Применение Актовегина у беременных с гестозом

Известно, что на 16-18-й неделе беременности начинается вторая волна инвазии цитотрофобласта за счет миграции клеток внутрисосудистого цитотрофобласта в глубь стенок миометральных сегментов спиральных артерий, что сопровождается разрушением эластомышечных компонентов сосудов и замещением их фибриноидом. Происходящие изменения приводят к дилатации сосудов, увеличению в них скорости кровотока и объема циркулирующей крови, что обеспечивает дальнейший прирост маточно-плацентарного кровотока (7, 8).

При недостаточности второй волны инвазии цитотрофобласта спиральные артерии сохраняют эндотелий, среднюю оболочку и эластические мембраны. В спиральных артериях развивается атероматоз, фибриноидный некроз стенок, геморрагический эндоваскулит, разволокнение и отек стенок, тромбоз. Узкий просвет спиральных артерий, их чувствительность к сосудодвигательным субстанциям формирует высокорезистентный кровоток. Диаметр спиральных артерий составляет только 30-40% величины, необходимой для физиологического течения беременности. Сужение просвета аркуатных артерий и проксимальных отделов спиральных артерий приводит к снижению перфузии межворсинчатого пространства и развитию циркуляторной гипоксии. При этом формируются условия для нарушения маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока, уменьшается кровоснабжение плаценты и развивается ишемия ворсин. Патология спиральных артерий может привести как к преждевременной отслойке плаценты, так и к ее острому геморрагическому инфаркту. Однако нарушение процессов инвазии цитотрофобласта не является единственным патогенетическим фактором развития гестоза.

Согласно современным представлениям, в основе развития проявлений гестоза лежит нарушение функций эндотелия, изменение проницаемости сосудистой стенки, гемодинамические расстройства и тканевая гипоксия (2, 4, 9).

Согласно результатам проведенных нами ранее исследований, развитие гестоза связано с влиянием нейроспецифических белков (НСБ) мозга плода, которые обладают сильной иммуногенной активностью и появляются у плода после 22 недель гестации, когда формируются структуры новой коры большого мозга плода (неокортекс) (5, 6).

При развитии гестоза в патологический процесс вовлекается как гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), так и плацентарный барьер, имеющие сходное гистологическое строение.

Недостаточность инвазии цитотрофобласта с развитием ишемии плаценты, нарушение маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока, гипоксия плода, инфекции, различные метаболические нарушения, как у матери, так и у плода, экзо- и эндогенные интоксикации, аутоиммунные нарушения и другие патологические состояния, на фоне которых чаще всего развивается гестоз, с одной стороны, способствуют повышению проницаемости плацентарного барьера, с другой – приводят к нарушению резистентности ГЭБ и гипоксии плода, очаговым дистрофическим и деструктивным изменениям нейронов и глиальных клеток в головном мозге плода. Совокупность перечисленных патофизиологических изменений при гестозе приводит к усилению апоптоза, гибели части нейронов и высвобождению потенциально антигенных структур наружных мембран нейронов и внутринейрональных антигенов во внеклеточное пространство.

Нарушение проницаемости ГЭБ в результате действия перечисленных повреждающих факторов обусловливает возможность выхода НСБ, обладающих высокой иммуногенностью, в кровоток плода, а затем через плацентарный барьер, и в кровоток матери, что вызывает образование специфических антител и иммунных комплексов (ИК), которые взаимодействуют с системой комплементарных белков.

ИК, содержащие в качестве антигена НСБ развивающегося мозга плода, фиксируются и накапливаются на эндотелиоцитах и в суб­эндотелиальном слое, вызывая повреждение эндотелиоцитов по типу острого (подострого) иммунного воспаления (эндотелиоз).

