Аклиф® (трифаротен) в сочетанной терапии пациентов с акне и постакне

Таблица 1. Рекомендации по применению аппаратных методов и крема Аклиф® (трифаротен 50 мкг/г, или 0,005%) в лечении акне и постакне

Таблица 2. Крем Аклиф® (трифаротен 50 мкг/г, или 0,005%) и инъекционные методы: алгоритмы

Таблица 3. Анализ динамики показателей шкалы качества кожи

Рис. 1. Анализ динамики показателей шкалы качества кожи

Рис. 2. Пациентка К., 19 лет.

Рис. 3. Пациентка К., 20 лет.

Рис. 4. Пациент Р., 20 лет.

Рис. 5. Пациентка Г., 25 лет.

Введение

Топические ретиноиды рассматриваются как основа наружной терапии акне, они обладают комедонолитическим и противовоспалительным действием, уменьшают выраженность диспигментации и позволяют поддерживать достигнутое очищение кожи [1–3]. Крем Аклиф® (трифаротен 50 мкг/г, или 0,005%) относится к четвертому поколению ретиноидов и входит в число рекомендуемых для лечения акне топических препаратов [1–4, 5] Важное клиническое отличие трифаротена состоит в том, что он стал первым топическим ретиноидом, эффективность и безопасность которого при акне с локализацией не только на коже лица, но и на коже туловища были изучены в крупномасштабных международных рандомизированных контролируемых исследованиях [6, 7].

Трифаротен – химически стабильное производное терфениловой кислоты, обладающее ретиноидной активностью, и агонист γ-рецептора ретиноевой кислоты (RARγ). Его специфичность к RARγ в 20 раз выше, чем к RARα и RARβ, при этом активность в отношении ретиноидных X-рецепторов (RXR) трифаротен не проявляет [4, 6, 8]. Это его отличает от ретиноидов первого поколения (топический третиноин, пероральный изотретиноин), которые взаимодействуют со всеми тремя подтипами RAR, адапален селективен в отношении RARβ и RARγ. Интерес к разработке RARγ-селективных ретиноидов был обусловлен его тканеспецифичностью: около 90% рецепторов ретиноевой кислоты находятся в коже – это RARγ, 10% представлено RARα. В коже RARγ экспрессируется преимущественно в структурных клетках – кератиноцитах и фибробластах, а RARα – в иммунных клетках, в частности в клетках Лангерганса и Т-лимфоцитах [4, 9–15].

По выраженности комедонолитического и противовоспалительного эффектов он не уступает другим ретиноидам при использовании в дозе, приблизительно в 10 раз меньшей [6], что обеспечивается высокой селективностью к RARγ [7].

Влияние трифаротена на проявления симптомокомплекса постакне, по-видимому, обусловлено несколькими механизмами [16–20]. Так, в транскриптомном исследовании B. Dreno и соавт. [8] было показано, что трифаротен оказывал влияние на экспрессию 67 генов, регулирующих процессы клеточной миграции, воспаления и реорганизации внеклеточного матрикса. Наиболее выраженно снижалась экспрессия хемокинов CXCL13 и XCL1 и остеопонтина (OPN) (кодируется геном SPP1 (Secreted Phosphoprotein 1 – секретируемый фосфопротеин 1)), участвующих в привлечении воспалительных клеток в очаг, а также матриксных металлопротеиназ (ММП) 12 и 13 [8]. ММП разрушают компоненты дермального внеклеточного матрикса и играют важную роль в формировании рубцов [4, 8]. Поэтому снижение их экспрессии, по мнению ряда авторов, может уменьшать деградацию эластических волокон и способствовать сохранению коллагена, эластина и эластичности кожи [5, 9], что обуславливает эффективность при рубцах постакне. Кроме того, применение трифаротена приводило к статистически значимому снижению экспрессии генов, характерных для SPP1 + макрофагов, по сравнению с группой плацебо (p = 0,040). Учитывая роль данной субпопуляции пролиферирующих макрофагов в процессах фиброгенеза и синтезе ММП при акне, полученные данные свидетельствуют о выраженном терапевтическом эффекте препарата [8]. В исследовании на модели бесшерстных мышей rhino трифаротен уменьшал число комедонов [21].

Влияние трифаротена на уменьшение гиперпигментации в международном клиническом исследовании LEAP авторы связывают с усилением обновления эпителия с выведением эпидермального пигмента и ингибированием меланогенеза [10]. В экспериментальной модели на мышах трифаротен показал более выраженный эффект в виде уменьшения пигментации по сравнению с третиноином и адапаленом [10].

Согласно общей характеристике лекарственного препарата, трифаротен рекомендован взрослым и детям старше 12 лет для наружной терапии акне средней и тяжелой степеней при наличии многочисленных комедонов, папул и пустул на коже лица и/или туловища. В обновленных клинических рекомендациях Российского общества дерматовенерологов и косметологов (РОДВК) от 2026 г. предусмотрено применение трифаротена при папуло-пустулезных акне средней степени тяжести в монотерапии, а при тяжелой степени – в сочетании с пероральным доксициклином [2].

Эффективность и безопасность трифаротена при акне была изучена в двух международных 12-недельных рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях III фазы с контролем плацебо (крем – основа) – PERFECT 1 и PERFECT 2, в которых приняли участие 2420 пациентов в возрасте девяти лет и старше со среднетяжелыми акне лица и туловища [22]. В исследовании PERFECT 1 принимали участие 119 исследовательских центров, в основном из Канады и США, а в исследовании PERFECT 2 – 81 центр из Европы, включая семь центров в России.

По результатам исследования PERFECT 2 показано, что на 12-й неделе лечения общий эффект терапии на лице (0 или 1 балл по шкале общей оценки исследователем IGA (Investigator Global Assessment) и с улучшением не менее чем на два балла) составил 42,3% в группе трифаротена против 25,7% в группе плацебо; на туловище (по шкале общей оценки врачом PGA (Physician Global Assessment)) общий эффект терапии составил 42,6 против 29,9% соответственно. На 12-й неделе лечения трифаротен обеспечил более выраженное, чем плацебо, снижение числа воспалительных элементов на лице: на 57,7 против 43,9%. На туловище число воспалительных элементов уменьшилось на 65,4 против 51,1% в группе плацебо. Все различия были статистически значимыми (p < 0,001). Различия в динамике на лице становились достоверными уже к концу 1-й недели, на туловище – к концу 2-й недели Наиболее частыми нежелательными явлениями в группе трифаротена были раздражение и зуд в месте нанесения, а также солнечные ожоги. Местные реакции достигали максимума на первой неделе лечения на лице и на второй – четвертой неделях лечения на туловище, а в дальнейшем исчезали. Лечение из-за нежелательных явлений прекратили 1,9% пациентов, серьезных нежелательных явлений не было зарегистрировано [22].

При тяжелых акне (не менее 20 воспалительных и 30–120 невоспалительных элементов, до четырех узлов) в международном клиническом исследовании IV фазы DUAL изучалась комбинация трифаротена с доксициклином (n = 133) в сравнении с комбинацией с кремом-основой (плацебо) (n = 69). Через 12 недель общее число элементов уменьшилось на 69,1 против 48,1% (p < 0,0001), выраженная положительная динамика по IGA отмечалась у 31,7 против 15,8% пациентов (p = 0,01). Частота нежелательных явлений была сопоставимой (13,5 и 15,9% соответственно) [23].

Данные о длительном применении трифаротена получены в 52-недельном открытом международном клиническом исследовании III фазы SATISFY (n = 453 пациента, возраст девять лет и старше, среднетяжелые акне лица и туловища). Доля пациентов, достигших успеха лечения по IGA, возросла с 26,6% на 12-й неделе до 65,1% на 52-й неделе, по PGA – с 38,6 до 66,9% соответственно. Доля пациентов, для которых акне не оказывало влияния на уровень качества жизни (DLQI 0–1 балл), увеличилась с 22,6 до 53,8% [20].

Влияние на симптомокомплекс постакне было изучено в двух международных клинических исследованиях IV фазы.

В первом – 24-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании START трифаротен наносили на одну половину лица, крем-основу (плацебо) – на другую. В исследовании принял участие 121 пациент 17–34 лет со среднетяжелыми и тяжелыми акне и не менее чем 10 атрофическими рубцами. На 24-й неделе лечения отмечалось статистически значимое более выраженное снижение общего числа атрофических рубцов постакне на стороне лица с трифаротеном по сравнению с плацебо (крем-основа): на 5,9 против 2,7%, или на 55 и 30% (p < 0,0001), различия отмечались уже со второй недели лечения. За период от исходного визита до 24-й недели лечения отмечалось статистически значимое уменьшение общего числа элементов акне на 70% на фоне применения трифаротена по сравнению с уменьшением на 44,9% на фоне плацебо (р < 0,0001). Эффект был более выражен в отношении рубцов размером 2–4 мм. Успеха по шкале общей оценки рубцов (Scar Global Assessment, SGA) достигли 31,3 против 8,1% (p < 0,001) пациентов [5].

Во втором – 24-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании LEAP участвовали 123 пациента 13–35 лет со среднетяжелыми акне и умеренной или выраженной акне-индуцированной гиперпигментацией всех фототипов (I–VI по шкале Фицпатрика). Индекс постакне гиперпигментации (Post-Acne Hyperpigmentation Index, PAHPI), включая размер, интенсивность, количество пятен, снизился на 8,4% на неделе 12 в группе трифаротена по сравнению с 4,5% в группе плацебо (крем-основа); на 24-й неделе изменение индекса составило 18,9% в группе трифаротена и 11,3% в группе плацебо (p = 0,0093). Терапия трифаротеном продемонстрировала благоприятный профиль безопасности и хорошую переносимость [10].

Во всех клинических исследованиях трифаротена, включенных в обзор J.P. Krawchuk и соавт. [3], преобладали типичные для топических ретиноидов местные реакции – эритема, сухость, шелушение, преходящее жжение или покалывание. Они достигали максимума в первые две – четыре недели лечения и затем исчезали [3].

Таким образом, клинические исследования трифаротена доказывают эффективность препарата не только в отношении акне, но симптомокомплекса постакне как с точки зрения профилактики, так и в терапии с перспективой применения в комплексных алгоритмах, включающих аппаратные и инъекционные методики.

Практические рекомендации по использованию крема Аклиф® (трифаротен 50 мкг/г, или 0,005%), аппаратных и инъекционных методик

Данные исследований и реальной клинической практики формируют предпосылки для рекомендаций по применению трифаротена у пациентов с акне или симптомокомплексом постакне в комбинации с методами эстетической терапии (табл. 1, 2). На сегодняшний день трифаротен используется в практической медицине для терапии обострений акне в виде монотерапии один раз в сутки вечером ежедневно, с оценкой врачом достигнутого результата через три месяца, с возможностью повтора курса или в комбинации с доксициклином. Также имеется опыт применения трифаротена в качестве длительной поддерживающей терапии после основного курса в интермиттирующем режиме (один раз в сутки вечером два-три раза в неделю до шести месяцев). Режим применения препарата определяет рекомендации по проведению эстетических процедур.

В период основного курса (применение трифаротена ежедневно) рекомендации по включению аппаратных методов можно сформулировать следующим образом:

• не проводить процедуры при наличии симптомов ретинизации кожи в местах воздействия (при этом, например, лазерная эпиляция или другие аппаратные методы по туловищу, где не применяется препарат, могут проводиться без ограничений);
• не применять препарат в день проведения процедуры и трех – пяти дней после, если воздействие проводится в локализациях применения препарата;
• при комбинированном применении с доксициклином фототерапия проводится после окончании курса антибиотика и с учетом рекомендаций сочетанных протоколов;
• обязательно использование специализированной дерматокосметики и фотозащиты.

При применении трифаротена в интермиттирующем режиме процедуры проводят в дни, когда препарат не используется.

Важное место в комплексной терапии акне и постакне занимают инъекционные методики: внутриочаговые инъекции кортикостероидов (ГКС), 5-фторурацила, плазмотерапия, мезотерапия, биоревитализация, а также введение препаратов на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты для лечения атрофических рубцов постакне. Применение инъекционных методик носит адъювантный характер и показано в комбинации с базовой топической и/или системной терапией акне [11].

Внутриочаговые инъекции ГКС (триамцинолона ацетонид) являются наиболее широко применяемым инъекционным методом при узловатых и кистозных элементах акне [12], при этом необходимо помнить, что превышение концентрации и объема сопряжено с риском локальной атрофии кожи, появлением гипопигментации и телеангиэктазий. В клинической практике на фоне терапии топическими ретиноидами данная методика не используется, так как категория пациентов с тяжелыми формами акне – это кандидаты для назначения системной терапии. Однако внутриочаговые инъекции ГКС, в том числе в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) применяют при гипертрофических и келоидных рубцах постакне [13], в этом случае пациенты могут получать поддерживающую терапию топическими ретиноидами и препарат не рекомендуется применять в день инъекции и семь дней после.

Плазмотерапия основана на использовании аутологичной плазмы, обогащенной тромбоцитами (концентрация 1 000 000–1 500 000/мкл), содержащими факторы роста TGF-В1, PDGF-AB/BB, VEGF, EGF, IGF-1 и FGF. Данные факторы стимулируют синтез коллагена I и III типов, отвечают за ремоделирование внеклеточного матрикса и неоангиогенез, обеспечивают противовоспалительный и регенеративный эффекты при акне и постакне [14].

Мезотерапия при акне представляет собой интрадермальное введение коктейлей на основе нестабилизированной гиалуроновой кислоты, витаминов группы B (B1, B6, B12), аскорбиновой кислоты, биотина, нуклеотидов, аминокислот и антиоксидантов. Основные показания для проведения мезотерапии – поствоспалительные изменения кожи (поствоспалительная гиперпигментация, рубцы). При активном воспалении акне данная методика не применяется [15].

Биоревитализацию, или интрадермальное введение нативной нестабилизированной гиалуроновой кислоты (концентрация 1,8–3,5%), применяют с целью восстановления гидробаланса, качества и тургора кожи в рамках базовых процедур при постакне. Рекомендуемый курс состоит из трех-четырех процедур с интервалом две-три недели, поддерживающие сеансы проводят один-два раза в год [15].

Введение препаратов на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты при коррекции атрофических рубцов постакне обеспечивает улучшение рельефа благодаря механическому заполнению и стимуляции синтеза эндогенного коллагена. Наиболее доказательной является комбинация субцизии с последующим введением препарата на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты [16].

При планировании введения препаратов на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты на фоне топической терапии активных акне следует учитывать риск ассоциированных с биопленками осложнений. Активное воспаление в зоне планируемого введения является противопоказанием для инъекций с необходимостью предварительного купирования воспалительного процесса.

Использование плазмотерапии в сочетании с трифаротеном продемонстрировало синергический эффект в снижении количества воспалительных элементов и улучшении состояния кожи при постакне в ряде клинических исследований. Топическая терапия ретиноидами обеспечивает поддерживающий, противовоспалительный и комедонолитический эффекты в перерывах между курсами плазмотерапии и предотвращает рецидив акне [14].

При использовании плазмотерапии в сочетании с топическими ретиноидами (трифаротен) необходима временная отмена препарата, за пять – семь дней до процедуры, для нормализации барьерных свойств кожи и снижения риска избыточной воспалительной реакции. Возобновление топической терапии возможно через 7–10 дней после процедуры при условии полного заживления мест введения [17].

