Адаптивная нейропластичность, связанная с ишемическим повреждением головного мозга, и ее роль в восстановлении больных после инсульта: теоретические предпосылки эффективной нейрореабилитации

Конфигурация постинсультных изменений головного мозга

Ишемические повреждения головного мозга развиваются в рамках острых (инсульт) или хронических (цереброваскулярные заболевания) нозологических форм. Их клинические проявления определяются параметрами временной и пространственной организации возникших патоморфологических и нейрофункциональных изменений центральной нервной системы. Существенное влияние на прогноз реабилитации больных оказывают двигательные расстройства достаточно широкого спектра (от парезов и параличей до статодинамических нарушений). При этом степень двигательных расстройств зависит не только от объема и локализации повреждения мозговой ткани, но и от эффективности своевременной медицинской помощи. Тем не менее значительное функциональное восстановление может произойти спонтанно в первые недели после острого нарушения мозгового кровообращения благодаря компенсаторно-восстановительным механизмам в рамках адаптивной нейропластичности [1–7], что позволяет вернуться к повседневной деятельности около 26% больных, выживших после инсульта [8]. В связи с этим представляется актуальным проанализировать результаты последних экспериментальных и клинических исследований, в которых изучались процессы нейропластичности при ишемических поражениях головного мозга, чтобы разработать и реализовать новые реабилитационные стратегии.

Термин «пластичность мозга», или «нейропластичность»,  определяет все (морфологические и функциональные) изменения нейрональных сетей и глиальных комплексов, происходящие в центральной нервной системе в течение всей жизни человека [9]. Данные изменения не только тесно связаны с механизмами обучения, развития, старения и приспособления к окружающей среде, но и лежат в основе адаптивной нейропластичности – компенсаторно-восстановительных реакций, которые возникают при формировании патоморфологических и/или функциональных нарушений, обусловленных заболеваниями или травмами нервной системы [10]. В частности, острая ишемия и хроническая ишемия вызывают многоуровневые (в коре головного мозга, зоне пенумбры пораженного полушария и контралатеральном полушарии, субкортикальных и спинномозговых областях) нейропластические реакции нейрональных сетей, имеющие временную и пространственную организацию (рисунок) [11, 12], причем эти изменения чувствительны к последующим повреждениям независимо от их природы [13, 14].

Наиболее убедительное проявление нейропластичности – корковая реорганизация после острого ишемического повреждения мозга, подробно исследованная путем анализа картирования моторных кортикальных областей (полей) [15]. Они формируются уже в раннем возрасте и остаются достаточно стабильными в зрелом, но могут меняться даже у взрослых в результате физической активности (например, после интенсивных тренировок). Корковая реорганизация моторных кортикальных областей обнаружена клинически у постинсультных пациентов при проведении функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) или транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) [16–20], а экспериментально – у животных с использованием интракортикальной микростимуляции [21–23] или оптогенетических методов [15]. Так, исследования на приматах показали значительное снижение репрезентативности верхней конечности после острого ишемического повреждения первичной моторной коры в отсутствие реабилитационной тренировки [12], которая стимулирует повторное приобретение двигательных навыков в поврежденной конечности, поддерживая активность и взаимосвязь корковых и спинальных мотонейронов работающей конечности [12]. Аналогичные результаты получены в экспериментах на крысах [22–25].

В основе реабилитационного обучения и спонтанного восстановления функций после инсульта могут лежать различные механизмы [26, 27]. Сложные движения, инициированные интракортикальной микростимуляцией, не вызывают развития нейропластических реакций в период обучения, но переформатируют корковые функциональные зоны во время восстановления после инсульта. При этом холинергическая система играет решающую роль в корковой реорганизации после инсульта, поскольку участвует в регуляции процессов внимания, памяти и обучения [28]. Активация модуляторных нейротрансмиттеров (посредством стимуляции блуждающего нерва) в сочетании с двигательными упражнениями (вытягиванием рычага) у грызунов ускоряет устранение двигательных расстройств после инсульта [29]. В клинических исследованиях выявлено положительное влияние некоторых специфических нейромодуляторов (ацетилхолина, дофамина, норадреналина или серотонина) на восстановление больных после инсульта [30].

Степень и диапазон нейропластических изменений зависят от размеров и скорости формирования ишемического повреждения мозга (острого или хронического). При микроинфарктах, развивающихся в области коры головного мозга на фоне транзиторных ишемических атак или хронической ишемии мозга, обусловленной, например, болезнью мелких сосудов, периинфарктные зоны могут компенсировать утраченные функции в кратчайшие сроки, что объясняет существование «немых» инсультов [31, 32]. Особенно это касается вентральной премоторной области, которая, находясь в тесной взаимосвязи с первичной моторной корой, продуцирует и высвобождает фактор роста эндотелия сосудов, обладающий ангиогенными и нейропротективными свойствами в ранний период после инфаркта [12]. У грызунов после инсульта происходит устойчивая реорганизация моторной карты ростральной зоны представительства передних конечностей (премоторной коры) [28, 33, 34]. Соответственно развитие в ней вторичных постишемических нарушений метаболизма усугубляет первичный моторный дефицит [35].

Механизмы, лежащие в основе корковой реорганизации и восстановления нарушенных функций, остаются не до конца изученными [31]. Особенно это касается системы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и нейроглии, которые могут играть важную роль в контроле нейропластических реакций. Пока установлено, что нейроглиальный матрикс, который состоит из конденсированных хондроитинсульфатных протеогликанов, окружающих преимущественно тела ГАМКергических нейронов, коррелирует по принципу обратной связи с адаптивной нейропластичностью и репарацией мозга за счет интернейронов, содержащих парвальбумин [36]. Значение перинейрональных сетей тщательно исследовалось во время созревания зрительной системы. Обнаружено их стабилизирующее влияние на зрелые нейрональные сети и негативное – на нейропластичность [37, 38]. Так, ингибирование перинейрональных сетей путем инъекций бактериального фермента хондроитиназы ABC после повреждения центральной нервной системы ускоряло восстановление сенсомоторных функций [39–41], а спонтанное уменьшение количества перинейрональных сетей в коре в зоне пенумбры свидетельствовало об увеличении адаптивной нейропластичности [23]. В свою очередь усиление ГАМКергической активности после инсульта не улучшало показатели восстановления [42], а скорее усугубляло моторный дефицит [43]. Более того, клинически подтверждено, что искусственное снижение ГАМКергической активности положительно сказывалось на функциональном восстановлении [44].

Ингибирующее влияние ГАМКергической системы на нейропластичность реализуется в мозге посредством особого патофизиологического процесса – распространяющейся «волны депрессии» (фазовой и тонической передачи сигналов) через обширное семейство рецепторов ГАМК_А [45–47]. При этом после инсульта происходит существенная реорганизация этих рецепторных комплексов. В частности, увеличивается тоническая ГАМКергическая сигнализация, что приводит к наращиванию интенсивности ингибирования в пирамидальных нейронах слоя 2/3 [48, 49]. В свою очередь медикаментозное снижение этих реакций в первые недели после инсульта в эксперименте с использованием бензодиазепинов значительно улучшало функции передних конечностей. Соответственно у трансгенных мышей, которые лишены рецепторов альфа-5- или дельта-ГАМК_А, реализующих тонические эффекты ГАМК, наблюдался более низкий функциональный дефицит после инсульта [48, 50]. Однако эти данные не коррелируют с клиническими наблюдениями о том, что применение мидазолама способствовало регрессу моторного дефицита у пациентов с постинсультным гемипарезом [43]. В целом в экспериментах показано, что ГАМКергическая система – важная мишень для терапевтического воздействия при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения. Это отчетливо продемонстрировано в исследованиях терапевтической эффективности нейропротектора Диваза, обладающего ноотропным, сосудистым и антиоксидантным эффектом [51].

Не менее интенсивно изучается роль возбуждающей нейротрансмиссии при остром и хроническом ишемическом повреждении головного мозга. Установлено, что фармакологическая активация рецепторов альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты положительно влияет на результаты восстановления двигательных расстройств за счет высвобождения нейротрофического фактора мозга (brain-derived neurotrophic factor – BDNF) и фосфорилирования рецепторов TrkB так же, как блокирование NMDA-рецепторов на фоне применения селективного антагониста (мемантина). При этом активация сигнального пути BDNF связана не только с улучшением двигательной функции, но и с увеличением площади сенсорных карт передней конечности предположительно за счет усиления биоэлектрической активности коры в зоне пенумбры (как при транскраниальной стимуляции постоянным током) [52–54]. Однако, как было выявлено в наших клинических исследованиях, фармакологическая стимуляция синтеза BDNF с помощью винпоцетина (Кавинтон форте) при хронической ишемии мозга приводила не только к ускорению восстановления статодинамических расстройств, но и к коррекции когнитивных нарушений. Схожие результаты наблюдались и при использовании Дивазы [55, 56]. Так, после терапии препаратом Диваза средний балл по Монреальской шкале оценки когнитивных функций повысился с 19,58 ± 5,13 до 23,99 ± 4,21 (р < 0,0001) у пациентов с хронической ишемией мозга (данные Всероссийской неинтервенционной наблюдательной программы ДИАМАНТ) [56].

Кроме нейрофизиологических реакций, острая и хроническая ишемия мозга инициирует ряд биохимических каскадов, и это не только хорошо изученные окислительный стресс, эксайтотоксичность, но и малоизвестные процессы, ингибирующие адаптивную нейропластичность. Среди них наиболее исследована индукция выработки различных ингибиторов компенсаторно-восстановительных процессов, в частности миелиновых компонентов (антител к миелин-ассоциированному гликопротеину – antibodies to myelin-associated glycoprotein (Anti-MAG)) и направляющих молекул (эфринов, семафоринов). Поэтому прием лекарственных средств (например, Anti-MAG, Диваза), способных нейтрализовать действие вышеуказанных веществ, стимулирует регенерацию и функциональное восстановление аксонов при различных корковых и спинальных повреждениях у животных [56–59], что положительно влияет на восстановление моторной функции [60]. Применение препарата Диваза приводило к снижению количества продуктов перекисного окисления липидов (диеновых конъюгатов) на 27,5% по сравнению с контролем (р < 0,05), что свидетельствует об антиоксидантном свойстве препарата [61].

Острая ишемия также вызывает активацию генов, ингибирующих невральный рост (ephrin-A5 и cspG) [62–64].

Особую роль в развитии неврологического дефицита при острой и хронической ишемии и дальнейшем функциональном восстановлении играет полушарие, контралатеральное актуальному очагу повреждения, поскольку в исследованиях на животных и в клинической практике хорошо показано, что нейрональные связи после острой ишемии изменяются не только в поврежденном полушарии головного мозга, но и на противоположной стороне [65–69]. В частности, по данным позитронно-эмиссионной томографии и фМРТ, у пациентов в первые десять дней после инсульта повышалась нейрональная активность в контралатеральном полушарии. Позже аналогичная реакция наблюдалась и в поврежденном полушарии в течение трех – шести месяцев. Такая последовательная активация ассоциировалась с улучшением двигательных функций [70, 71]. В экспериментальных исследованиях на грызунах было обнаружено, что нейрональная активность здорового полушария усиливалась в острой стадии инсульта, когда неврологический дефицит был более выраженным, и сменялась «околоинфарктной» активностью на поздних стадиях восстановительного процесса [72].

Ишемическое фокальное повреждение соматосенсорной коры вызывало временное, но последовательное наращивание интенсивности мозгового метаболизма и биоэлектрической активности в контралатеральном полушарии, сопоставимое с реакциями соматосенсорной коры на электростимуляцию непораженной передней конечности [73]. В других экспериментальных исследованиях выявлены постишемические изменения сенсорной карты контралатеральной соматосенсорной коры с ростом количества дендритных ветвей пирамидальных клеток V слоя, особенно если животные с ранних сроков выполняли упражнения, направленные на улучшение двигательных навыков [74, 75]. Более того, исследования с помощью двухфотонной визуализации in vivo выявили структурные изменения не только отдельных нейронов в контралатеральном ишемическому очагу полушарии, но и нейронных сетей в виде временного (в течение одной недели после инсульта) локального увеличения обвитости дендритных грибовидных шипиков, которые обычно остаются высокостабильными в здоровом мозге [73]. Данный феномен может считаться основным отличием постинсультных изменений между поврежденным и контралатеральным полушарием [76].

Очевидно, что постишемические изменения межполушарной асимметрии влияют на нейропластические процессы. В частности, экспериментальное подавление биоэлектрической активности здорового полушария с помощью агониста ГАМК_A (мусцимола) в течение нескольких часов после инсульта может улучшить функциональное восстановление, а продолжительность инактивации напрямую связана со степенью улучшения [77]. Эти результаты указывают на участие здорового полушария в компенсаторно-восстановительных процессах после одностороннего ишемического повреждения мозга, но вопрос о полярности (положительной или отрицательной) этого влияния на выздоровление остается спорным [78–80]. Например, количественная электроэнцефалография (ЭЭГ), проведенная у выживших после инсульта больных, показала, что увеличение биоэлектрической активности контралатерального полушария во время острой фазы инсульта ассоциируется с неблагоприятным исходом заболевания [81].

Предполагается, что позитивное или негативное воздействие контралатерального полушария головного мозга на компенсаторно-восстановительные процессы определяется объемом поврежденной ткани на стороне инсульта. Если при малых инфарктах мозга биоэлектрическая активность противоположного полушария может отрицательно сказаться на выздоровлении, то при больших – стать важным и необходимым фактором для восстановления утраченных функций [80]. Так, следствием фармакологической инактивации здорового полушария (посредством инъекции лидокаина) у крыс с большим объемом ишемического повреждения мозговой ткани стало выраженное ухудшение двигательной активности при выполнении поставленных задач [82]. Это объясняется тем, что нейрональная активность моторных областей мозга функционально объединяет полушария [39, 83], а ее латерализация во время движений, вероятно, приводит к межполушарному торможению, реализующемуся посредством межполушарных связей [84]. Ишемические повреждения коры головного мозга изменяют межполушарное взаимодействие, что может стать препятствием для восстановления неврологических функций. Например, транскаллозальные связи могут передавать чрезмерное межполушарное торможение поврежденного инсультом полушария на контралатеральное через ГАМКергические интернейроны (канделябровидные клетки), образующие характерные продолговатые аксо-аксональные соединения исключительно с начальными сегментами аксонов пирамидальных клеток [78, 85–87].

Роль мозолистого тела в реализации ингибирующих межполушарных механизмов была четко продемонстрирована посредством ТМС у пациентов с агенезией мозолистого тела [88]. В раннем периоде инсульта с помощью фМРТ была выявлена активация обоих полушарий во время движений пораженной конечности [89], что подразумевает постоянные изменения внутрикортикальных и транскаллозальных связей, несмотря на хорошую степень функционального выздоровления [90], и приводит к уменьшению активности нейронов в поврежденной гемисфере и увеличению – в контралатеральной [78, 91]. По этой причине несбалансированная активация неповрежденного полушария усиливает ингибирующую транскаллозальную импульсацию к пострадавшей гемисфере. В таком случае низкочастотная (ингибирующая) ТМС может применяться на неповрежденной стороне головы для повышения эффективности двигательной реабилитации, особенно при длительном лечении, что убедительно продемонстрировано в экспериментальных и клинических исследованиях [62, 65, 77, 92–95]. В целом межполушарное сбалансированное взаимное торможение нарушается при односторонних повреждениях головного мозга. При этом интактное полушарие доминирует и «вмешивается» в компенсаторно-восстановительные процессы пораженной гемисферы, в том числе в зоне пенумбры [78, 87]. Тем не менее данные вопросы остаются спорными с точки зрения роли контралатерального полушария в развитии адаптивной нейропластичности.

Благодаря совершенствованию научных методов появилась возможность изучать изменения отдаленных областей мозга при локальном ишемическом повреждении на основании концепции коннекционизма в рамках микроскопических (синапсы), мезоскопических (гомотопические области мозга) и макроскопических (таламо-кортикальные связи) нейропластических реакций [7, 95–98]. Трудность исследования нейрональных сетей заключается в том, что человеческий мозг представляет собой чрезвычайно сложную информационную систему, содержащую огромное количество нейронов (порядка 10¹¹), множественно и специфически взаимосвязанных (каждый нейрон обычно получает в среднем 10⁴ входных сигналов от других клеток), что создает препятствия для моделирования искусственного разума [95]. Решить эту задачу помогают специальные математические (линейные и нелинейные) методы обработки биоэлектрических сигналов, которые используются в качестве индикаторов функциональной связи между различными областями мозга у людей и животных после инсульта. Продольные вариации значений таких показателей могут применяться для количественного определения уровня постинсультной синаптической реорганизации и пластичности в процессе реабилитации, медикаментозной терапии и установления информативных прогностических показателей. В клинических исследованиях регистрация постинсультной нейрональной активности головного мозга осуществляется с помощью фМРТ [99, 100], электро- и магнитоэнцефалографии [7, 96, 97].

В экспериментах наиболее информативным методом исследования постишемической нейропластичности признается внутрикорковый анализ локальных полевых потенциалов (ЛПП). Это низкочастотный регистр (< 500 Гц) внеклеточного потенциала, который генерируется потоком трансмембранных токов в популяциях нейронов, расположенных вблизи регистрирующего электрода [101]. В отличие от высокочастотного регистра, который отражает всплески нейрональной активности, ЛПП передает «коллективную» синаптическую активность тысяч взаимосвязанных нейронов. Интерпретация ЛПП представляет собой сложную задачу, поскольку «случайные» афферентные потоки, пики кальция, щелевые контакты, нейрон-глиальные взаимодействия и эфаптические эффекты могут влиять на конфигурацию ЛПП. Тем не менее ЛПП считаются наиболее информативными сигналами базисной нейронной активности, генерируемой ансамблем связанных нейронов [101].

В клинических исследованиях, по результатам магнитоэнцефалографии в состоянии покоя, увеличение функциональных связей альфа-диапазона между пораженной и контралатеральной корой коррелировало с лучшими исходами восстановления нарушенных функций рук у пациентов, перенесших инсульт [102]. В более ранних экспериментальных исследованиях посредством фМРТ продемонстрирована отчетливая связь между степенью сенсомоторных расстройств после инсульта и масштабом нарушения межполушарных функциональных связей [103]. В клинических исследованиях межполушарные взаимодействия оценивались в основном с помощью фМРТ в состоянии покоя [7, 96, 97]. Было выявлено, что потеря когерентности полушарной активности позволяет прогнозировать постинсультный поведенческий дефицит. В свою очередь результаты анализа ЭЭГ у пациентов, перенесших инсульт, подтверждают корреляцию между снижением межполушарного взаимодействия и степенью неврологического дефицита, что определяет значимость межполушарного взаимодействия как терапевтической мишени для повышения эффективности реабилитации [104–106].

Наиболее детально нейропластическая реорганизация в премоторной области коры изучена на фототромботической модели инсульта у мышей (одностороннего коркового поражения в каудальной части) [87]. Постишемические электрофизиологические изменения внутри премоторных зон и между ними оценивались с помощью ЛПП, записанных через 9, 16 и 23 дня после операции с обеих ростральных частей представительств передних конечностей у свободно движущихся мышей [107]. Для оценки продольных изменений биоэлектрической нейрональной активности использовались количественные методы анализа временных рядов [87], что позволило выявить ослабление функциональной связи между ростральными отделами премоторной коры у животных с экспериментальной ишемией (по отношению к контрольной группе) на 16-й и 23-й дни после операции [87]. При этом функциональные связи между двумя полушариями после инсульта восстанавливаются медленно параллельно со спонтанными улучшениями двигательных функций. Тем не менее период максимальной интенсивности адаптивной нейропластичности после инсульта составляет три месяца. Эти данные согласуются с результатами МРТ в состоянии покоя у людей [7, 96, 97] и крыс [103]. Снижение межполушарной взаимосвязи больше всего затрагивает гамма-диапазон (30–50 Гц) и дельта-диапазон (0,5–4 Гц) на девятый день после острой ишемии, что предшествует изменениям, наблюдаемым во всем диапазоне сигнала ЛПП. Это обстоятельство подтверждает ключевую роль гамма-колебаний в перекрестном взаимодействии между различными областями мозга [108], особенно в сочетании с более медленными частотами [108, 109], и концепцию развития межполушарного дефицита взаимодействия как основополагающего фактора неврологических расстройств после инсульта [96].

Динамическое моделирование межполушарных связей с помощью фМРТ [110] у пациентов с инсультом выявило снижение возбуждающего действия контралатеральной коры на пораженную, а последняя в свою очередь оказывала значительно меньшее ингибирующее влияние на контралатеральную кору [7]. Однако межполушарные связи налаживались в ходе восстановления нарушенных функций и были прогностическим маркером лучшего функционального исхода через три – шесть месяцев [7]. Это согласуется с концепцией адаптивной (позитивной) нейропластичности, которая за счет физиологической активизации «коммуникативности» между нейрональными сетями позволяет восстанавливать утраченные навыки, обучаться, запоминать, приспосабливаться к новым условиям на протяжении всей жизни [111, 112].

В случае преобладания патофизиологической доминанты в регистре биоэлектрической активности нейрональных сетей включается негативный тип нейропластичности – маладаптивная нейропластичность, которая проявляется с задержкой компенсаторными или замещающими (ненормальными) движениями в пораженной конечности, ослабляет моторную функцию, ограничивает восстановление двигательной активности после инсульта, способствует формированию фантомной боли и дистонии [78, 113–117].

Полученные результаты создают предпосылки для разработки методов инструментальной и фармакологической модуляции адаптивной нейропластичности для повышения эффективности распространенных нейрореабилитационных методик [83, 118–127]. Среди инструментальных методов особое место занимает ТМС, которая дает возможность изучать и модулировать возбудимость коры головного мозга. Низкочастотная (1 Гц) стимуляция подавляет возбудимость коры, создавая временную «волну депрессии» [128], а высокочастотная (5–20 Гц) – увеличивает возбудимость коры [129, 130]. Применение тета-вспышек (трех импульсов с частотой 50 Гц, последовательно повторяемых с интервалами 200 мс) обеспечивает более длительные нейрофизиологические эффекты.

Гибридным методом стимуляции, широко используемым для долгосрочного потенцирования или длительной депрессии мозговой активности, является парная ассоциативная стимуляция – низкочастотная периферическая стимуляция срединного нерва и ТМС контралатеральной моторной коры с интервалом между стимулами 10–25 мс [131]. Интервал между стимулами в 10 мс индуцирует депрессию стимулируемых корковых полей, а в 25 мс – повышает возбудимость коры продолжительностью не менее часа.

Для нейромодуляции также широко применяется транскраниальная электростимуляция, которая способствует улучшению поведенческих и когнитивных показателей у здоровых и больных [131]. Различные модификации транскраниальной электростимуляции (которые зависят, например, от того, применяется ток постоянный или переменный) формируют разнонаправленные нейромодулирующие воздействия на корковые сети. Кроме того, ответ коры можно менять в зависимости от полярности электродов: анодная стимуляция вызывает возбуждение, а катодная – торможение [53, 132–134].

Медицинская коррекция межполушарной «конкуренции» базируется на представлении о том, что тяжесть неврологического дефицита после инсульта зависит от уменьшения активности пораженного полушария и торможения, оказываемого здоровым полушарием на поврежденное [78, 135–137]. В связи с этим снижение неврологического дефицита может быть достигнуто путем усиления активности нейрональных сетей пораженного полушария или подавления активности нейрональных сетей контралатерального полушария [94, 138]. В частности, повышение нейрональной активности моторной коры необходимо для обучения двигательным навыкам [139–143]. Именно поэтому стимуляционные методы могут ускорить восстановление двигательных расстройств после инсульта в течение трех месяцев после их применения, прямо или косвенно увеличивая биоэлектрическую активность в ипсилатеральной моторной коре. Более того, комбинирование двигательных тренировок с ритмической ТМС, в отличие от их использования по отдельности, приводит к более стойким эффектам адаптивной нейропластичности в ипсилатеральной моторной коре [94, 144]. При этом, по данным МРТ и ЭЭГ, ТМС способна модулировать нейронные сети даже в отдаленных областях мозга: возбуждающая методика стимуляции пораженного полушария снижала нейрональную активность в моторной коре противоположного в дополнение к улучшению нейрофизиологического состояния ипсилатеральной моторной коры [145–147]. А ингибирующая ТМС неповрежденного полушария ослабляла межполушарную активность и усиливала связь между первичными и ассоциативными моторными кортикальными полями в пораженном полушарии [146, 147].

Характер активации нейронных сетей в обоих полушариях зависит от фоновой биоэлектрической активности мозга и существенно влияет на эффективность комплексной терапии пациентов, перенесших инсульт [94, 148]. В связи с этим в последнее время предлагается использовать ЭЭГ в сочетании с ТМС, что с точностью до миллисекунды обеспечивает избирательное «вмешательство» в текущую деятельность мозга с высокой временной, пространственной и спектральной точностью. Данный подход имеет важное преимущество, поскольку создает условия для персонифицированной медицинской помощи с учетом корковой реорганизации во время реабилитации после инсульта и таким образом оптимизирует нейромодулирующие воздействия. Применение в 1990-х гг. для этих целей роботизированных устройств MIT-Manus и ARM Guide позволило добиться значительного прогресса в нейрореабилитации [149, 150].

В настоящее время устройства для реабилитации больных с двигательными расстройствами верхних конечностей можно разделить на три типа в зависимости от помощи при движении, которую они могут предоставить:

• активные устройства, которые реально помогают при движении и снабжаются по крайней мере одним приводом, способным производить движение верхней конечности вдоль определенной траектории;
• пассивные устройства, которые обеспечивают безграничную поддержку конечности во время попыток движения (эластичные ленты или пружины);
• интерактивные устройства, которые сочетают в себе исполнительные механизмы и системы управления, позволяющие корректировать неправильные движения, а также изменять параметры управления на основе текущих результатов пациента во время тренировки [151].

Эти робототехнические устройства по механической конструкции делятся на два типа: фиксируемые на дистальном отделе конечности и экзоскелет [152]. Более сложный механизм экзоскелета имитирует структуру конечности пациента и имеет большое количество степеней свободы, что обеспечивает значительную повторяемость, возможность выполнять большое количество упражнений за один сеанс и высокую интенсивность целенаправленного обучения [153].

Повысить мотивацию к реабилитации и скорректировать когнитивные нарушения у больных, перенесших инсульт или страдающих сосудистой деменцией, можно путем использования роботизированных устройств в сочетании с элементами виртуальной реальности, например аудиовизуальными стимулами, отображением оценок и когнитивными задачами [154]. Для этого применяются энкодеры, акселерометры, тензодатчики и т.д., которые предоставляют качественную обратную связь и мониторинг прогресса терапии в течение времени, регулируют помощь робота с учетом улучшения двигательной функции пациента [155, 156].

В целом робототехнические технологии и механизированные устройства представляют собой современную версию физической реабилитации, обеспечивающую высокую эффективность целенаправленных тренировок при различной степени функциональных нарушений (в том числе статодинамических) и позволяющую снизить затраты на восстановление больных [157]. Особое значение в практической неврологии имеют роботизированные системы для восстановления походки: G-EO System [158], Lokohelp [159] и Gait Trainer GT 1 [158], а среди экзоскелетных систем выделяются LOPES [160] и Lokomat [161]. Тем не менее результаты исследований не подтверждают явного преимущества роботизированной физической реабилитации по сравнению с занятиями со специалистом лечебной физкультуры [155, 162–167]. По крайней мере роботизированная тренировка походки эквивалентна тренировке на беговой дорожке под контролем врача с точки зрения эффективности, но приводит к меньшей спастичности, формированию более симметричного рисунка и более физиологической кинематики походки [168, 169].

Большинство роботизированных устройств, применяемых в клинической практике, предлагают возможность выбора между четырьмя режимами реабилитации: активным, активно-вспомогательным, пассивным и резистивным [170]. В активном режиме производительность зависит только от пациента, тогда как в пассивном режиме движение выполняется роботом, независимо от усилий больного. В активно-вспомогательном режиме пользователь сам инициирует активное движение, а робот действует только в определенных условиях (например, если цель не достигнута за определенное время), систематически приводя к достижению результата. Наконец, при резистивном режиме больной совершает движение, преодолевая сопротивление устройства, поэтому данный режим наиболее трудный для пациента [171]. При этом положительное влияние роботизированной терапии на возможность осуществлять повседневную деятельность выявлено только в раннем восстановительном периоде инсульта, хотя рандомизированных контролируемых исследований на эту тему пока не проводилось [170]. Следовательно, в настоящее время нет достаточных данных для однозначного понимания реальной эффективности экзоскелета для реабилитации больных после инсульта.

Нейрофизиологические механизмы, лежащие в основе терапевтической эффективности роботизированной реабилитации, активно изучаются в экспериментальных условиях [154, 172–175]. Роботы, предназначенные для использования у животных, имитируют взаимодействие «робот – человек» и дают возможность исследовать механизмы, лежащие в основе реабилитации. Первый образец экзоскелета Rat-Stepper был предложен для грызунов [176]. Это устройство состоит из двух легких роботизированных передних лап, соединенных с задними конечностями крысы, системы поддержки массы тела и моторизованной беговой дорожки. Та же научная группа сконструировала похожее устройство меньшего размера Mice-Stepper для реабилитации мышей со спинальной травмой. Его использование в комбинации с агонистом серотонина квипазином позволило достичь значительного восстановления двигательных функций [177]. Кроме того, разработано роботизированное устройство для реабилитации с M-платформой с одной степенью свободы, которое имитирует систему «робот – человек» и применяется после инсульта верхних конечностей у мышей [150, 178]. Необходимо отметить, что в настоящее время исследуется совместное использование этой системы и передовых технологий (оптогенетики и мезомасштабной визуализации мозга) для изучения механизмов нейропластичности после инсульта и фармакологических методов лечения, позволяющих ускорить выздоровление.

Таким образом, в основе эффективной нейрореабилитации лежит контролируемая рациональная модуляция адаптивной нейропластичности, которая формирует функционально полезную реструктуризацию нейросетей, направленную на восстановление или компенсацию неврологического дефицита при острой или хронической ишемии мозговой ткани. В реализации адаптивной нейропластичности участвуют различные нейромедиаторные системы, контролирующие метаболические и биоэлектрические процессы в поврежденном и контралатеральном полушариях головного мозга. В частности, после инсульта зарегистрированы дополнительная активность и изменение карты нейронных полей в противоположном поражению полушарии и у людей, и у животных, особенно в острой стадии инсульта. Однако роль неповрежденного полушария в восстановлении нарушенных функций остается спорной и еще исследуется, хотя известно, что у пациентов, перенесших инсульт, изменяются межполушарные связи, вероятно, из-за уменьшения активности ипсилатеральных ишемическому очагу нейронов и повышения активности нейронов противоположной стороны. Их нормализация происходит в случае обратного развития неврологического дефицита как при острой, так и при хронической ишемии мозга и может быть ускорена с помощью роботизированных технологий, фармакологической коррекции (приема нейропротекторов) и нейростимуляции. При этом выбор препаратов из группы нейропротекторов определяется спектром их действия, в большей степени способностью влиять на принципиальные механизмы адаптивной нейропластичности. К таким нейропротекторам по праву относятся Кавинтон форте и Диваза, которые, обладая мультимодальным действием, позволяют контролировать несколько патофизиологических каскадов ишемического повреждения мозговой ткани и поддерживать принципиальные компоненты адаптивной нейропластичности, что создает предпосылки для успешной нейрореабилитации. Однако необходимы дальнейшие исследования механизмов нейропластического действия нейропротекторов для разработки персонифицированных протоколов комплексной профилактики и лечения острых и хронических ишемических поражений нервной системы. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.