количество статей
2676
Обзоры

Оценка безопасности и эффективности Небидо у мужчин с гипогонадизмом: зарубежный и отечественный опыт

Верткин А.Л. (д.м.н., проф.)
Моргунов Л.Ю. (д.м.н., проф.)
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», кафедра терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №1 (9) | 2013
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Проведен сравнительный анализ результатов двух независимых исследований применения тестостерона ундеканоата (препарата Небидо) у пациентов с гипогонадизмом – международного многоцентрового пострегистрационного исследования IPASS (участвовало 155 центров в 23 странах Европы (в том числе России), Азии, Латинской Америки и Австралии, n = 1493) и собственного исследования авторов (проведено в стационарах и амбулаторных учреждениях Москвы, n = 140). Показано, что при применении Небидо в режиме монотерапии по поводу эректильной дисфункции отмечена высокая терапевтическая эффективность препарата, что выразилось в положительной динамике как объективных (уровень свободного тестостерона крови), так и субъективных показателей (симптомы андрогенного дефицита по шкале Лайкерта, AMS, МИЭФ-5). На фоне терапии Небидо отмечено снижение массы тела у пациентов с избыточной массой тела и ожирением, уменьшение окружности талии, улучшение показателей липидного спектра крови (снижение уровня триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП). У пациентов московского исследования (исходно имели метаболические нарушения) отмечено снижение уровня гликированного гемоглобина. Ни в одном случае на фоне терапии Небидо не было зарегистрировано развития рака предстательной железы.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гипогонадизм, Небидо, андрология
Проведен сравнительный анализ результатов двух независимых исследований применения тестостерона ундеканоата (препарата Небидо) у пациентов с гипогонадизмом – международного многоцентрового пострегистрационного исследования IPASS (участвовало 155 центров в 23 странах Европы (в том числе России), Азии, Латинской Америки и Австралии, n = 1493) и собственного исследования авторов (проведено в стационарах и амбулаторных учреждениях Москвы, n = 140). Показано, что при применении Небидо в режиме монотерапии по поводу эректильной дисфункции отмечена высокая терапевтическая эффективность препарата, что выразилось в положительной динамике как объективных (уровень свободного тестостерона крови), так и субъективных показателей (симптомы андрогенного дефицита по шкале Лайкерта, AMS, МИЭФ-5). На фоне терапии Небидо отмечено снижение массы тела у пациентов с избыточной массой тела и ожирением, уменьшение окружности талии, улучшение показателей липидного спектра крови (снижение уровня триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП). У пациентов московского исследования (исходно имели метаболические нарушения) отмечено снижение уровня гликированного гемоглобина. Ни в одном случае на фоне терапии Небидо не было зарегистрировано развития рака предстательной железы.
С возрастом репродуктивная система мужчины претерпевает изменения, характеризующиеся недостаточностью андрогенов в сыворотке крови и сопровождающиеся симптомами гипогонадизма [1]. Патогенетическим лечением, направленным на восстановление нормального уровня тестостерона, является проведение заместительной терапии экзогенными андрогенами. В настоящее время синтезированы новые высокоэффективные и безопасные препараты тестостерона для проведения андрогензаместительной терапии у мужчин. Среди них заслуживает внимания препарат-депо с замедленным высвобождением действующего вещества – тестостерона ундеканоат (Небидо, компания BayerHealthCare Pharmaceuticals, Германия). Поскольку после инъекции Небидо уровень тестостерона в течение 12 недель поддер­живается в физиологических пределах, без патологических повышений и снижений, такой режим терапии имеет значительное преимущество перед другими схемами лечения, предусматривающими в среднем 22 инъекции в год. Важными преимуществами для пациента являются быстрое наступление эффекта и длительность действия препарата, которая позволяет не зависеть от необходимости частого обращения к врачу.

Известно, что тестостерона ундеканоат, нормализуя уровень андрогенов, оказывает целый ряд позитивных воздействий на различные органы и системы: уровень артериального давления (АД), массу тела и его строение, показатели жирового и углеводного обмена, эректильную функцию. Так, например, исследование J. Svartberg и соавт., посвященное изучению взаимосвязи дефицита эндогенного тестостерона, артериальной гипертонии и массы миокарда левого желудочка, продемонстрировало статистически значимую обратную взаимосвязь уровня тестостерона, АД и массы левого желудочка [2], а применение тестостерона ундеканоата в комплексной терапии артериальной гипертонии позволило не только достоверно снизить цифры систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД), но и уменьшить дозу применявшихся ранее гипотензивных препаратов [3].

Как показано в ходе нескольких исследований, заместительная терапия препаратами тестостерона улучшает чувствительность к инсулину, снижает уровни гликированного гемоглобина (HbA1c), гликемии натощак и общего холестерина, а также уменьшает окружность талии [4]. Это подтверждается и результатами рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования, в котором приняли участие 50 мужчин с гипогонадизмом. Через 24 месяца у всех пациентов статистически достоверно снизились индекс инсулинорезистентности HOMA (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance – математическая гомеостатическая модель для оценки резистентности к инсулину), масса висцерального жира, объем талии, улучшились показатели маркеров атеросклероза, снизился уровень гликемии [5].

Однако не все исследователи отмечают одинаковое воздействие терапии препаратами тестостерона на уровень липидов. Так, K.T. Khaw и соавт. зарегистрировали рост уровня холестерина при терапии препаратами тестостерона [6], M.H. Emmelot-Vonk и соавт. не выявили достоверного снижения уровня триглицеридов [7].

Представляют интерес данные открытого рандомизированного проспективного клинического исследования у 40 мужчин с гипогонадизмом, получавших 1000 мг тестостерона ундеканоата каждые 6–9 недель в течение 30 недель по сравнению с инъекциями тестостерона энантата 250 мг каждые 3 недели. Впоследствии исследование пролонгировалось еще на 114 недель. Его результаты не продемонстрировали изменений массы тела, но соотношение «окружность талии / окружность бедер» снизилось после проведенной терапии. Это свидетельствует о перераспределении жировой массы тела в пользу мышечной. Уровни холестерина сыворотки крови, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) статистически значимо снизились в течение первых 30 недель. Уровни гемоглобина и гематокрита значительно увеличились за первые 30 недель в обеих группах, при этом показатели не превысили верхнюю границу нормы, затем наблюдался стабильный уровень гематокрита и гемоглобина. В обеих группах уровень простатспецифического антигена (ПСА) также несколько возрос после 30 недель терапии, но в дальнейшем колебался в пределах нормальных значений. Последующее применение Небидо в течение более 114 недель показало отличные характеристики его эффективности и безопасности [8].

Возможности применения заместительной гормональной терапии у пациентов с андрогенным дефицитом и эректильной дисфункцией (ЭД) на практике ограничиваются под влиянием мнения о потенциальном развитии рака предстательной железы на фоне лечения препаратами тестостерона, особенно у пожилых мужчин. Хотя факт негативного влияния андрогенов при уже имеющемся раке предстательной железы известен и не подлежит сомнению, доказательств отрицательного воздействия андрогенов на возникновение злокачественных новообразований предстательной железы не получено. Так, результаты ретроспективного исследования у 460 мужчин с раком предстательной железы подтвердили, что уровни тестостерона и глобулина, связывающего половые стероиды, не влияют на развитие рака предстательной железы [9]. Интересным представляется исследование, выполненное в США, в котором в течение 10 лет приняли участие 34 989 пациентов, получавших статины и имевших низкий уровень холестерина. По сравнению с контрольной группой пациенты с низким уровнем холестерина имели вдвое меньший риск развития рака предстательной железы и втрое меньший риск его метастазирования [10].

Заслуживает внимания наблюдение за 25 мужчинами, которые получали парентерально тестостерона ундеканоат 1000 мг каждые 12 недель в течение, по крайней мере, четырех лет. Это исследование было продолжением 30-недельного исследования, в котором эффекты тестостерона ундеканоата сравнивались с парентеральным введением тестостерона энантата. Концентрации тестостерона в плазме крови составили 11,9–15,9 нмоль/л (N (референсные значения) 10,0–30,0), уровни эстрадиола и глобулина, связывающего половые стероиды, оставались стабильными. Уровни общего холестерина, ТГ не изменились, но уровень ЛПНП снизился, а уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) первоначально уменьшился (в течение первых 30 недель), а через 3 года существенно возрос. Уровень лептина, минеральная плотность костной ткани, АД, функции печени, уровни гемоглобина и гематокрита оставались стабильными, не выходя за верхнюю границу нормы. За первые 12 месяцев исследования было отмечено увеличение объема предстательной железы с 19,7 ± 8,8 до 22,0 ± 8,4 мл (р < 0,05), но дальнейшего роста не наблюдалось. Несколько увеличился уровень ПСА – с 0,67 ± 0,38 до 0,75 ± 0,35 мкг/дл (р < 0,05) – без какой-либо динамики после 12 месяцев терапии. Таким образом, авторы пришли к заключению о том, что использование тестостерона ундеканоата – эффективный и безопасный метод лечения гипогонадизма у мужчин [11].

С целью изучения фармакокинетики и безопасности тестостерона ундеканоата в 2007 г. в США было выполнено 24-недельное открытое, многоцентровое скрининговое исследование 130 мужчин, имеющих дефицит андрогенов. Безопасность оценивалась по биохимическим маркерам и побочным эффектам. К 24-й неделе средние значения гематокрита и гемоглобина увеличились по сравнению с исходными показателями. Средний уровень ПСА также возрос по сравнению с исходным, однако случаев рака предстательной железы и гинекомастии не наблюдалось в течение всего исследования [12]. В данной статье мы сопоставили результаты двух независимых исследований – международного многоцентрового пострегистрационного мониторингового исследования IPASS (International, Multi-center Post Authorization Surveillance Study on the Use of Nebido® to Assess Tolerability and Treatment Outcomes in Daily Clinical Practice), проведенного в 155 центрах 23 стран Европы (включая Россию), Азии, Латинской Америки и Австралии [13], и собственного исследования, проведенного в стационарах и амбулаторных учреждениях г. Москвы [14].


Материалы и методы исследования IPASS и собственного исследования эффективности и безопасности Небидо у пациентов с гипогонадизмом

Конечными точками исследования IPASS явилась оценка эректильной функции, либидо, уровня жизненной силы/активности, настроения и способности к концентрации внимания. В исследование было включено 1493 пациента в возрасте 49,2 ± 13,9 года, получавших инъекции Небидо в течение 9–12 месяцев. Исследование, проведенное в Москве на базе ряда стационаров и поликлиник, включало 721 мужчину в возрасте 51,5 ± 11,9 года, у которых был выявлен андрогенный дефицит на фоне соматических заболеваний. Целью этого исследования, помимо оценки эффективности и безопасности лечения Небидо у 140 пациентов в течение 52 недель [15], было изучение распространенности андрогенного дефицита и особенностей течения гипогонадизма у пациентов с соматическими заболеваниями [16].

Диагноз гипогонадизма в обоих исследованиях устанавливался на основании международных стандартов, требующих наличия симптомов андрогенного дефицита и низкого уровня общего тестостерона в сыворотке. Оценка симптомов андрогенного дефицита проводилась с помощью перечней и пятибалльных шкал Лайкерта, а также шкалы старения мужчин AMS (Aging Males Symptoms) и Международного индекса эректильной функции-5 (МИЭФ-5). Оценка исходов лечения в исследованиях проводилась по следующим критериям:
  • Изменение исходных лабораторных показателей в конце периода наблюдения.
  • Изменение исходной субъективной оценки пациента до конца периода наблюдения.
  • Изменение исходной тяжести симптомов или нарушений, связанных с низким уровнем тестостерона в конце периода наблюдения.
  • Оценка параметров безопасности (особенно со стороны предстательной железы и гематокрита) (уровень гематокрита в нашей работе не исследовался).
  • Оценка результатов лечения, по мнению пациентов, в конце периода наблюдения.
В исследование IPASS включались пациенты, страдающие первичным, вторичным или поздним гипогонадизмом, нуждающиеся в терапии тестостероном, а также мужчины, ранее получавшие другие формы андрогензаместительной терапии. Уровень свободной фракции тестостерона соответствовал диапазону 314 ± 214 пмоль/л. В наше исследование включались мужчины только с приобретенным гипогонадизмом. Уровень свободной фракции тестостерона составил 137,9; 95,0 – 181,0 (медиана (Ме); 25–75%) пмоль/л.

В исследовании IPASS средний вес исследуемых составил 86,8 ± 17,6 кг, окружность талии – 99,5 ± 15,25 см. Предшествующую терапию андрогенами получал 641 человек, из которых 37,4% – инъекции тестостерона, 44,9% – гели тестостерона и 17,5% – капсулы. Средний уровень общего тестостерона до лечения составлял 9,6 ± 7,5 нмоль/л. У пациентов имелись сопутствующие заболевания: сахарный диабет – у 14%, артериальная гипертония – у 26,1%, дислипидемия – у 22,2%, ЭД – у 64,7%. Наши пациенты имели следующие исходные характеристики: окружность талии – 116,1 ± 14,6 см, масса тела – 109,2 ± 22,6 кг. Предшествующая терапия андрогенами не проводилась. Средний уровень свободного тестостерона до лечения составлял 142,4 ± 15,3 пмоль/л. Из сопутствующих заболеваний отмечались сахарный диабет 2 типа – у 14,2%, сахарный диабет 1 типа – у 2,9%, артериальная гипертония – у 16,9%, дислипидемия – у 27,4%, ЭД – у 78,4%, ишемическая болезнь сердца (ИБС) – у 18,6%, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – у 7,1% исследуемых. Сочетание заболеваний (2 и более различных нозологических форм) отмечалось у 59,6% пациентов.

Критериями исключения в обоих исследованиях были андрогензависимый рак предстательной железы или рак молочной железы у мужчин, активные опухоли печени или наличие их в анамнезе, гиперчувствительность к тестостерону, а также желаемое отцовство. Критериями исключения в нашей работе (дополнительно к вышеперечисленным) были заболевания, приводящие к снижению секреции тестостерона (гиперпролактинемия, гипотиреоз), выраженные нарушения функции почек и печени. Во время каждого из визитов в исследовании IPASS оценивались такие симптомы гипогонадизма, как приливы, избыточное потоотделение, нарушения сна и снижение физической силы. В конце каждого периода наблюдения пациент давал субъективную оценку удовлетворенности лечением, его общей переносимости и эффективности лечения в сравнении с ранее использовавшейся формой андрогенной терапии. 

Частота досрочного выбывания из исследования IPASS составляла 17,5%, причем менее четверти пациентов выбывало по причине дискомфорта в месте инъекции, а большинство – по другим причинам, не связанным с нежелательными лекарственными реакциями. Различные нежелательные лекарственные реакции (все с частотой не более 4) явились причиной выбывания из исследования 31 мужчины (в основном дискомфорт в месте инъекции). В нашем исследовании досрочно выбывших не было, что связано с относительно небольшой выборкой по сравнению с исследованием IPASS.


Результаты исследований

В исследовании IPASS наблюдалось значимое улучшение общих уровней сексуального влечения / либидо: доля пациентов с очень низким / низким уровнем снизилась с 64% до 10% после 5 инъекций. Число пациентов с высоким / очень высоким уровнем либидо возросло с 10% до 61% после 5 инъекций (общий критерий χ2: р < 0,0001). Было отмечено благоприятное действие в отношении приливов: они отсутствовали у 49,8% мужчин на момент исходной оценки и у 79,1% мужчин на момент 5-й инъекции. Жалобы на избыточное потоотделение снижались аналогичным образом. Наблюдалось улучшение качества сна: доля пациентов с хорошим качеством сна увеличивалась с исходных 56% до 88% после 5 инъекций (общий критерий χ2: p < 0,0001).

Коррекция андрогенного дефицита в нашем исследовании с применением Небидо проводилась 50 пациентам с метаболическим синдромом. Из них 29 человек имели только артериальную гипертонию, 2 – ИБС, 4 – комбинацию артериальной гипертонии и ИБС, 6 – сочетание сахарного диабета 2 типа и артериальной гипертонии, 1 – сахарный диабет, артериальную гипертонию и ИБС, 8 пациентов – сочетание ХОБЛ и артериальной гипертонии. Средний индекс массы тела (ИМТ) составил 34,4 ± 6,2 кг/м². На фоне терапии тестостероном мы отметили у всех больных положительную динамику тяжести клинической симптоматики андрогенного дефицита. Так, через 52 недели терапии средний балл по анкете AMS составил 30,0 ± 9,4 против 41,2 ± 10,9 до начала терапии (р = 0,0002). Оценка лабораторных показателей андрогенного дефицита на фоне терапии тестостерона ундеканоатом также продемонстрировала положительную динамику по уровню свободного тестостерона крови и составила 634 ± 302 пмоль/л в исследовании IPASS, а в нашем – 290,3; 186,0–364,0 пмоль/л (Ме; 25–75%).

На момент исходной оценки 65% пациентов исследования IPASS имели жалобы на ЭД. Этот показатель упал до 19% после 5-й инъекции тестостерона ундеканоата (общий критерий χ2: p < 0,0001). Примерно 56% пациентов с ЭД любой степени, не получавших сопутствующей терапии ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), отмечали снижение тяжести ЭД после лечения тестостерона ундеканоатом. Во время периода наблюдения 15–16% пациентов получали сопутствующее лечение ингибиторами ФДЭ-5, а на фоне лечения тестостерона ундеканоатом отмечалось улучшение ответа на ингибиторы ФДЭ-5 с 35% до 57% после 5 инъекций (общий критерий χ2: p < 0,0001). Доля пациентов с низким ответом на ингибиторы ФДЭ-5 или отсутствием ответа снизилась с 25,2% до 12,2% после 5 инъекций. Доля пациентов со значимым ответом на ингибиторы ФДЭ-5 увеличилась с 35,1% до 56,6% на момент 5-й инъекции. 

Оценка выраженности ЭД проводилась исходно и через 52 недели от начала терапии. В нашем исследовании ЭД диагностирована у каждого третьего мужчины с артериальной гипертонией, у каждого второго – с ИБС и ХОБЛ и в 75% случаев – при сочетании этих заболеваний. Столь же высокой была частота ЭД у больных с сахарным диабетом 2 типа. Что касается тяжести ЭД, то в худшем положении находились пациенты с сахарным диабетом (тяжелая ЭД отмечена у 60% пациентов с сахарным диабетом 1 типа и у 54,1% – с сахарным диабетом 2 типа), сочетанием сахарного диабета 2 типа с ИБС (64,5%) и с артериальной гипертонией (48,8%), а также при комбинации сахарного диабета, артериальной гипертонии и ХОБЛ (68%). Тяжелые нарушения эректильной функции также отмечены у больных с алкогольной болезнью печени. 

Как показал проведенный корреляционный анализ, тяжесть ЭД ассоциировалась также со стажем сердечно-сосудистого заболевания, а между уровнем тестостерона и тяжестью ЭД обнаружена умеренно сильная положительная корреляция (r = 0,67; p < 0,001). У всех пациентов наблюдалась положительная динамика тяжести ЭД. Так, через 52 недели от начала терапии средний балл по анкете МИЭФ составил в среднем 20,0 против 14,2 до начала терапии (р = 0,005). В нашем исследовании мы не наблюдали пациентов, не отреагировавших на терапию тестостероном без добавления к лечению ингибиторов ФДЭ-5. 

В нашем исследовании коррекцию андрогенного дефицита с применением Небидо проводили изначально 50 пациентам. Из них 29 человек имели только артериальную гипертонию, 2 – ИБС, 4 – комбинацию артериальной гипертонии и ИБС, 6 – сочетание сахарного диабета 2 типа и артериальной гипертонии, 1 – сахарный диабет, артериальную гипертонию и ИБС и 8 – сочетание ХОБЛ и артериальной гипертонии. Средний ИМТ составил 34,4 ± 6,2 кг/м². На фоне терапии тестостероном у всех больных мы отметили положительную динамику тяжести клинической симптоматики андрогенного дефицита. Так, через 52 недели средний балл по анкете AMS составил 30,0 ± 9,4 против 41,2 ± 10,9 до начала терапии (р = 0,0002). Уровень свободного тестостерона c исходного 137,9; 95,0–181,0 (Ме; 25–75%) повысился до 290,3; 186,0–364,0 (р = 0,005).

В исследовании IPASS в подгруппе пациентов с исходно повышенным уровнем HbA1c (> 6,1%) (среднее 7,9%, n = 60) наблюдалось его снижение на 1,1% на протяжении всего периода лечения (критерий Стьюдента: p < 0,0001). В нашем исследовании влияние Небидо на течение сахарного диабета 2 типа оценивали у 20 пациентов (средний возраст 65,5 ± 7,0 лет), отобранных из основной группы. В начале исследования уровень НbА1с составил 9,3%, к концу – 6,9%, снизившись на 2,4% (р < 0,001). САД в исследовании IPASS на фоне терапии Небидо снизилось c 129,3 ± 14,6 до 127,2 ± 13,1 мм рт. ст. (p = 0,0002), ДАД – с 79,8 ± 9,8 до 78,7 ± 8,9 мм рт. ст. (р = 0,016). У наших пациентов с дефицитом андрогенов средний уровень САД и ДАД по данным суточного мониторирования был выше на 41,4 и 16,7 мм рт. ст. соответственно, по сравнению с группой с нормальным содержанием тестостерона (р = 0,002). Это подтверждается и результатами корреляционного анализа, в соответствии с которым между уровнями САД и ДАД и общего тестостерона имеется обратная сильная корреляция (r = -0,85, р = 0,00001 и r = -0,8, р = 0,002 соответственно). 

В нашем исследовании мы оценивали влияние Небидо на уровень АД у 80 пациентов с артериальной гипертонией, разделенных методом пар на две одинаковые по численности подгруппы из пациентов, которым была назначена либо одна гипотензивная терапия, либо гипотензивная терапия в комбинации с Небидо. У пациентов, получавших только гипотензивную терапию (бисопролол и гидрохлоротиазид), мы наблюдали снижение САД с 167,4 ± 8,3 до 138,4 ± 4,2 мм рт. ст., ДАД – с 93,5 ± 4,7 до 84,2 ± 2,7 мм рт. ст. (p < 0,005). В подгруппе пациентов, получавших тестостерон и гипотензивную терапию, САД снизилось со 164,7 ± 7,3 до 128,6 ± 5,6 мм рт. ст., ДАД – с 91,6 ± 3,8 до 79,5 ± 3,8 мм рт. ст. (p < 0,005).

В исследовании IPASS уровень ТГ снизился со 160,0 ± 100,5 до 143,9 ± 87,2 (р < 0,0001), общего холестерина – с 197,0 ± 46,5 до 187,3 ± 44,3 (р < 0,0001), холестерина ЛПВП – повысился с 47,4 ± 18,3 до 48,3 ± 16,1 (р = 0,3), холестерина ЛПНП –  снизился с 115,9 ± 40,6 до 110,9 ± 39,2 (p = 0,0017) мг/дл. В нашем исследовании влияние Небидо на уровень липидов оценивали у 40 пациентов. Уровень ТГ снизился с 2,2 ± 1,7 до 1,7 ± 0,9 ммоль/л (p < 0,001), общего холестерина – с 6,9 ± 1,2 до 5,8 ± 1,2 ммоль/л (p < 0,001), холестерина ЛПНП – с 3,0 ± 0,6 до 2,6 ± 0,6 ммоль/л (p < 0,001), холестерина ЛПВП – повысился с 0,9 до 1,0 ммоль/л (p > 0,05). Таким образом, в нашем исследовании отмечено снижение уровня холестерина в среднем на 1,1 ммоль/л, а также уровней ЛПНП и ТГ, при этом отмечено недостоверное повышение уровня ЛПВП.

В нашем исследовании мы наблюдали положительную динамику антропометрических данных у всех пациентов. Так, за 52 недели терапии масса тела у пациентов уменьшилась в среднем на 5,7 кг, окружность талии – на 5,8 см. Положительная динамика наблюдалась и по ИМТ: через 52 недели после начала лечения этот показатель снизился с 34,4 ± 6,2 до 33,1 ± 5,9 кг/м2 (р = 0,02). Снижение произошло в среднем на 1,3 кг/м² (р < 0,005). В исследовании IPASS наблюдалось небольшое снижение веса – c 86,8 до 85,6 кг, не достигшее статистической значимости (p = 0,08), однако уменьшение окружности талии (для ранее не получавших тестостерон и ранее леченных пациентов) с исходных 100 до 96 см к моменту 5-й инъекции было статистически значимым (p < 0,0001). В нашем исследовании произошло снижение массы тела с 109,2 ± 22,6 до 103,5 ± 22,6 кг (р < 0,005), а окружность талии уменьшилась с 116,1 ± 14,6 до 110,3 ± 11,2 см (р = 0,0005). 


Вопросы безопасности терапии

В исследовании IPASS нежелательные лекарственные реакции встречались относительно редко: у 83 (5,8%) пациентов. Лишь в одном случае было зарегистрировано увеличение предстательной железы и задержка мочи (0,1%). Средний уровень ПСА в целом возрастал с 1,1 ± 0,9 до 1,3 ± 1,2 нг/мл, после чего оставался стабильным (p < 0,0001). У 11 мужчин уровень ПСА поднялся выше 4 нг/мл. В четырех случаях имелись клинические обоснования проведения биопсии предстательной железы, но ни в одном из них рак предстательной железы обнаружен не был. Предстательная железа – это орган-мишень для андрогенов, поэтому некоторое повышение уровня ПСА на фоне терапии тестостероном вполне объяснимо известным фармакологическим механизмом.

В нашем исследовании средние значения ПСА достоверно не увеличивались. Так, средний уровень ПСА исходно составил 0,9 ± 0,7 нг/мл, а через 30 недель – 1,1 ± 0,9 нг/мл (р = 0,3). Лишь у одного пациента уровень ПСА составил 4 нг/мл, тем не менее лечение было продолжено. Объем предстательной железы увеличивался незначительно, но оставался в физиологических пределах. У 16 пациентов, получавших тестостерон, до начала терапии была выявлена доброкачественная гиперплазия предстательной железы. На фоне терапии тестостероном у них оценивалась клиническая симптоматика расстройств мочеиспускания с использованием Международной шкалы оценки простатических симптомов (IPSS, International Prostatic Symptom Score). До начала терапии средний балл по шкале составил 6,2 ± 2,7, при повторном опросе через 30 недель терапии выраженность симптомов со стороны нижних мочевых путей значительно уменьшилась – средний балл по IPSS составил 2,1 ± 0,7 (р = 0,00002). Все пациенты отметили улучшение мочеиспускания, сокращение количества ночных мочеиспусканий.

Уровень гематокрита, оцениваемый в исследовании IPASS, повышался с исходных 42,8 ± 6,6% до 44,5 ± 6,1% после 5 инъекций (p < 0,0001). Изменение этого показателя в пределах диапазона нормы не может рассматриваться в качестве нежелательного явления. 75-й перцентиль был равен 46,4% на момент исходной оценки и 48,8% на момент 5-й инъекции. Нежелательные явления со стороны сердца были установлены у семи пациентов исследования IPASS. Случаи сердечной недостаточности и периферических отеков, связанных с сердечной недостаточностью, отсутствовали. Эти события развивались на фоне имеющихся сердечно-сосудистых нарушений. Острых сосудистых осложнений в нашем исследовании не отмечено. 

Определено значимое улучшение балльных оценок психических и психо-сексуальных функций (либидо, уровень жизненных сил, общее настроение и способность к концентрации внимания), уменьшение окружности талии, а в нашем исследовании – и массы тела, так как все пациенты нашего исследования исходно имели ожирение (в отличие от исследования IPASS). Артериальное давление и показатели липидного спектра благоприятно и значимо улучшались. По истечении четырех интервалов между инъекциями тестостерона ундеканоата процентная доля пациентов с низким уровнем сексуального влечения / либидо, а также с ЭД различной степени тяжести снижалась. На момент последнего наблюдения подавляющее число пациентов были «довольны» или «очень довольны» лечением Небидо. Нежелательные явления и нежелательные лекарственные реакции наблюдались у 12% и 6% пациентов соответственно и имели в основном легкую или среднюю тяжесть. Случаев развития рака предстательной железы не наблюдалось ни в одном исследовании.


Обсуждение

В обоих исследованиях инъекционной формы тестостерона ундеканоата длительного действия в крупной международной выборке мужчин с гипогонадизмом была продемонстрирована эффективность и хорошая переносимость такого лечения в ежедневной клинической практике в различных странах мира. Результаты позволяют говорить о клинически значимой эффективности терапии, особенно в отношении сексуальной функции. При применении тестостерона ундеканоата в режиме монотерапии по поводу ЭД было определено значимое улучшение состояния. Перевод мужчин, ранее получавших другие лекарственные формы тестостерона, на тестостерона ундеканоат сопровождался дополнительным благоприятным эффектом. В случае одновременного применения тестостерона ундеканоата с ингибиторами ФДЭ-5 наблюдалась еще более высокая терапевтическая эффективность. 

Значимого снижения веса на фоне лечения тестостерона ундеканоатом не происходило (исследование IPASS), однако наблюдалась отрицательная динамика массы тела у пациентов с исходно высоким весом; охват талии значимо снижался в обоих исследованиях. Были зарегистрированы значительные благоприятные изменения липидного спектра, которые касались ТГ, общего холестерина и холестерина ЛПНП в сыворотке. Согласно некоторым сообщениям, лечение тестостероном сопровождается снижением уровня холестерина ЛПВП, однако это наблюдение обычно регистрируется в исследованиях с более высоким исходным средним уровнем тестостерона. В нашем исследовании подобное изменение отсутствовало – уровень холестерина ЛПВП оставался стабильным во время лечения. Исходно повышенный уровень HbA1c значимо снижался (повышенный уровень HbA1c свидетельствует о неблагоприятном или нарушенном обмене глюкозы / инсулинорезистентности).

В условиях тщательного наблюдения за пациентами случаев рака предстательной железы зарегистрировано не было, хотя мы предполагали, что в столь крупном исследовании могут встретиться такие пациенты. На этом показателе, а также на оценках суррогатных маркеров, таких как изменение уровня ПСА и гематокрита, основана оценка общей безопасности препаратов тестостерона. Экзогенный тестостерон не оказал значимого действия на предстательную железу в данном относительно краткосрочном исследовании в широких слоях населения.


Заключение

Применение инъекционной фор­мы тестостерона ундеканоата в рамках ежедневной клинической практики продемонстрировало возможность подбора дозы и индивидуализации терапии у пациентов с гипогонадизмом. Благодаря способу применения, обеспечивающему стабильную концентрацию тестостерона в сыворотке и высокий уровень приверженности лечению, выводы, сделанные на основании результатов обоих анализировавшихся исследований, подкрепляют современный взгляд на целесообразность и эффективность заместительной терапии у мужчин с подтвержденным гипогонадным состоянием в условиях реальной клинической практики. Обширный опыт, полученный в обоих исследованиях, включает важные наблюдения и сведения для врачей, предлагающих своим пациентам лечение тестостероном.  
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гипогонадизм, Небидо, андрология

1. Morales A., Lunenfeld B. Androgen replacement therapy in aging men with secondary hypogonadism. Draft recommendations for endorsement by ISSAM // Aging Male. 2001. Vol. 4. P. 151–162.
2. Svartberg J., von Mühlen D., Schirmer H. et al. Association of endo­genous testosterone with blood pressure and left ventricular mass in men. The Tromsø Study // Eur. J. Endocrinol. 2004. Vol. 150. № 1. P. 65–71.
3. Лоран О.Б., Верткин А.Л., Моргунов Л.Ю. и др. Возрастной андрогенный дефицит в общесоматической практике: причины возникновения, клиника, диагностика, лечение. Методические рекомендации. М., 2011. 35 с.
4. Kapoor D., Goodwin E., Channer K.S. et al. Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolaemia in hypogonadal men with type 2 diabetes // Eur. J. Endocrinol. 2006. Vol. 154. № 6. P. 899–906.
5. Aversa A., Bruzziches R., Francomano D. et al. Effects of testosterone undecanoate on cardiovascular risk factors and atherosclerosis in middle-aged men with late-onset hypogonadism and metabolic syndrome: results from a 24-month, randomized, double-blind, placebo-controlled study // J. Sex. Med. 2010. Vol. 7. № 10. P. 3495–3503.
6. Khaw K.T., Dowsett M., Folkerd E. et al. Endogenous testosterone and mortality due to all causes, cardiovascular disease, and cancer in men: European prospective investigation into cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk) Prospective Population Study // Circulation. 2007. Vol. 116. № 23. P. 2694–2701.
7. Emmelot-Vonk M.H., Verhaar H.J., Nakhai Pour H.R. et al. Effect of testosterone supplementation on functional mobility, cognition, and other parameters in older men: a randomized controlled trial // JAMA. 2008. Vol. 299. № 1. P. 39–52.
8. Minnemann T., Schubert M., Freude S. et al. Comparison of a new long-acting testosterone undecanoate formulation vs testosterone enanthate for intramuscular androgen therapy in male hypogona­dism // J. Endocrinol. Invest. 2008. Vol. 31. № 8. P. 718–723.
9. Platz E.A., Leitzmann M.F., Rifai N. et al. Sex steroid hormones and the androgen receptor gene CAG repeat and subsequent risk of prostate cancer in the prostate-specific antigen era // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005. Vol. 14. № 5. P. 1262–1269.
10. Platz E.A., Leitzmann M.F., Visvanathan K. et al. Statin drugs and risk of advanced prostate cancer // J. Natl. Cancer Inst. 2006. Vol. 98. № 24. P. 1819–1825.
11. Minnemann T., Schubert M., Hübler D. et al. A four-year efficacy and safety study of the long-acting parenteral testosterone undecanoate // Aging Male. 2007. Vol. 10. № 3. P. 155–158.
12. Morgentaler A., Dobs A.S., Kaufman J.M. et al. Long acting testosterone undecanoate therapy in men with hypogonadism: results of a pharmacokinetic clinical study // J. Urol. 2008. Vol. 180. № 6. P. 2307–2313.
13. Zitzmann M., Mattern A., Hanisch J. et al. IPASS: A Study on the To­lerability and Effectiveness of Injectable Testosterone Undecanoate for the Treatment of Male Hypogonadism in a Worldwide Sample of 1,438 Men // J. Sex. Med. 2012. Jul. 19. doi: 10.1111/j.1743-6109.2012.02853.x. [Epub ahead of print].
14. Верткин А.Л., Моргунов Л.Ю., Наумов А.В. и др. Дефицит андрогенов и ассоциированная с ним общесоматическая патология // Фарматека. 2008. № 9. С. 27–33.
15. Моргунов Л.Ю., Верткин А.Л., Пушкарь Д.Ю. Безопасность длительной заместительной гормональной терапии пациентов с эректильной дисфункцией и андрогендефицитом // Урология. 2007. № 5. С. 49–51.
16. Аметов А.С., Моргунов Л.Ю. Опыт применения «Небидо» у больных с возрастным андрогенным дефицитом // РМЖ. 2006. Т. 14. № 26. С. 1896–1900.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?