количество статей
2692

Роль трастузумаба (Герцептина) в персонализации лекарственной терапии рака желудка

Горбунова В.А. (д.м.н., проф.)
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №2 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Лекарственное лечение рака желудка за последние годы претерпело значительные изменения. 

В статье обсуждаются возможности повышения эффективности химиотерапии за счет применения комбинированных режимов. 

Основной акцент сделан на применении таргетного препарата Герцептин в комбинации с химиотерапией у больных HER2-положительным раком желудка.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: таргетная терапия, химиотерапия, опухоли органов пищеварения, рак желудка, онкология
Лекарственное лечение рака желудка за последние годы претерпело значительные изменения. 

В статье обсуждаются возможности повышения эффективности химиотерапии за счет применения комбинированных режимов. 

Основной акцент сделан на применении таргетного препарата Герцептин в комбинации с химиотерапией у больных HER2-положительным раком желудка.
Таблица 1. Гиперэкспрессия HER2 при различных опухолях
Таблица 1. Гиперэкспрессия HER2 при различных опухолях
Рис. 1. Рак желудка. Динамика выживаемости больных при различных режимах химиотерапии
Рис. 1. Рак желудка. Динамика выживаемости больных при различных режимах химиотерапии
Рис. 2. Медиана общей выживаемости при первичном анализе выборки в исследовании ToGA
Рис. 2. Медиана общей выживаемости при первичном анализе выборки в исследовании ToGA
Рис. 3. Медиана выживаемости без прогрессирования при первичном анализе выборки в исследовании ToGA
Рис. 3. Медиана выживаемости без прогрессирования при первичном анализе выборки в исследовании ToGA
Рис. 4. Медиана общей выживаемости при ИГХ2+/FISH+ или ИГХЗ+ (поисковый анализ) в исследовании ToGA
Рис. 4. Медиана общей выживаемости при ИГХ2+/FISH+ или ИГХЗ+ (поисковый анализ) в исследовании ToGA
Рис. 5. Неоперабельный рак желудка. Динамика выживаемости больных при различных режимах химиотерапии
Рис. 5. Неоперабельный рак желудка. Динамика выживаемости больных при различных режимах химиотерапии

Рак желудка занимает второе место в структуре онкологической смертности в мире. Восточная Европа по заболеваемости находится на третьем месте после Японии и Китая. В России ежегодно регистрируются 40 000 новых случаев и 25 000 смертей от рака желудка. В развитии лекарственного лечения рака желудка наблюдаются тенденции, характерные для лечения чувствительных к химиотерапии опухолей. Метаанализ рандомизированных исследований при раке желудка показал, что комбинированная химиотерапия приводит к существенному повышению показателей общей выживаемости по сравнению с монохимиотерапией или наилучшей поддерживающей терапией [1].

Режим DCF (доцетаксел, цисплатин, 5-фторурацил (5-ФУ)) признан стандартом лечения на современном этапе в США. Однако этот режим обладает выраженной миелотоксичностью: по зарубежным данным, нейтропения 3–4-й степени развивается в 82,3% случаев. Была предложена следующая модификация режима DCF: доцетаксел (Таксотер) 75 мг/м2 во 2-й день, цисплатин 75 мг/м2 во 2-й день, 5-ФУ 500 мг/м2 – 3-часовая инфузия в 1, 2, 3-й дни каждые 21 день (TPF), что позволило сохранить эффективность терапии (ОЭ = 48,1%, МВДП = 5,5 мес.; МОВ = 11,5 мес.; 1-годичная выживаемость – 46,6%) и снизить частоту побочных эффектов: нейтропения 3–4-й степени – с 82,3% до 57,1%, фебрильная нейтропения 3–4-й степени – с 30% до 10,3% [2].

Наиболее эффективные режимы комбинированной химиотерапии, такие как DCF, EOX (эпирубицин, оксалиплатин, капецитабин), ХР (капецитабин, цисплатин), позволили увеличить медиану выживаемости больных с диссеминированным раком желудка до 9,2–11,2 мес. (рис. 1) [2, 3, 4]. Фундаментальные исследования подтвердили наличие амплификации и гиперэкспрессии гена HER2 не только при раке молочной железы, но и при ряде других солидных опухолей (табл. 1) [5]. Учитывая усиливающийся интерес к возможностям таргетной терапии и известные с 1994 г. данные о частоте гиперэкспрессии HER2 при раке желудка (по разным данным, у 12–55% больных), начато изучение Герцептина у больных с HER2-положительным раком желудка.