При морфологическом исследовании плацент при гестозе отмечается утолщение стенок плодовых сосудов, фиброзирование стромы, разрушение синцитиотрофобласта во многих ворсинах с участками кровоизлияний и отложением фибриноида. Происходит «слущивание» рецепторов сосудисто-эндотелиального и плацентарного факторов роста, что ограничивает образование новых сосудов и дальнейшего роста плаценты. Следствием уменьшения плаценты и снижения ее васкуляризации является задержка роста плода и гипоксия, что свидетельствует о плацентарной недостаточности.

Иммунокомплексный эндотелиоз при гестозе отличается рядом особенностей. Так, чаще всего поражаются сосуды системы микроциркуляции, а ИК фиксируются в местах ответвления микрососудов, где находятся специализированные эндотелиоциты и имеют место турбулентные потоки. Эндотелиоциты способны к процессам «набухания», когда клетки поглощают воду и увеличиваются в размерах. Сужается просвет микрососудов, нарушается кровоток, уменьшается перфузия органов и тканей, возникает тканевая гипоксия. Гиповолемия достигает иногда снижения ОЦК на 1,0-1,5 л.

Гестоз имеет только прогрессирующее течение, его остановить нельзя, так как прорыв ГЭБ и плацентарного барьера приводит к неуклонному поступлению НСБ развивающегося мозга плода в материнский кровоток. ИК не полностью разрушаются в печени, накапливаются в сосудах микроциркуляции, вызывая все более выраженный иммунокомплексный эндотелиоз. Процесс чаще всего не быстрый, но со скачкообразным ухудшением. Постепенно происходит утолщение стенок капилляров, артериол и венул, сужение их просвета, процесс набухания эндотелиоцитов отмечается реже. Состояние пациентки ухудшается. Соответственно, раннее начало и длительное течение являются основными критериями в оценке степени тяжести гестоза.

Следствием иммунного эндотелиоза являются:

• утолщение стенок капилляров и сужение их просвета вплоть до полного закрытия самых узких капилляров;
• замедление кровотока и снижение микроциркуляции;
• увеличение периферического сосудистого сопротивления;
• повышение проницаемости микрососудов;
• снижение ОЦК и ОЦП; гиперагрегация тромбоцитов;
• нарушение секреторной функции эндотелия;
• снижение текучести крови, ее реологических свойств.

Клинически это проявляется появлением отеков, сосудистой лабильностью и артериальной гипертензией, снижением перфузии почек и протеинурией, которые и являются основными симптомами гестоза.

Усугублению тяжести гестоза способствует целый ряд нарушений в организме беременной:

• замедление разрушения и выведения ИК вследствие патологии печени;
• образование ИК в большом количестве из-за массивного поступления через прорыв плацентарного барьера;
• накопление ИК в циркулирующей крови и в тканях;
• фиксация ИК на эндотелиальных клетках сосудов, капиллярах почек, печени и других органах, а также на мембране эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов и других форменных элементах крови;
• длительное поступление антигенов плода в кровоток матери через плацентарные мембраны при прогрессировании беременности;
• недостаточное образование защитных антител в материнском организме, в том числе на поверхности плаценты, способных нейтрализовать чужеродные антигены;
• повышение проницаемости сосудов маточно-плацентарного барьера по мере увеличения срока беременности, а также при наличии сосудистой патологии у беременной.

Непрерывное поступление плодовых антигенов, накопление в крови матери циркулирующих ИК приводит к неуклонному прогрессированию гестоза.

Таким образом, гестоз – это иммунокомплексная патология, обусловленная формированием острого генерализованного эндотелиоза сосудов, в основном капилляров, который возникает во второй половине беременности. Начальным звеном в каскаде происходящих патологических изменений при гестозе является нарушение проницаемости ГЭБ плода и плацентарного барьера.

В рамках основных направлений лечения гестоза важное место занимает коррекция нарушений маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока, улучшение микроциркуляции и сосудистого тонуса, оптимизация газообмена и метаболических процессов в системе мать – плацента – плод.

В этой связи важное место в лечении и профилактике ФПН занимают препараты антигипоксического и антиоксидантного действия, к которым, в частности, относится Актовегин (NYCOMED AUSTRIA GmbH), представляющий собой высоко­­очищенный депротеинизированный гемодериват из телячьей крови, содержащий низкомолекулярные пептиды и дериваты нуклеиновых кислот. Препарат не содержит компонентов, обладающих антигенными или пирогенными свойствами.

Лечебное воздействие Актовегина реализуется на клеточном уровне в виде:

• увеличения доставки кислорода и глюкозы в ткани с накоплением их в клетках и стимуляции внутриклеточного аэробного метаболизма;
• возрастания энергетических ресурсов клеток;
• повышения толерантности клеток к гипоксии;
• уменьшения ишемического повреждения клеток.

Опосредованно на тканевом и органном уровне происходит улучшение кровообращения в зоне ишемии за счет повышения аэробного энергообмена и вазодилятации; снижение общего периферического сосудистого сопротивления; оптимизация гемодинамики в системе мать–плацента–плод.

Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности применения Актовегина при комплексном лечении беременных с гестозом.

Материалы и методы исследования

Нами обследовано 102 беременных с гестозом легкой и средней степени тяжести в сроки от 32 до 40 недель беременности. Все обследованные пациентки были разделены на две группы.

В первую группу вошли 53 беременных, среди которых гестоз легкой степени отмечен у 36 (67,9%), а гестоз средней степени – у 17 (32,1%). Всем беременным I группы наряду с общепринятым комплексным лечением гестоза (5) назначали Актовегин. Беременным с легкой степенью гестоза препарат назначали по 200 мг 3 раза в день курсами по 14 дней. Беременным со средней степенью тяжести гестоза, наряду с назначением препарата внутрь, Актовегин вводили внутривенно капельно по 200 мг в 400 мл изотонического раствора хлорида натрия.

Вторую группу составили 49 беременных, среди которых гестоз легкой степени имел место у 34 (69,4%) пациенток, а гестоз средней степени – у 15 (30,6). Беременные II группы в рамках общепринятой комплексной терапии гестоза Актовегин не получали.

Возраст обследованных беременных был в пределах от 18 до 38 лет и составил в среднем 27,9 ± 4,2 в I группе и 28,4 ± 5,1 – во II группе. В обеих группах преобладали первородящие женщины (соответственно 64 и 63,3% в I и II группах).

В процессе исследования проведен клинический анализ течения беременности и исхода родов у обследованных пациенток.

Для оценки состояния фетоплацентарного комплекса всем беременным проводили эхографическое исследование с помощью ультразвукового прибора «Dornier AI 5200». Исследование выполняли в начале наблюдения и через 2-3 недели. Допплерометрическое исследование включало оценку кровотока в артериях пуповины и в маточных артериях с последующим расчетом индекса резистентности (ИР).

Результаты исследования

При сравнительной оценке характера течения гестоза и степени выраженности его клинических проявлений на фоне проводимого лечения у беременных обеих групп выявлено следующее.

Среди беременных I группы умеренные отеки были у 75,5%, выраженные – у 17%, у 7,5% отеков не было.

Во II группе у 34,7% отеки были умеренными; у 59,2% – выраженными; у 6,1% отеков не было (р < 0,05).

Следовательно, применение Актовегина способствует снижению выраженности отеков и меньшей задержке жидкости в организме.

В связи с развитием гестоза, повышение величины систолического артериального давления по сравнению с исходным уровнем в I группе составило 16,3%, а диастолического – 14,8%. Во II группе аналогичные показатели были в пределах 24,4% и 27,2% соответственно (р < 0,05).

Повышение диастолического артериального давления, которое было выражено в меньшей степени у беременных I группы, свидетельствует о менее значительном увеличении периферического сосудистого сопротивления при использовании Актовегина.

При изучении уровня протеинурии среди беременных обеих групп были выявлены следующие различия. Так, у женщин I группы на фоне применения Актовегина следовая протеинурия отмечена у 43,4% (по сравнению с 24,5% во II группе); протеинурия до 1 г/л у 37,7% беременных I группы (у 59,2% во 2-й группе); свыше 1 г/л – у 5,7% (у 12,2 во II группе); у 13,2% женщин из I группы белка в моче не было (у 4,1% во II группе).

Преобладающее число женщин в I группе с более низким содержанием белка в моче свидетельствует о благоприятном воздействии Актовегина на фильтрационную функцию почек.

Согласно результатам эхографического исследования, статистически значимых различий в частоте встречаемости маловодия, истончения плаценты, опережения степени зрелости плаценты не выявлено.

Следовательно, применение Актовегина не оказывает влияния на уже имеющиеся патологические нарушения со стороны плаценты и плодных оболочек.

По данным ультразвукового исследования выявлено также, что задержка роста плода имела место в 5,7% наблюдений в I группе и 8,2% – во II группе (р < 0,05). При этом отмечено, что при использовании Актовегина, несмотря на сохраняющуюся диспропорцию размеров плода и их отставание от нормативных показателей, во всех случаях имела место оптимизация темпов роста плода.

По данным допплерометрии, исходно, в начале наблюдения, частота нарушений маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока среди женщин I группы была 18,7%, а во II группе – 16,3%. Однако, несмотря на проводимое лечение, во II группе отмечено увеличение количества беременных с нарушением маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока до 20,4%. При этом имело место также и усугубление тяжести гемодинамических нарушений. В I группе число пациенток с нарушениями кровотока и степень их выраженности не увеличились. Следовательно, применение Актовегина препятствует дальнейшему усугублению нарушений кровотока и способствует стабилизации и оптимизации гемодинамики.

Частота преждевременных родов в I группе составила 9,4%, а во II группе – 16,3%.

Путем кесарева сечения в I группе родоразрешены 14 (26,4%) пациенток, из них в плановом порядке – 9 (17%). Во II группе кесарево сечение выполнено у 32,7% пациенток, из них в плановом порядке – у 8 (16,3%).

Основными показаниями к абдоминальному родоразрешению были:

• отсутствие биологической готовности организма к родам при доношенной беременности – 5,7% в I группе и 6,1% – во II;
• нарастание тяжести гестоза и гипоксии плода при отсутствии эффекта от проводимого лечения в сочетании с «незрелой» шейкой матки – 7,5% в I группе и 12,2% – во II;
• натомически узкий таз у 3,8% в I группе;
• миопия высокой степени с изменениями на глазном дне у 3,8% в I группе;
• преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты у 4,1% во II группе;
• нарастание гипоксии плода во время родов у 5,7% в I группе и у 9,4% – во II группе.

Следовательно, применение Актовегина во время беременности способствует уменьшению частоты кесарева сечения по экстренным показаниям, связанным с нарастанием тяжести гестоза и гипоксии плода.

В 2 (4,1%) наблюдениях II группы в раннем послеродовом периоде имело место гипотоническое кровотечение.

У обследованных женщин родилось 102 живых ребенка. При этом с признаками гипотрофии родилось 3 (5,7%) ребенка в I группе и 4 (8,2%) – во II группе. Частота рождения недоношенных детей в I группе составила 9,4%, а во II группе – 16,3%.

Частота гипоксически-ишемиче­ского поражения центральной нервной системы отмечена у 20,8% новорожденных у женщин из I группы и у 32,7% – из II группы.

У 3,8% новорожденных у женщин из I группы и у 8,2% из II группы отмечен синдром дыхательных расстройств.

Таким образом, Актовегин является важным и эффективным компонентом комплексного лечения беременных с гестозом. Применение Актовегина при гестозе позволяет уменьшить выраженность основных клинических проявлений данного осложнения; пролонгировать беременность до оптимального срока родоразрешения; приостановить дальнейшее прогрессирование задержки роста плода; улучшить микроциркуляцию и оптимизировать гемодинамику в фетоплацентарном комплексе; повысить переносимость плодом родового стресса и снизить риск развития острой гипоксии плода; улучшить характер перинатальных исходов.