Применение комбинированной антитромботической терапии у пациентов с артериальной гипертензией и мультифокальным атеросклерозом

Таблица 1. Лабораторные показатели первой и второй групп*

Таблица 2. Динамика показателей через шесть месяцев терапии по подгруппам 1а и 2а (ривароксабан + АСК), 1b и 2b (стандартная терапия)*

Рис. 1. Динамика КЖ в первой и второй группах

Таблица 3. Показатели качества жизни в подгруппах комбинированной терапии (АСК + ривароксабан) и монотерапии АСК*

Рис. 2. Результаты статистического анализа по первичным конечным точкам между подгруппами 1а и 2а

Рис. 3. Результаты статистического анализа по первичным конечным точкам между подгруппами 1b и 2b

Введение

Пациенты с мультифокальным атеросклерозом (МФА) имеют повышенный риск атеротромботических событий в нескольких сосудистых бассейнах. Одним из основных клинических проявлений МФА является ишемический инсульт (ИИ). Среди факторов риска как первого, так и повторного ИИ выделяют артериальную гипертензию (АГ), дислипидемию, сахарный диабет, курение. У пациентов с АГ и МФА практически всегда присутствует дислипидемия, что приводит к отложению липидов в субэндотелиальном пространстве, воспалению сосудистой стенки и последующему тромбообразованию [1]. У пациентов с перенесенным ИИ кроме имеющейся дислипидемии происходит быстрое и обширное высвобождение полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) сразу после начала ишемии, в результате чего липидные медиаторы, полученные из ПНЖК, способствуют повреждению головного мозга [2]. Накопление липидов в артериальной стенке способствует воспалительному каскаду [3]. Воспалительная активация отражается в системном высвобождении цитокинов, таких как интерлейкин 6 (ИЛ-6), и повышенном уровне С-реактивного белка (СРБ) [4].

После перенесенного ИИ активируется микроглия, которая подвергается сложным процессам, включающим дополнительную секрецию цитокинов, хемотаксис, фагоцитоз и пролиферацию [5]. Окислительный стресс способствует окислению фибриногена, изменяя его структуру и функцию, что приводит к образованию более плотных, более резистентных к лизису фибриновых сгустков [6]. Поскольку активация и агрегация тромбоцитов играют доминирующую роль в патогенезе атеросклероза и атеротромбоза, назначение антиагрегантов является первоочередной задачей. Несмотря на постоянный прием ацетилсалициловой кислоты (АСК), пациенты со стабильными сердечно-сосудистыми заболеваниями остаются в группе повышенного остаточного риска из-за роли коагуляционного звена гемостаза в развитии артериальных осложнений.

Назначение низких доз антикоагулянтов (ривароксабан 2,5 мг два раза в день) в дополнение к АСК в исследовании COMPASS приводило к снижению риска инсульта на 42% [7], так как ривароксабан способен улучшать характеристики фибринового сгустка и тем самым способствовать снижению риска неблагоприятных клинических исходов. В свою очередь АСК за счет ацетилирования остатков лизина приводит к увеличению проницаемости сгустка, повышая его восприимчивость к фибринолитику [8]. Таким образом, применение двойной антитромботической терапии может стать важным шагом для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ и МФА.

В настоящее время многие исследования оценивают безопасность и эффективность двойной антитромботической терапии у пациентов с атеросклеротическими заболеваниями, но только единичные работы посвящены изучению качества жизни (КЖ) у пациентов с АГ и МФА, особенно на фоне комбинации АСК + ривароксабан. Цель – сравнить эффективность двойной антитромботической терапии (АСК + ривароксабан) у пациентов с АГ и МФА с/без перенесенного ИИ в анамнезе.

Материал и методы

Всего обследовано 219 пациентов в возрасте 40–70 лет, средний возраст 59,4 ± 8,01 года, с АГ и МФА. Пациенты, участвующие в исследовании, поделены на две группы:

• первая группа (110 пациентов с контролируемой АГ 2-й степени);
• вторая группа (109 пациентов с контролируемой АГ 3-й степени, перенесших ишемический инсульт).

Все пациенты получали стандартную антигипертензивную, гиполипидемическую терапию, а также антиагрегантную терапию (ацетилсалициловую кислоту (АСК) – 100 мг) в монотерапии. Цифры артериального давления контролировались на целевом уровне, показатели холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) при включении в исследование достигли только у 21,2% пациентов. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией, информированное согласие на участие в исследовании подписали все участники. Исследование одобрено этическим комитетом УГМУ (протокол от 19.11.2021 г. № 10).

Критерии невключения в исследование:

• симптомное атеросклеротическое заболевание (ишемическая болезнь сердца, заболевания сосудов нижних конечностей);
• сахарный диабет;
• фибрилляция предсердий;
• геморрагический инсульт в анамнезе.

Также не включали пациентов, имеющих декомпенсированные заболевания печени и почек, эндокринной системы, злокачественные новообразования, аутоиммунные заболевания, психические заболевания, соматические заболевания в острой стадии, сопутствующие заболевания, способные значительно повысить риск развития кровотечения (язвенная болезнь желудка/двенадцатиперстной кишки, крупные кровотечения в анамнезе, недавно перенесенное хирургическое вмешательство, прием нестероидных противовоспалительных препаратов в больших дозах). Диагноз АГ устанавливался на основании клинических рекомендаций «Артериальная гипертензия у взрослых», 2020 г. [9]. Диагноз МФА устанавливался при атеросклеротическом поражении двух и более артериальных бассейнов по данным сонографии с гемодинамически незначимыми стенозами (25–49%). Дислипидемия регистрировалась на основании клинических рекомендаций «Нарушения липидного обмена» (РКО, 2023) [10].

Пациенты каждой группы методом конвертов были рандомизированы на две подгруппы:

в первой группе:

• подгруппа 1а (n = 55) принимала ривароксабан – 2,5 мг два раза в день + АСК – 100 мг;
• подгруппа 1b (n = 55) – в монотерапии АСК в дозе 100 мг в день.

во второй группе:

• подгруппа 2а (n = 55) получала ривароксабан – 2,5 мг 2 раза в день + АСК – 100 мг,
• подгруппа 2b (n = 54) – в монотерапии АСК в дозе 100 мг в день.

Всем пациентам к схемам лечения при необходимости был добавлен ингибитор протонной помпы. Каждый месяц проводились контроль режима приема лекарственных препаратов и оценка нежелательных явлений, один раз в три месяца или чаще (при необходимости) анализировался уровень гемоглобина и креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации. Период лечения составил шесть месяцев. Для выявления нарушений гемостаза всем пациентам определяли показатели гемостазиограммы с помощью скрининговых (локальных) тестов:

• протромбиновый индекс (ПТИ);
• международное нормализованное отношение (МНО);
• активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ);
• фибриноген;
• D-димер;
• антитромбин III.

Одновременно со стандартной коагулограммой выполнялся глобальный тест тромбодинамики (ТД) в медико-фармацевтическом центре «Гармония» (г. Екатеринбург), с использованием лабораторной диагностической системы «Регистратор тромбодинамики Т-2» («ГемаКор», г. Москва), что дает возможность интегральной оценки работы свертывающей системы в сосудистом русле.

Всем пациентам проводили определение уровня высокочувствительного СРБ (вчСРБ) и ИЛ-6. Оценка КЖ пациентов проводилась с использованием краткой формы опросника состояния здоровья SF-36 до лечения ривароксабаном и через шесть месяцев после терапии. Опросник SF-36, состоящий из 36 пунктов, которые направлены на оценку состояния здоровья и функционирования пациента по его самооценке, включает восемь шкал:

• физическое функционирование (PF);
• ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (RP);
• интенсивность боли (BP);
• общее состояние здоровья (GH);
• жизненная активность (VT);
• социальное функционирование (SF);
• ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (RE);
• психическое здоровье (MH).

Каждая шкала была перекодирована соответствующим образом. Шкалы SF-36 могут быть объединены в сводные баллы физического (PH) и психического (МН общий) компонентов здоровья [11].

Диапазон оценок для всех шкал SF-36 составляет 0–100 баллов, а для итоговых физического и психического компонентов средний балл составляет 50 со стандартным отклонением ± 10. При этом более высокие баллы указывают на лучшее КЖ [12]. Статистический анализ был проведен с помощью программы StatTech v.4.7.2 (разработчик – «Статтех», Россия). Данные после проверки на нормальность распределения представлены в виде средних арифметических величин (М) и стандартных отклонений (SD), границ 95%-ного доверительного интервала (95% ДИ) или медианы (Мe) и межквартильного диапазона (25%, 75%).

Для парного сравнения независимых выборок использовали U-критерий Манна – Уитни. Для сравнения групп по первичным конечным точкам рассчитывали относительный риск (ОР) с 95% ДИ, а также использовали точный тест Фишера. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.

Результаты

Исходные показатели гемостаза, липидные параметры и маркеры воспаления в первой и второй группах представлены в табл. 1. У пациентов с перенесенным инсультом отмечались значимые изменения в сторону коагуляции как локальных, так и глобальных показателей гемостаза: уровни МНО и фибриногена были выше, а АЧТВ ниже в рамках референсных значений. Более выраженные гиперкоагуляционные сдвиги выявлены по данным глобальных тестов: такие показатели, как скорость роста сгустка, начальная и стационарная скорость роста сгустка также были достоверно выше у пациентов второй группы, что свидетельствует о нарушениях гемостаза, несмотря на постоянный прием АСК. Показатели липидных параметров (ОХС, ХС-ЛНП, ХС не-ЛВП, ммоль/л) и уровень вчСРБ были ниже у пациентов с ИИ, что свидетельствует о большей приверженности лечению пациентов после перенесенного сосудистого события. После рандомизации пациентов в подгруппы ривароксабана/стандартной терапии через шесть месяцев оценивали динамику показателей гемостаза, липидных параметров и воспалительных маркеров (табл. 2).

В подгруппах, получавших ривароксабан, нормализовались все параметры локальных и глобальных тестов, значимых различий между группами по показателям, характеризующим коагуляционный гемостаз, выявлено не было. Это свидетельствует о том, что лечение ривароксабаном может принести пользу разным категориям пациентов. Также в подгруппах 1a и 2a улучшились показатели липидного спектра и воспалительных маркеров, что отражает наличие плейотропных эффектов у ривароксабана. Пациенты подгрупп 1b и 2b, находящиеся на стандартной терапии, демонстрировали смещение как локальных (МНО, АЧТВ), так и глобальных показателей гемостаза (V, Vi, Vst, CS) в сторону гиперкоагуляции, что может быть связано с наличием в крови пациентов прокоагулянтных факторов (следы тканевого фактора). Показатели липидного спектра значимо не отличались между подгруппами. Уровень СРБ был ниже, а уровень ИЛ-6 выше у пациентов, перенесших инсульт.

Шкалы физического и психического компонентов здоровья, отражающих КЖ пациентов группы 1 и 2, исходно и через шесть месяцев показаны на рис. 1.

При анализе КЖ на исходном уровне было обнаружено, что пациенты первой группы имели более высокие баллы по всем шкалам SF-36, за исключением BP, который был выше у пациентов второй группы. Значимые различия касались шкал физического компонента здоровья:

• PF – 89,2 балла против 81,4 балла, p < 0,001;
• BP – 94,8 балла против 98,6 балла, p < 0,001;
• GH – 57 баллов против 54,5 балла, p = 0,03.

А также шкал психического компонента здоровья:

• VT – 56,6 балла против 52,4 балла, p = 0,003;
• MH – 66,2 балла против 62,8 балла, p = 0,002.

Через шесть месяцев лечения все баллы в обеих группах стали выше, чем на исходном уровне, что свидетельствует об улучшении КЖ. Что касается отдельных шкал, связанных с физическим здоровьем, статистически значимые различия наблюдались в PF (93,2 балла против 87,4 балла, p < 0,001) и были выше у пациентов с АГ. Показатель общего здоровья снизился у пациентов обеих групп. Среди шкал психического здоровья: статистически значимые различия были обнаружены в VT (60,2 балла против 55,4 балла, p < 0,001) и MH (68,8 балла против 64,6 балла, p < 0,001), которые были выше у пациентов первой группы, как и итоговые компоненты психического и физического здоровья.

После рандомизации в подгруппы ривароксабана проведено сравнение показателей КЖ среди пациентов, получавших комбинированную терапию (АСК + ривароксабан) и монотерапию АСК (табл. 3).

Пациенты подгрупп 1a и 2а показали улучшение КЖ по всем шкалам, за исключением общего состояния здоровья. Статистически значимая разница в лучшую сторону в подгруппе 1а была выявлена в физическом компоненте здоровья и его составляющих: физическом функционировании, общем состоянии здоровья (p < 0,001). Не было обнаружено существенных различий в психических компонентах между пациентами подгрупп 1а и 2а.

Исследование показало значительное ухудшение различных аспектов качества жизни у пациентов подгрупп 1b и 2b. Это касалось как общих компонентов физического и психического здоровья, так и их составляющих, которые были значимо ниже у пациентов с перенесенным инсультом:

• PF – 84,2 балла против 92,3 балла, p < 0,001;
• GH – 41,9 балла против 55 баллов, p < 0,001;
• VT – 53,3 балла против 59,5 балла, p = 0,001;
• МН – 62,4 балла против 68,7 балла, p < 0,001.

Первичные конечные точки исследования:

• острая сосудистая катастрофа (инсульт, инфаркт) – подгруппы 1а – 0 (0%), 1b – 0 (0%), 2а – 1 (1,8%), 2b – 5 (9,3%);
• госпитализация по сердечнососудистым причинам – подгруппы 1а – 4 (7,3%), 1b – 2 (3,6%), 2а – 2 (3,6%), 2b – 6 (11,1%);
• госпитализация по любым причинам – подгруппы 1а – 4 (7,3%), 1b – 4 (7,3%), 2а – 2 (3,6%), 2b – 15 (27,8%);
• смерть по сердечно–сосудистым причинам – подгруппы 1а – 0 (0%), 1b – 0 (0%), 2а – 1 (1,8%), 2b – 3 (5,5%).

Результаты статистического анализа по первичным конечным точкам между подгруппой 1а и подгруппой 2а, зарегистрированные в период наблюдения, представлены на рис. 2.

Точечная оценка риска в одной из подгрупп равна нулю, поэтому рассчитывали 95%-ные доверительные интервалы для рисков в каждой подгруппе для каждого исхода. Значимые отличия между подгруппами 1а и 2а, согласно точному тесту Фишера, не получены: острая сосудистая катастрофа (р = 1,0) госпитализация по любым причинам (р = 0,68), госпитализация по сердечно-сосудистым причинам (р = 0,68), смерть по сердечно-сосудистым причинам (р = 1,0).

Результаты статистического анализа по первичным конечным точкам между подгруппой 1b и подгруппой 2b представлены на рис. 3.

В подгруппе 1b острая сосудистая катастрофа (р = 0,03) и госпитализация по всем причинам (р = 0,01) были значимо ниже по сравнению с подгруппой 2b. По остальным конечным точкам разница между подгруппами не получена.

Обсуждение

Пациенты с АГ и МФА подвержены высокому риску сердечно-сосудистых осложнений. Одним из факторов, которые могут увеличивать остаточный риск, является нарушение коагуляционного звена гемостаза. Пациенты с перенесенным ИИ имеют более выраженные нарушения гемостаза по сравнению с пациентами без него. Этому способствуют повышенные уровни тромбина в мозге после инсульта из-за нарушения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и поступления протромбина в мозг, в меньшей степени из-за синтеза протромбина в мозге [13]. Высокая концентрация тромбина приводит к гибели нейронов, усиливая эксайтотоксичность и нейровоспалительную реакцию [14]. В то же время уровни липидных параметров и уровни вчСРБ были значимо ниже во второй группе, что могло быть связано с более высокой приверженностью к терапии статинами после перенесенного инсульта. Другие исследователи также отметили, что статины снижают уровень вчСРБ и провоспалительных цитокинов [15].

Однако в представленном исследовании у пациентов с ИИ уровень ИЛ-6 был выше, чем в первой группе. В недавней работе [16] установлено, что постоянное воспаление, на которое указывают повышенный уровень ИЛ-6, коррелирует с худшим долгосрочным функциональным прогнозом и может приводить к рецидиву инсульта. Таким образом, у пациентов с АГ и МФА в качестве маркеров остаточного риска присутствуют нарушения гемостаза, липидного спектра и воспалительные маркеры. Гиперкоагуляционный фенотип, который выявляется при проведении теста ТД у пациентов с АГ и МФА, несмотря на комплексную терапию, свидетельствует о выходе коагуляционного звена на первый план при развитии атеротромбоза, так как продукция тромбина происходит непрерывно [17].

Добавление низкой дозы ривароксабана (2,5 мг два раза в день) может влиять на образование фибрина и подавлять активацию и агрегацию тромбоцитов [18]. При приеме ривароксабана во время настоящего исследования отмечены улучшения по всем параметрам гемостаза, без значимых отличий между подгруппами, несмотря на то что при включении в исследование у пациентов второй группы были более выраженные изменения.

Это свидетельствует о том, что наибольшую пользу добавление ривароксабана принесет пациентам с перенесенным инсультом. В развитии атеротромбоза также играет роль слабовыраженное хроническое воспаление. Существует тесная взаимосвязь между белками, участвующими в процессе коагуляции, и факторами воспаления. Одним из ключевых элементов этой связи является тромбин, который взаимодействует с рецепторами, активируемыми протеазой 2 (PAR2). Эти рецепторы, расположенные на поверхности эндотелиальных клеток, стимулируются фактором Ха, что способствует миграции лейкоцитов и нарушению функций эндотелия [19].

Ингибирование двойного пути с помощью низких доз ривароксабана и АСК у пациентов с установленным диагнозом ИБС и/или ЗПА было связано со снижением уровня маркеров воспаления, таких как ИЛ-6 и фибриноген [20]. При сравнении подгрупп без ривароксабана в подгруппе 1b был выше уровень вчСРБ, в подгруппе 2b – ИЛ-6. Полученные результаты подтверждены другими авторами, которые отмечали, что повышенные уровни фибриногена и ИЛ-6 были независимыми предикторами смертности у пациентов, переживших инсульт, тогда как повышенный уровень вчСРБ предсказывал смертность у лиц без инсульта [21].

Что касается липидных параметров при приеме ривароксабана, отмечено улучшение липидного профиля в обеих подгруппах, но более выраженное снижение ЛПНП наблюдалось в подгруппе с перенесенным инсультом, что согласуется с известным эффектом снижения уровня липидов, приписываемым инсульту [22].

При оценке КЖ практически все показатели были ниже в группе инсульта. У таких пациентов КЖ ухудшается из-за физических и психологических последствий инсульта, включая снижение активности, беспокойство и стресс [23]. В подгруппах ривароксабана КЖ улучшилось в сравнении со стандартной терапией, однако также более низкие показатели наблюдались у пациентов с инсультом. Даже через пять лет, согласно научным источникам, качество жизни выживших после инсульта оставалось ниже уровня общей популяции [24]. Применение ривароксабана может улучшить КЖ как за счет антикоагулянтного эффекта, так и за счет плейотропных эффектов: уменьшение выраженности атеросклероза, воспалительных медиаторов [25]. Пациенты в подгруппах стандартной терапии показали ухудшение КЖ как в физическом, так и в психологическом аспекте. Предыдущие исследования сообщают, что у пациентов, перенесших инсульт, качество жизни действительно улучшается при реабилитации через 6–12 месяцев после инсульта по сравнению с острой фазой [26].

Однако после годового наблюдения за пациентами, перенесшими инсульт, уровень КЖ оставался ниже, чем у людей того же возраста из общей популяции [27]. При использовании комбинации ацетилсалициловой кислоты (АСК) с ривароксабаном в дозе 2,5 мг два раза в день не было выявлено различий в конечных точках, независимо от перенесенного инсульта. Можно предположить, что добавление ривароксабана может положительно влиять на риск возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений, независимо от того, были ли ранее диагностированы сердечно-сосудистые заболевания.

В то же время первичная конечная точка (острая сосудистая катастрофа) значимо чаще регистрировалась у пациентов с ИИ на стандартной терапии. Полученные данные свидетельствуют о том, что нужна более ранняя интенсификация терапии у пациентов с перенесенным событием. В исследовании LTOLE, которое явилось продолжением исследования COMPASS, применение комбинации АСК и ривароксабана сопровождалось снижением первичных конечных точек, включая инсульт и кровотечения, на протяжении года наблюдения [28]. Персонализация терапии с двойным ингибированием путем тщательного отбора пациентов может привести к большему эффекту в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний, чем монотерапия аспирином.

Заключение

Пациенты с АГ и МФА имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, особенно при наличии инсульта в анамнезе. У пациентов с перенесенным ИИ отмечаются более выраженные изменения в коагуляционном звене гемостаза, воспалительных маркеров, КЖ. Первичная конечная точка регистрировалась чаще у пациентов с инсультом в анамнезе. При использовании комбинации АСК + ривароксабан 2,5 мг два раза в день отмечалась не только нормализация лабораторных показателей и качества жизни, но также снижалась частота развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений. Индивидуальный подход к терапии и надлежащая оценка геморрагических рисков может минимизировать осложнения двойной антитромботической терапии у пациентов с АГ и МФА. 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.