С этой целью было организовано международное рандомизированное исследование III фазы ToGA (Trastuzumab for Gastric Adenocarcinoma) [6]. В качестве схемы химиотерапии был выбран режим: 5-фторурацил или капецитабин с цисплатином ± трастузумаб (Герцептин). Данный режим был выбран как один из наиболее эффективных, хорошо переносимых, универсальных, используемых в качестве схемы сравнения во многих исследованиях. В качестве факторов стратификации рассматривались: распространенность процесса, локализация опухоли (желудок или пищеводно-желудочный переход – ПЖП), измеряемая или неизмеряемая опухоль, общее состояние больного по шкале ECOG (0–2), какой фторпиримидиновый препарат был использован – 5-фторурацил или капецитабин.

Критериям включения соответствовали мужчины и женщины старше 18 лет с гистологически подтвержденной неоперабельной местнораспространенной рецидивной или метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода; с общим статусом пациента 0–2 по критериям ECOG; с ненарушенной функцией печени, измеряемыми или неизмеряемыми очагами. HER2-статус опухолей определялся централизованно с помощью иммуногистохимии (HercepTest, Dako, Denmark) и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH; HER2 FISH pharmDx, Dako). Вследствие биологических различий, характерных для опухолей молочных желез и желудка, особенно из-за гетерогенности опухолей, для рака желудка была разработана новая классификация иммуногистохимических критериев, специфичных для рака желудка. Эти критерии были скорректированы согласно исследованию Hofmann и соавт. [7].

Главной целью исследования ToGA являлось сравнение общей выживаемости больных. Был проведен скрининг 3807 больных, у 810 из них (22,1%) выявили HER2-положительный статус опухоли. В исследовании участвовали 584 пациента, удовлетворявшие всем критериям включения. Больные были рандомизированы на 2 группы: 290 больных получали 5-фторурацил или капецитабин с цисплатином, а 294 пациента – те же схемы + трастузумаб.

Главная цель исследования была достигнута: улучшились как общая выживаемость, так и выживаемость без прогрессирования у больных, получавших лечение трастузумабом (Герцептином). Медианы общей выживаемости составили: 13,8 мес. у больных, получавших трастузумаб в комбинации с химиотерапией, и 11,1 мес. у больных, получавших химиотерапию (р = 0,0046) (рис. 2). Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) – 6,7 мес. и 5,5 мес. соответственно (р = 0,0002) (рис. 3). Объективный эффект (ОЭ) был также достоверно лучше у больных, получавших лечение Герцептином. Полная регрессия опухоли составила 5,4 и 2,4% (р = 0,0599), частичная регрессия – 41,8 и 32,1% (р = 0,0145), объективный эффект – 47,3 и 34,5% (р = 0,0017) в группах с Герцептином и без него соответственно.

Анализ общей выживаемости (ОВ) в подгруппах стратификации с учетом разновидностей морфологического типа рака желудка (диффузный, интерстинальный, смешанный), числа зон метастазирования, статуса HER2 опухоли, региона проведения исследования и др. продемонстрировал улучшение результатов с помощью Герцептина практически во всех подгруппах, за исключением худших показателей в подгруппах больных с ECOG-2 и диффузной формой рака. Отдельно проанализирована ОВ в зависимости от статуса HER2. При этом было показано, что при FISH-положительных опухолях, которые имели иммуногистохимический показатель HER2 (1+), пользы от применения Герцептина получено не было, она была также минимальной при ИГХ0/FISH+. При объединении этих подгрупп общий показатель был отрицательным. В то же время медианы общей выживаемости для больных с ИГХ2/FISH+, получавших лечение с Герцептином и без него, составили 17,3 и 10,8 мес., для больных с ИГХ3+/FISH+ – 17,9 и 12,3 мес. соответственно. 

Для больных с ИГХ3+/FISH(-) медиана ОВ была высокой независимо от применения Герцептина – 17,7 и 17,5 мес. Таким образом, данная характеристика является прогностически наиболее благоприятной. Общая выживаемость у больных с ИГХ2+/FISH+ или ИГХ3+ была значительно лучше в группе больных, получавших химиотерапию с Герцептином: 16 мес. по сравнению с 11,8 мес. (рис. 4). Частота подобной экспрессии HER2 составила 16%. В ходе анализа переносимости используемой комбинации препаратов не было отмечено увеличения частоты побочных эффектов (как гематологической, так и негематологической токсичности) у больных, получавших лечение Герцептином.

В ходе исследования тщательно контролировали возможную кардиотоксичность. С этой целью оценивали фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ), проявления сердечной недостаточности и других возможных осложнений. Случаи сердечной недостаточности были единичными: 2 человека в группе без Герцептина и 1 – 
в группе с Герцептином. Бессимптомное снижение ФВЛЖ < 50% зафиксировано у 14 (5,9%) больных в группе с Герцептином и у 2 (1,1%) – в группе без него, ФВЛЖ < 50% и ≥ 10% отмечена у 11 (4,6%) и 2 (1,1%) больных соответственно.

В качестве примера успешного лечения больного, получавшего в соответствии с протоколом лечение Герцептином в комбинации с Кселодой и цисплатином, приводим выписку из истории болезни. Больной А., 71 год, обратился в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в январе 2006 г. с жалобами на чувство жжения в эпигастральной области, болезненность в правом подреберье. Был поставлен диагноз рака желудка T3N2M1 IV стадии с метастазами в печени и забрюшинных лимфоузлах. Гистологически опухоль представляла собой высокодифференцированную аденокарциному HER2+++ (ИГХ3+).

С марта по июль 2006 г. проведено 6 курсов химиотерапии Кселодой и цисплатином в комбинации с Герцептином. В результате 4 курсов терапии отмечена частичная регрессия опухоли: при ЭГДС от 24.04.2006 на месте изъязвленной опухоли в средней трети тела желудка определяется рубцующийся дефект 1,0 х 1,2 см. ФВЛЖ – 55%. Метастаз в левой доле, размер которого до лечения составлял 6,5 х 3,8 см, распался на 2 очага – 1,2 х 1,2 см и 1,2 х 0,8 см. Метастаз в правой доле 7,8 х 7,0 см уменьшился до 4,2 х 2,2 см. Забрюшинные лимфоузлы уменьшились с 1,2 см в диаметре до 0,8 см. С июня 2006 г. больному продолжена поддерживающая терапия Герцептином по 6 мг/кг 1 раз в 3 недели. При ЭГДС от 24.11.2007 на месте опухоли определяются рубцовые изменения, при цитологическом и гистологическом исследованиях элементов опухоли не получено.

При КТ от 18.08.2008 сохраняется частичная регрессия: метастазы в левой доле печени – 0,7 х 0,7 см и 0,2 х 0,3 см (контуры нечеткие, возможен фиброз), метастаз в правой доле – 2,0 х 1,1 см (контуры нечеткие и тяжистые, возможен фиброз). В связи с острым инсультом, случившимся 20.01.2009, лечение Герцептином было прекращено. После восстановления состояния пациента с 05.02.2009 возобновлена поддерживающая терапия Герцептином, и 26.02.2009 выполнена пункционная биопсия очагового образования в печени. При цитологическом исследовании получены клетки рака, что подтвердило частичную, но не полную ремиссию заболевания у пациента. Однако 10.06.2009 при КТ выявлено прогрессирование процесса.

В дальнейшем проводилась химиотерапия Кселодой (со стабилизацией процесса), от которой больной был вынужден отказаться в связи с плохой переносимостью лечения. Продолжительность частичной ремиссии составила 36 мес. Продолжительность жизни от момента начала лечения – более 60 мес. Таким образом, итоги исследования ToGA показали, что в результате добавления Герцептина к комбинированной химиотерапии 5-фторурацилом или капецитабином и цисплатином достигнуто увеличение медианы выживаемости примерно на 3 мес. (с 11,1 до 13,8 мес., р = 0,0046) у больных с HER2-положительным раком желудка. Применение Герцептина у больных раком желудка с опухолевой гиперэкспрессией HER2 позволило увеличить медиану общей выживаемости до 16 мес. (рис. 5).

Трастузумаб в сочетании с химиотерапией уменьшает риск смерти на 26% (HR = 0,74). Получено достоверное улучшение ВБП и ОЭ. Добавление трастузумаба к химиотерапии не привело к увеличению частоты побочных эффектов. Лечение хорошо переносилось больными. При распространенной аденокарциноме желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2 Герцептин зарегистрирован в комбинации с капецитабином или внутривенным введением 5-фторурацила и препаратом платины в случае отсутствия предшествующей противоопухолевой терапии по поводу метастатической болезни.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: таргетная терапия, химиотерапия, опухоли органов пищеварения, рак желудка, онкология

1. Wagner A.D., Grothe W., Haerting J., Kleber G., Grothey A., Fleig W.E. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. P. 2903–2909.
2. Бесова Н.С., Орел Н.Ф., Борисова Т.А., Маркович А.А., Занузина Н.Н., Горбунова В.А. Изучение эффективности и токсичности нового комбинированного режима: таксотер + цисплатин + 5-фторурацил при диссеминированном и местнораспространенном раке желудка. Сравнительный анализ переносимости и эффективности у лиц моложе и старше 65 лет // Успехи геронтологии. 2006. Выпуск 18. С. 76–85.
3. Базин И.С. Лекарственная терапия диссеминированного рака желудка и толстой кишки: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2009.
4. Маркович А.А. Производные платины в химиотерапии рака желудка: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2008. С. 12–14.
5. Hynes N.E., Stern D.F. The biology of erbB-2/neu/HER-2 and its role in cancer // Biochim. Biophys. Acta. 1994. Vol. 1198. P. 165–184.
6. Bang Y.-J., Cutsem E. et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial // The Lancet. 2010. Vol. 376. P. 687–697.
7. Hoffman M., Stoss O., Shi D. et al. Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study // Histopathology. 2008. Vol. 52. P. 797–805. Н.Н. Семенов
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео