провоспалительных клеток, снижении синтеза и высвобождения воспалительных цитокинов. В тестах in vitro было показано, что МФ значимо подавляет продукцию Th₂-цитокинов (интерлейкинов (ИЛ) 4 и 5), а также ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли альфа. Кроме того, МФ активен в отношении ингибирования продукции лейкотриенов, активирует апоптоз эозинофилов и подавляет их миграцию в слизистую оболочку дыхательных путей, тем самым редуцируя эозинофильное воспаление [4]. После ингаляции МФ быстро адсорбируется тканями в силу высокого сродства к рецепторам. Однако определенная фракция препарата, не связанная или диссоциированная с ГК-рецепторами, попадает в легочный кровоток (до 11%). Проглоченная часть препарата поступает в системный кровоток через желудочно-кишечный тракт. Общая системная биодоступность МФ складывается из легочной и проглоченной фракций. При пероральном приеме системная биодоступность МФ при первоначальной оценке составила менее 1% [3, 5], при последующей – 5,3% [6]. Вместе с тем молекула МФ имеет высокую – 98%-ную – связь с белком (альбумином) [3], что обусловливает отсутствие его свободной концентрации в плазме крови, а следовательно, отсутствие системного эффекта, ведь фармакологической активностью обладает только свободная 
молекула.

Формотерол – селективный полный агонист ДДБА. Являясь умеренно липофильным препаратом, он быстро взаимодействует с рецептором, что обеспечивает быстрое (спустя 2–3 минуты) бронхолитическое действие и обусловливает возможность применения для купирования бронхоспазма в качестве средства скорой помощи. Препарат проникает во внутреннюю (липофильную) область клеточной мембраны, откуда постепенно выделяется для повторного взаимодействия с активным участком бета-2-адренорецептора, приводя к продолжительной (12 часов) бронходилатации. Кроме того, продолжительность действия формотерола зависит от концентрации, то есть от количества депонированных молекул [7]. Формотерол характеризуется дозозависимым бронхолитическим действием в отличие от другого, хорошо известного ДДБА – салметерола [7]. ДДБА способны подавлять высвобождение гистамина и лейкотриенов из тучных клеток и оказывать некоторый противовоспалительный эффект [8]. Формотерол метаболизируется в основном за счет глюкуронизации. Есть и другой путь – О-деметилирование с последующей глюкуронизацией. В терапевтических концентрациях препарат не влияет на изоферменты системы 
цитохрома Р450.

Таким образом, с фармакологической точки зрения препарат МФ/Ф представляет собой комбинацию высокоактивной в отношении воспаления молекулы ИГКС и высокоэффективного ДДБА и характеризуется благоприятным профилем безопасности и быстрым достижением эффекта.

Противовоспалительные эффекты МФ/ФОР

В основе БА лежит хроническое персистирующее воспаление дыхательных путей, в развитии которого участвует множество клеток и медиаторов. Исследования последних лет свидетельствуют о наличии различных типов воспаления при БА. При изучении индуцированной мокроты взрослых больных БА обычно выявляют два типа воспаления – эозинофильное и неэозинофильное. Некоторые исследователи предлагают выделять четыре типа воспаления: эозинофильное (эозинофилы > 3% в индуцированной мокроте), нейтрофильное (нейтрофилы > 61%), смешанное гранулоцитарное (эозинофилы > 3% + нейтрофилы > 61%) и малогранулоцитарное (эозинофилы и нейтрофилы в пределах нормы) [9]. Эозинофильная БА – наиболее известный фенотип. В ряде исследований выявлен преимущественно эозинофильный тип воспаления в дыхательных путях, по крайней мере у половины больных астмой. Тип бронхиального воспаления является основной детерминантой ответа на ИГКС-терапию. Лучший ответ на ИГКС-терапию развивается у пациентов с эозинофильным воспалением, маркерами которого служат высокий уровень оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе, эозинофилия крови и мокроты, высокий уровень эозинофильного катионного белка в крови и мокроте.

Доступно ограниченное число клинических исследований, в ходе которых изучали влияние комбинированных препаратов ИГКС/ДДБА на воспаление при БА. Именно поэтому исследование оценки дозозависимого противовоспалительного эффекта ингаляционной терапии МФ/Ф (100/10 мкг, 200/10 мкг или 400/10 мкг) у пациентов с БА представляет особый интерес [10]. Противовоспалительный эффект МФ/Ф оценивали с помощью определения NO и процентного содержания эозинофилов в мокроте – показатели воспаления дыхательных путей у пациентов с аллергической бронхиальной астмой. В плацебоконтролируемое исследование было включено 93 пациента старше 12 лет с диагнозом «аллергическая БА» (положительные кожные пробы с аллергенами или наличие специфических иммуноглобулинов класса E), повышенным уровнем NO > 30 ppb при скорости потока воздуха 50 мл/с и уровнем эозинофилов в мокроте > 3%. Первичным критерием эффективности стало процентное изменение уровня NO по сравнению с исходным к 14-му дню. Вторичные критерии – процент изменения этого показателя к 7-му дню лечения и процент изменения содержания эозинофилов в мокроте от исходного уровня до 14-го дня лечения. В качестве дополнительных вторичных критериев использовали эффективность изменения утренней пиковой скорости выдоха (ПСВ) и симптомов астмы от исходного уровня до 2–15-го дня лечения. Продолжительность лечебного периода составила 2 недели.

У пациентов, получавших терапию разными дозами МФ/Ф, произошло значимое снижение уровня NO в выдыхаемом воздухе через 7 и 14 дней лечения по сравнению с группой плацебо (рис. 3). Выраженность снижения зависела от дозы: чем выше доза МФ/Ф, тем интенсивнее снижение концентрации NO. Процентное содержание эозинофилов уменьшилось достоверно по сравнению с плацебо у пациентов, получавших МФ/Ф в дозе 400/10 мкг и монотерапию МФ с помощью порошкового ингалятора в дозе 200 мкг 2 раза в день. Все остальные группы активного лечения, кроме группы больных, получавших МФ/Ф в дозе 100/10 мкг, продемонстрировали более высокое кратное снижение содержания эозинофилов в мокроте по сравнению с исходным уровнем на 7-й, 14-й день и/или в конце лечения. Быстрое снижение уровня эозинофилов в мокроте наблюдалось в группах МФ/Ф 200/10 мкг и МФ/Ф 400/10 мкг, содержание клеток уменьшалось на 48,5 и 73,4% соответственно на 7-й день. Увеличение утренней и вечерней ПСВ и уменьшение астматических симптомов отмечено во всех лечебных группах больных по сравнению с группой плацебо, причем выраженность возрастания ПСВ и редукции симптомов носила дозозависимый характер: чем выше доза МФ/Ф, тем более значима интенсивность этих процессов. Отмечен низкий процент нежелательных побочных явлений, связанных с лечением (5,4% от общего числа), причем только одно (боль в ротоглотке) расценено как серьезное.

Таким образом, результаты данного исследования свидетельствуют о противовоспалительном эффекте МФ/Ф в отношении эозинофильного воспаления при БА. Этот эффект дозозависимый и проявляется уже к 7-му дню лечения. Важно, что снижение уровня маркеров эозинофильного воспаления сопровождалось положительной динамикой клинических и функциональных показателей больных БА, что говорит о высокой эффективности препарата у пациентов с эозинофильным фенотипом персистирующей БА.

Клиническая эффективность МФ/Ф

Несмотря на то что ИГКС составляют основу длительной терапии БА, не у всех пациентов удается добиться контроля астмы с помощью применения ИГКС в виде монотерапии. Причин много. Одна из них – низкая приверженность этой стратегии лечения, причем в большинстве случаев это происходит непреднамеренно. Пациент, плохо понимая суть болезни и/или ее лечения, забывает о предписанном режиме терапии и начинает руководствоваться собственными ощущениями. После применения короткодействующих бета-2-агонистов (КДБА) быстро наступает эффект облегчения дыхания, в то время как результаты применения ИГКС проявляются не сразу. В итоге пациент прекращает прием ИГКС, заменяя их препаратами для купирования симптомов.

Если достичь контроля БА с помощью монотерапии ИГКС не удается, необходимо назначить комбинированную терапию. Оптимальный вариант, особенно для «неприверженных» пациентов, – фиксированная комбинация ИГКС/ДДБА. В частности, новая комбинация МФ/Ф оказалась высокоэффективной у пациентов с персистирующей БА, не контролируемой монотерапией ИГКС, применяемых в средних дозах [11, 12].

В 26-недельном плацебоконтролируемом исследовании с участием 781 пациента (старше 12 лет) с БА, получавших средние дозы ИГКС, изучали эффективность и безопасность МФ/Ф (200/10 мкг 2 раза в день) по сравнению с отдельными компонентами (МФ 200 мкг, Ф 10 мкг или плацебо 2 раза в сутки) [11]. Первичными критериями эффективности являлись время до первого обострения БА и выраженность бронходилатационного эффекта, оцениваемая по среднему изменению показателя ОФВ1 (объем форсированного выдоха за первую секунду) для площади под кривой (AUC, аrea under the curve) серийной спирометрии за 12 часов непосредственно после введения утренней дозы изучаемых препаратов (ОФВ1 AUC0–12 ч) от исходного на 12-й неделе лечения. У пациентов, получавших МФ/Ф 100/5 мкг по 2 ингаляции 2 раза в день, на 12-й неделе увеличение среднего значения ОФВ1 AUC (0–12 ч) по отношению к исходному значению (один из основных критериев эффективности) было достоверно более выраженным по сравнению с пациентами, получавшими МФ 100 мкг по 2 ингаляции 2 раза в день (основной препарат сравнения) и плацебо (р < 0,001 в обоих случаях) (рис. 4). Кроме того, терапия МФ/Ф привела к значимому по сравнению с формотеролом и плацебо уменьшению частоты тяжелых обострений БА и увеличению времени до первого тяжелого обострения БА (рис. 5 и 6). Не только тяжелые обострения БА (ухудшение состояния, потребовавшее применения неотложной терапии, госпитализации или лечения с применением системных ГКС), но и легкие обострения, а также число приступов БА существенно снижались у пациентов, получавших МФ/Ф. Применение препарата улучшило контроль БА и снизило потребность в препаратах для купирования симптомов. При этом связанные с лечением нежелательные явления были редкими и не отличались по виду и распространенности во всех группах больных. Аналогичные результаты по эффективности и безопасности МФ/Ф были получены и в других клинических исследованиях [12, 13, 14].

Особенностью комбинации МФ/Ф является быстрое наступление бронхолитического эффекта в результате расслабляющего действия формотерола на гладкую мускулатуру бронхов. Это было отмечено в сравнительном клиническом исследовании МФ/Ф и ФП/С у пациентов с персистирующей неконтролируемой БА, несмотря на терапию ИГКС с ДДБА или без ДДБА [15]. И хотя клиническое значение быстрого наступления бронходилатационного эффекта МФ/Ф по сравнению с ФП/С в этом исследовании не выявлено, оно может быть полезно в реальной клинической практике. Быстрый бронхолитический эффект – главное свойство препарата с точки зрения пациентов. Как показали результаты исследования, благодаря данному свойству можно повысить приверженность пациентов лечению [16].

Таким образом, применение комбинированного препарата МФ/Ф у пациентов с персистирующей БА, не контролируемой монотерапией ИГКС, является эффективной и безопасной стратегией, приводящей к снижению риска обострений, стабильному увеличению функции легких и улучшению качества жизни больных.

Показания и режим назначения МФ/Ф

В настоящее время комбинированный препарат МФ/Ф (Зенхейл®) показан к применению у больных БА старше 12 лет и зарегистрирован в трех дозах: 50/5, 100/5 и 200/5 мкг, доставляемых с помощью дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ). ДАИ в качестве пропеллента содержит гептафторпропан (без фреона) и имеет цифровой счетчик доз. Наличие счетчика доз в привычном устройстве доставки ДАИ является еще одной особенностью препарата, способствующей оптимизации лечения. С помощью счетчика доз пациенту значительно легче соблюдать режим терапии, а врачу оценивать эффективность и приверженность лечению. Кроме того, это позволяет избежать применения ингалятора после того, как препарат в нем закончился.

МФ/Ф может быть назначен пациентам, у которых астматические симптомы не контролируются монотерапией ИГКС, а также в случае выраженных персистирующих симптомов астмы у больных, ранее не применявших ИГКС. Согласно международным рекомендациям GINA (Global Initative for Asthma – Глобальная инициатива по борьбе с астмой) [17], лечение может быть начато сразу с 3-й ступени в случае выраженных астматических симптомов, то есть с назначения комбинации ИГКС/ДДБА, в том числе с назначения МФ/Ф, доза которого определяется степенью выраженности симптомов астмы. Препарат рекомендуется применять по 2 ингаляции 2 раза в день утром и вечером.

Подбор оптимальной дозы препарата основывается на дозах ИГКС, применявшихся ранее (табл. 1) [18].

Лечение МФ/Ф должно проводиться длительно до достижения стабильного контроля БА. Только после сохранения контроля заболевания на протяжении 3 месяцев и более может быть рассмотрена стратегия снижения объема терапии, то есть переход на комбинацию МФ/Ф с более низкой дозой МФ или на монотерапию МФ (Асманекс Твистхейлер).

Очень важно обучать пациента правильной технике ингаляции с помощью ДАИ. Несмотря на то что этот вид ингаляционного устройства самый распространенный, частота ошибок при его использовании достаточно высокая, хотя и уступает, по данным ряда исследований, частоте ошибок при применении дозированных порошковых ингаляторов (ДПИ) [19].

В табл. 2 представлены последовательные этапы правильной техники ингаляции из ДАИ и ошибки пациентов, которые были изучены в ходе обширного популяционного исследования, проведенного обществом пульмонологов Италии и включавшего 1664 взрослых пациента (52% с хронической обструктивной болезнью легких и 42% с БА) [19]. 843 пациента пользовались ДАИ и 1113 – ДПИ (Аэролайзер, Дискус, ХандиХалер и Турбухалер).

К перечисленным в табл. 2 манипуляциям при ингаляции из ДАИ следует добавить спокойный выдох через нос после задержки дыхания и обязательное полоскание ротовой полости и горла, если пациент применяет ИГКС или комбинированный препарат, содержащий ИГКС. При необходимости второй ингаляции, например при терапии МФ/Ф, выполняется точно такая же последовательность действий через 30–60 с после первой ингаляции.

Залогом успеха лечения больных астмой комбинированным препаратом МФ/Ф является определение правильных показаний и адекватной дозы препарата, соблюдение режима лечения и приверженности терапии, а также правильная техника ингаляции с помощью ДАИ, позволяющая избежать эскалации доз ИГКС.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: бронхиальная астма, ингаляционный глюкокортикостероид, мометазона фуроат, формотерол, bronchial asthma, inhaled corticosteroid, mometasone furoate, formoterol

1. Bateman E.D., Reddel H.K., Eriksson G. et al. Overall asthma control: the relationship between current control and future risk // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 125. № 3. P. 600–668.
2. Padden J., Skoner D., Hochhaus G. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled glucocorticoids // J. Asthma. 2008. Vol. 45. Suppl. 1. P. 13–24.
3. Derendorf H., Nave R., Drollmann A. et al. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma // Eur. Respir. J. 2006. Vol. 28. № 5. P. 1042–1050.
4. Chapman R.W., Sehring S.J., Garlisi C.G. et al. Anti-inflammatory activity of inhaled mometasone furoate in allergic mice // Arzneimittelforschung. 1998. Vol. 48. № 4. P. 384–391.
5. Valotis A., Neukam K., Elert O., Högger P. Human receptor kinetics, tissue binding affinity, and stability of mometasone furoate // J. Pharm. Sci. 2004. Vol. 93. № 5. P. 1337–1350.
6. McCormack P.L., Plosker G.L. Inhaled mometasone furoate: A review of its use in persistent asthma in adults and adolescents // Drugs. 2006. Vol. 66. № 8. P. 1151–1168.
7. Anderson G.P. Formoterol: pharmacology, molecular basis of agonism, and mechanism of long duration of a highly potent and selective beta 2-adrenoceptor agonist bronchodilator // Life Sci. 1993. Vol. 52. № 26. P. 2145–2160.
8. Barnes P.J. Effect of beta-agonists on inflammatory cells // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. Vol. 104. № 2. Pt. 2. P. S10–17.
9. Simpson J.L., Scott R., Boyle M.J., Gibson P.G. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum // Respirology. 2006. Vol. 11. № 1. P. 54–61.
10. Nolte H., Pavord I., Backer V. et al. Dose-dependent anti-inflammatory effect of inhaled mometasone furoate/formoterol in subjects with asthma // Respir. Med. 2013. Vol. 107. № 5. P. 656–664.
11. Nathan R.A., Nolte H., Pearlman D.S. Twenty-six-week efficacy and safety study of mometasone furoate/formoterol 200/10 microg combination treatment in patients with persistent asthma previously receiving medium-dose inhaled corticosteroids // Allergy Asthma. Proc. 2010. Vol. 31. № 4. P. 269–279.
12. Meltzer E.O., Kuna P., Nolte H. et al. Mometasone furoate/formoterol reduces asthma deteriorations and improves lung function // Eur. Respir. J. 2012. Vol. 39. № 2. P. 279–289.
13. Wyrwich K.W., Ireland A.M., Navaratnam P. at al. An assessment of change in asthma control among adolescents and adults with persistent asthma in mometasone furoate/formoterol fumarate clinical trials // J. Asthma. 2011. Vol. 48. № 1. P. 48–56.
14. Maspero J.F., Nolte H., Cherrez-Ojeda I. Long-term safety of mometasone furoate/formoterol combination for treatment of patients with persistent asthma // J. Asthma. 2010. Vol. 47. № 10. P. 1106–1115.
15. Bernstein D.I., Hebert J., Cheema A. et al. Efficacy and onset of action of mometasone furoate/formoterol and fluticasone propionate/salmeterol combination treatment in subjects with persistent asthma // Allergy Asthma. Clin. Immunol. 2011. Vol. 7. № 21.
16. Murphy K.R., Bender B.G. Treatment of moderate to severe asthma: patient perspectives on combination inhaler therapy and implications for adherence // J. Asthma. Allergy. 2009. Vol. 30. № 2. P. 63–72.
17. GINA, 2012, www.ginasthma.org.
18. Зенхейл. Инструкция по медицинскому применению препарата, 2012.
19. Melani A.S., Bonavia M., Cilenti V. et al. Inhaler mishandling remains common in real life and is associated with reduced disease control // Respir. Med. 2011. Vol. 105. № 6. P. 930–938.

The role of the new inhaled mometasone furoate/formoterol combination in the treatment of asthma

N.M. Nenasheva

State Budgetary Educational Institution for Continuing Professional Education ‘Russian Medical Academy of Postgraduate Education’, Clinical Allergology Department

Contact person: Natalya Mikhaylovna Nenasheva, 144403@gmail.com

The author discusses new opportunities for the effective treatment of asthma using inhaled corticosteroid mometasone furoate/long-acting beta2-agonist formoterol combination (Zenhale®) which has been licensed 
and currently is available in Russia.

Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео