Препараты сульфонилмочевины в современной клинической практике

Таблица 1. Терапевтические цели при СД 2

Таблица 2. Клиническая эффективность ПССП

Рисунок 1. Химическая структура глибенкламида

Рисунок 2. Влияние глибенкламида на массу тела по сравнению с другими ПССП

Масштабность проблемы тем более значительна, ведь наряду с официально зарегистрированными случаями СД 2, у значительной части населения диагноз не установлен, и наблюдается нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) или нарушение гликемии натощак. Ежегодно примерно у 1,5-7,3% лиц с НТГ развивается СД 2 (14). Следовательно, фактическая распространенность СД 2 в несколько раз превышает официально зарегистрированную распространенность. Необходимо особо подчеркнуть, что наибольшее количество пациентов с НТГ или с СД 2 – это люди активного трудоспособного возраста.

Медицинская и социальная значимость СД 2 определяется прежде всего его тяжелыми осложнениями, которые приводят к ранней инвалидизации и высокой смертности, сокращению продолжительности и ухудшению качества жизни пациентов. Развитие осложнений связывают в первую очередь с хронической гипергликемией, что было убедительно доказано в ходе длительных крупномасштабных исследований (7, 12).

СД 2 – это хроническое заболевание, развивающееся в результате сочетанного воздействия генетических и средовых факторов (5). Для СД 2 к настоящему времени принята концепция полигенного наследования. В развитии заболевания имеют значение два фундаментальных патофизиологических механизма: прогрессирующее нарушение функции β-клеток поджелудочной железы и различной степени выраженности инсулинорезистентность (ИР). При манифестации СД 2 секреция инсулина в среднем снижается на 50%, а чувствительность к инсулину – на 70% (5). В дальнейшем функция β-клеток ухудшается примерно со скоростью 4-5% в год от момента установления диагноза.

ИР, как наиболее раннее нарушение, намного опережает клиническую манифестацию СД 2. Это состояние, характеризующееся не­до­статочным биологическим ответом организма на физиологические концентрации инсулина. Основными внешними факторами, способствующими реализации ИР, является увеличение потребления высококалорийной пищи, недостаточная физическая активность и избыточная масса тела. В условиях ИР, которая во многом обусловлена нарушением действия инсулина на пострецепторном уровне, происходит снижение утилизации глюкозы мышечной и жировой тканью. ИР печени сопровождается снижением синтеза гликогена, активизацией глюконеогенеза и гликогенолиза. Длительное время ИР компенсируется нефизиологической гиперинсулинемией, способствующей поддержанию нормогликемии на этом этапе заболевания.

У здоровых людей секреция инсулина в ответ на прием пищи имеет 2 фазы. Одним из ранних патофизиологических дефектов секреторной функции β-клеток при СД 2 является именно нарушение ранней фазы секреции инсулина, в норме ограничивающей нефизиологический подъем гликемии в постпрандиальный период (5). Ранняя фаза прандиального ответа, составляющая около 10% от всего за сутки секретируемого инсулина, вызывает подавление эндогенной продукции глюкозы печенью, подавляет секрецию глюкагона и липолиз, повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, способствуя утилизации ими глюкозы. Другими особенностями нарушенной секреторной функции β-клеток являются сниженный и отсроченный во времени ответ на прием смешанной пищи, повышение концентрации проинсулина, нарушение пульсативной секреции инсулина.

В дальнейшем механизм компенсаторной гиперинсулинемии утрачивается и секреция инсулина становится недостаточной по отношению к нарастающей гипергликемии. В этих условиях печень избыточно продуцирует глюкозу, что приводит к гипергликемии натощак. Кроме того, гепатическая продукция глюкозы продолжается несмотря на пищевую нагрузку и в сочетании с относительной недостаточностью выброса инсулина также приводит к постпрандиальной гипергликемии. При СД 2 наибольшая диспропорция между секрецией инсулина и потребностью в нем возникает именно после приема пищи.

По результатам крупных эпидемиологических и обсервационных исследований в области диабета были получены убедительные доказательства наличия тесной связи между эволюцией СД 2, нарушениями углеводного обмена и возрастающим риском микро- и макрососудистых осложнений заболевания (4, 12). Так, в исследовании UKPDS были продемонстрированы достоверные преимущества интенсивного контроля гликемии СД 2 (11): снижение уровня HbA1c на 0,9% при длительности наблюдения до 10 лет уменьшает риск смерти на 21%, острого инфаркта миокарда на 14%, микрососудистых осложнений на 37% и заболеваний периферических сосудов на 43%. Важно отметить, что при впервые диагностированном СД 2 осложнения наблюдаются практически у 50% больных (8). Так, согласно данным исследования CODE-2 (Cost of Diabetes in Europe – Type 2), изучавшего распространенность различных хронических осложнений у больных СД, различные осложнения имели 59% обследованных, причем у 23% было два, а у 3% – три осложнения и более (7).

В связи с вышесказанным оптимизация подходов к терапии у пациентов с СД 2 является приоритетной проблемой современной медицины, а лечебная стратегия должна прежде всего предупреждать и сводить к минимуму риск развития хронических осложнений заболевания. Очевидно, что в настоящий момент требуется изменение подходов к лечению СД 2 для достижения более эффективного контроля над этим заболеванием. Это интенсивная стратегия лечения, направленная против хронической гипергликемии на стойкое достижение компенсации углеводного обмена сразу с момента диагностики СД 2. С этой целью многие национальные и международные диабетологические ассоциации четко определили целевой показатель важнейшего параметра метаболического контроля – гликированного гемоглобина (HbA1c): ADA/EASD: < 7%, IDF: ≤ 6,5%. В настоящее время в Российской Федерации основной целью лечения СД 2 является снижение HbA1c до уровня < 7% (таблица 1).

Прежде чем переходить к вопросам фармакотерапии СД 2, следует отметить важность немедикаментозных подходов к лечению заболевания и обязательного проведения самоконтроля гликемии, без которых любая фармакотерапия будет недостаточна. Современные рекомендации по диетотерапии СД 2 включают в себя следующие принципы: энергетическая ценность пищи, поддерживающая массу тела близкой к идеальной, а в случае избыточного веса – низкокалорийное питание.

Большинству больных СД 2 следует придерживаться дробного питания (5-6 раз в день небольшими порциями), что позволяет не только избежать сильного чувства голода при уменьшении суточной калорийности объема порций, но и препятствует постпищевой гипергликемии. Рекомендуемое содержание углеводов – 50-60%, белков не более 15% от общей калорийности суточного рациона; предусматривается максимальное ограничение или исключение легкоусвояемых и преимущественное потребление сложных углеводов. Доля жиров в суточном рационе не должна превышать 30%, насыщенные жиры должны составлять не более 10% от всего потребляемого жира. Предусматривается включение полиненасыщенных жиров в качестве противоатерогенного средства, необходимо снижение потребления холестерина (менее 300 мг в день) и повышение употребление продуктов с высоким содержанием пищевых волокон, сокращение приема алкоголя (менее 30 г в день).

Одновременно с изменением питания должны проводиться мероприятия, направленные на повышение двигательной активности. Хороший эффект оказывает рациональная физическая нагрузка, безопасная и эффективная с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента: например, пешие прогулки, плавание продолжительностью 30-45 мин. 3-5 раз в неделю или любой посильный комплекс физических упражнений. Физические нагрузки как уменьшают выраженность ИР, так и стимулируют утилизацию глюкозы инсулиннезависимыми тканями, в которых индуцированное упражнениями увеличение потребления глюкозы не зависит от действия инсулина. Во время физических нагрузок происходит уменьшение выраженности гиперинсулинемии, а потребление глюкозы мышцами увеличивается несмотря на снижение уровня инсулина. Необходимо добиваться снижения веса при его избытке и предупреждения дальнейшего накопления; наиболее безопасным и надежным является темп похудения на 0,5-1 кг в неделю. Процесс снижения массы тела должен контролироваться врачом, что особенно актуально для пожилых пациентов.

Пероральные сахароснижающие средства включают несколько основных групп: препараты сульфонилмочевины (ПСМ), бигуаниды, тиазолидиндионы, ингибиторы α-глюкозидазы, но в последнее время появились и новые группы этих средств (инкретиномиметики, ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа). Исходный выбор препаратов остается важной задачей, в решении которой помогает анализ сравнительной эффективности пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) (таблица 2).

Одним из наиболее известных и широко применяемых препаратов в терапии СД 2 являются ПСМ. Интересна история их создания: ПСМ были разработаны после того, как в 1940-х при изучении антибактериальной активности сульфаниламидов было случайно обнаружено их побочное действие в виде гипогликемии у лабораторных животных (1). Широкое клиническое применение данного класса лекарственных средств началось еще в 50-х годах прошлого столетия.

Механизм действия этих препаратов – класса секретогогов – связан главным образом со стимуляцией β-клеток поджелудочной железы, сопровождающейся мобилизацией и усилением эндогенной секреции инсулина, особенно в присутствии глюкозы (1, 4, 6). Наличие в островках Лангерганса функционально-активных β-клеток является основой для проявления эффекта этих сахароснижающих препаратов. Периферическое (экстрапанкреатическое) действие, по-видимому, вторично и обусловлено повышением инсулинемии и снижением глюкозотоксичности, что вызывает угнетение гепатической продукции глюкозы и улучшение ее утилизации периферическими тканями; собственные экстрапанкретические эффекты убедительно не доказаны (1).

Инсулин секретируется β-клет­ками в ответ на различные стимулы, каждый из которых вносит свой вклад в функционирование этих клеток. ПСМ связываются со специфическими белками-рецепторами на клеточной мембране β-клеток – SUR-1, представляющими собой белки АТФ-зависимых К⁺-каналов клеточной мембраны (9). В настоящее время роль АТФ-зависимых К⁺-каналов в процессе регуляции секреции инсулина считается ключевой (3, 10). После взаимодействия ПСМ с рецептором развивается цепь последовательных событий: закрытие АТФ-зависимых К⁺-каналов транспорта ионов калия, прекращение трансмембранного потока ионов калия и деполяризация мембраны. В дальнейшем деполяризация мембраны активирует кальциевые каналы, и значительно увеличивается приток кальция внутрь β-клеток. Повышение концентрации ионов кальция внутри β-клеток способствует движению гранул, содержащих инсулин, через их мембрану и секреции инсулина в кровоток. При низком уровне глюкозы в крови и при низкой концентрации АТФ внутри β-клеток канал транспорта ионов калия открыт, и за счет его функционирования создается мембранный потенциал, который препятствует проникновению внутрь β-клеток ионов кальция, необходимых для движения гранул, содержащих инсулин, через мембрану β-клеток и секреции гормона в кровоток. Следовательно, ПСМ активируют физиологический механизм, посредством которого глюкоза стимулирует продукцию инсулина.

Принципиальный подход к выбору того или иного ПСМ основывается на оценке баланса эффективности, безопасности и доступности для пациента. Неодинаковая аффинность ПСМ к специфическим рецепторам β-клеток поджелудочной железы обусловливает их различную сахароснижающую активность (6, 4). Чем выше сродство препарата к рецептору, тем будет дольше его подавляющее влияние на АТФ-зависимые К⁺-каналы, а значит, тем сильнее будет стимулироваться эндогенная секреция инсулина за счет поступления в β-клетки ионов кальция. Среди ПСМ наиболее выраженным сахароснижающим эффектом обладает глибенкламид, поскольку препарат характеризуется максимальным сродством к АТФ-зависимым K⁺-каналам β-клеток. Более того, высокая сахароснижающая активность препарата объясняется и особенностями химической структуры – наличием не только сульфонилмочевинной, но и бензамидной группировки (рисунок 1). Итак, взаимодействуя с двумя связывающими местами рецепторов β-клеток поджелудочной железы, глибенкламид наиболее быстро и сильно способствует закрытию АТФ-зависимых К⁺-каналов, стимулирует деполяризацию мембраны, повышение внутриклеточного Са²⁺ и, следовательно, секрецию эндогенного инсулина.

В настоящее время глибенкламид – это единственный ПСМ, терапия которым доказано снижает риск развития хронических осложнений СД 2. Существенным является, что по данным исследования URPDS лечение глибенкламидом позволило снизить риск развития микрососудистых осложнений на 30% (р = 0,015), включая ретинопатию, требующую фотокоагуляции – на 33% (р = 0,008). Проблема макрососудистых осложнений СД 2 представляется еще более серьезной: глибенкламид значительно уменьшал частоту инфаркта – на 22% (р = 0,056). Благодаря столь выраженному сахароснижающему действию, задокументированному в URPDS длительному опыту применения, отличающему глибенкламид от всех других ПСМ, этот препарат по-прежнему остается золотым стандартом пероральной сахаро­снижающей терапии и наиболее часто используемым ПСМ (13).

В Российской Федерации применяется как традиционная форма глибенкламида (немикронизированная, 5 мг), так и микронизированные формы препарата. Ввиду особенностей фармакокинетики и фармакодинамики микронизированные формы глибенкламида (препарат Манинил®, компания «Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп», Германия) (1,75/3,5 мг) назначаются в настоящее время шире, чем немикронизированная. Большим достоинством микронизированной формы глибенкламида является быстрая абсорбция (полное высвобождение действующего вещества в течение 5 мин. после растворения) и соответственно полная биодоступность (100%), благодаря чему суточная доза глибенкламида снижается на 30-40% в отличие от традиционной формы глибенкламида 5 мг. Терапевтическая концентрация препарата Манинил® в крови достигается быстро, в течение 15-30 мин. Период полувыведения микронизированной формы глибенкламида составляет 1,5-3,5 ч; длительность сахароснижающего действия, однако, не соответствует этому периоду и составляет сутки. Благодаря этим фармакокинетическим характеристикам микронизированные формы глибенкламида можно принимать 1-2 раза в сутки, что удобно для пациентов, а плавное достижение максимальной концентрации через 2,5 часа – на подъеме постпрандиальной гипергликемии – позволяет избежать риска гипогликемий между приемами пищи, что, без сомнения, важно для пожилых пациентов.

Начальная доза микронизированной формы глибенкламида обычно составляет 1,75-3,5 мг в день, Манинил® необходимо принимать непосредственно перед приемом пищи. Доза препарата постепенно титруется до достижения необходимого терапевтического эффекта – целевых показателей гликемии – не быстрее чем каждые 5-7 дней; если суточная доза составляет 50% от максимальной терапевтической дозы (14 мг/сут.), то рекомендуется 2-кратный прием Манинила.

Глибенкламид метаболизируется с образованием неактивных и активных оксиметаболитов и характеризуется двойным путем выведения: 50% через почки, столько же с желчью. При хронической почечной недостаточности выведение глибенкламида не меняется, однако снижается связывание с белками, вследствие чего возрастает свободная фракция Манинила и риск развития гипогликемии (1).

Всегда следует помнить о возможном риске развития гипогликемических состояний, особенно опасных в пожилом возрасте, на фоне сахароснижающей терапии. Одной из частых причин гипогликемий является быстрое увеличение суточной дозы или неправильно подобранные дозы Манинила, а также нарушение режима питания (резкое ограничение сложных углеводов, пропуск очередного приема пищи) и нерациональная физическая нагрузка.

Пациенты с СД 2 часто имеют различную сопутствующую патологию, поэтому в клинической практике необходимо принимать во внимание и проблему лекарственного взаимодействия. Так, при назначении целого ряда препаратов за счет различных механизмов может наблюдаться как усиление, так и ослабление действия глибенкламида, как и других ПСМ: снижают сахароснижающую активность глюкокортикоиды, барбитураты, фенотиазины, тиазидные диуретики, тиреоидные гормоны (супрессивная терапия), эстрогены, гестагены, адреномиметики, производные никотиновой кислоты, рифампицин. Напротив, следующие препараты усиливают сахароснижающее действие: салицилаты, сульфаниламиды, анаболические стероиды, пентоксифиллин, аллопуринол, хлорамфеникол, пиразолоновые производные, клофибрат, безафибрат, ингибиторы моноаминоксидазы, непрямые антикоагулянты, противогрибковые средства системного действия, спиртсодержащие лекарственные средства.

Известно, что 85-90% больных с СД 2 имеют избыточную массу тела или ожирение. Нежелательным побочным эффектом глибенкламида, как и других ПСМ, в ряде случаев может быть прогрессирование ожирения (рисунок 2), что можно уменьшить или предотвратить соблюдением врачебных рекомендаций по питанию и физическим нагрузкам, что часто не претворяется активно на практике пациентами.

Не возможно обойти вниманием такой важный вопрос, как доступность терапии, в связи как с хроническим характером течения заболевания и необходимостью длительной сахароснижающей терапии, так и с огромным, постоянно растущим количеством больных СД 2 и непростой экономической ситуацией, сложившейся в нашей стране. В этом плане наиболее выгодным является применение Манинила с учетом высокой эффективности, длительного опыта применения и наличия современной микронизированной формы препарата. Высокую социальную значимость глибенкламида подчеркивают и эксперты ВОЗ, включив его в очередной раз в перечень Основных лекарственных средств – наиболее эффективных, безопасных и выгодных с фармако-экономической точки зрения средств для лечения социально значимых заболеваний; глибенкламид является единственным представителем ПСМ в данном списке (15).

Противопоказаниями к назначению Манинила являются: СД типа 1, диабет после панкреатэктомии, кетоацидоз, хирургические вмешательства (большие операции), тяжелые инфекции и травмы, аллергии на ПСМ или сходные с ними препараты в анамнезе, тяжелые нарушения функции почек и печени. Следует воздержаться от назначения препарата в период беременности и лактации.

У большинства больных СД 2 монотерапия ПССП не обеспечивает долгосрочного эффективного гликемического контроля: по результатам исследования UKPDS монотерапия одним из пероральных сахароснижающих препаратов через 3 года от начала лечения была эффективной только у половины пациентов, а через 9 лет – лишь у 25%; это приводит к необходимости назначения комбинированной терапии (11). Дальнейшее поддержание компенсации углеводного обмена может быть достигнуто при использовании комбинации из двух-трех ПССП с разным механизмом действия или при добавлении к лечению базального инсулина. Манинил® может эффективно использоваться в комбинированной терапии как с метформином, тиазолидиндионами, миметиками инкретина, так и с инсулином (4, 6).

В заключение следует отметить, что при назначении сахароснижающей терапии не нужно пренебрегать ПСМ – основой фармакотерапии заболевания – Манинилом с длительным опытом клинического применения и доказанной эффективностью, что позволит задержать или отсрочить время появления осложнений заболевания, улучшить прогноз и повысить качество жизни пациентов.