Клиническое наблюдение

В реальной клинической практике достаточно часто используются сочетанные протоколы в ведении пациентов с акне и постакне. В представленном клиническом случае обобщены данные реальной практики по применению препарата Аклиф®, аппаратных и инъекционных методов. Под наблюдением находилось 26 пациентов (19 женщин, семь мужчин) с акне и симптомами постакне, средний возраст – 21,4 ± 2,1 года, длительность заболевания – 4,1 ± 1,6 года. Все пациенты получали топическую терапию кремом Аклиф® (трифаротен 50 мкг/г или 0,005%) согласно общей характеристике препарата, а также уход специализированной дерматокосметикой (увлажнение, фотозащита). Со второго-третьего месяца терапии препаратом Аклиф® пациентам проводили фототерапию (IPL, ФДТ, неодимовый лазер 1064 нм, в зависимости от клинической симптоматики) при условии отсутствия признаков ретинизации кожи в местах воздействия. В день проведения процедуры и в течение трех дней после нее препарат не использовали.

Оценку эффективности проводили с учетом шкалы качества кожи (Skin Quality Scale, SQS): врач визуально оценивал качество кожи пациента с учетом четырех основных параметров: текстуры – по анализу размера пор, морщин и рубцов с оценкой общего качества поверхности кожи; тона – с помощью оценки равномерности тона кожи, покраснений (эритемы), пигментации и тусклости; упругости – по структурной целостности кожи и ее устойчивости к дряблости; гидролипидного баланса – по анализу уровня увлажненности кожи с определением степени ее сухости и жирности. Методика SQS основана на четырехбалльной шкале оценки выраженности каждого параметра в диапазоне от 0 (нет) до 3 (тяжелая степень), что позволяет врачу-дерматологу или косметологу создавать персонализированный профиль для каждого пациента.

Статистический анализ проводили с использованием программы StatTech v. 4.16.3 (ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро – Уилка. В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3). При сравнении трех и более зависимых совокупностей, распределение которых отличалось от нормального, использовали непараметрический критерий Фридмана с апостериорными сравнениями с помощью критерия Коновера – Имана с поправкой Холма. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты анализа динамики показателей шкалы качества кожи представлены в табл. 3.

Анализ показал, что по данным динамики изменений шкалы качества кожи выявлены статистически значимые изменения (p < 0,001) (критерий Фридмана), начиная с первого месяца терапии. К шестому месяцу терапии динамика составила 93% (рис. 1).

Следует отметить отсутствие каких-либо нежелательных явлений и хорошую переносимость процедур.

Клинические примеры результатов терапии лекарственным препаратом Аклиф® представлены на рис. 2–5.

Обсуждение

В настоящее время стратегия комбинированного применения лекарственных препаратов, высокотехнологичных аппаратных и инъекционных методик в лечении акне и постакне вызывает растущий научно-практический интерес. Однако на сегодняшний день данные о комбинации трифаротена с методами терапевтической косметологии представлены лишь одиночными клиническими работами. Ввиду этого сформировать единые стандартизированные рекомендации с высоким уровнем доказательности в настоящий момент не представляется возможным. В данной работе мы сформировали рекомендации по применению крема Аклиф® (трифаротен 50 мкг/г, или 0,005%), аппаратных и инъекционных методов в лечении акне и постакне на основании имеющихся публикаций и личного позитивного клинического опыта авторов.

При применении аппаратных и инъекционных методик у пациентов, получающих топическую терапию акне (ретиноиды, бензоила пероксид, фиксированные комбинации, азелаиновая кислота) необходим учет влияния препаратов на барьерную функцию кожи. Применение топических ретиноидов интенсифицирует процессы кератинизации, что приводит к снижению толщины рогового слоя и увеличению проницаемости эпидермального барьера, а соответственно, и к риску ирритации, возникновения микрогематом и замедленного заживления [11, 17].

Аппаратные и инъекционные методики при акне должны применяться в рамках комплексного лечения на фоне или последовательно после топической (ретиноиды, БПО, фиксированные комбинации, азелаиновая кислота) терапии или системных препаратов (антибиотики, изотретиноин). Применение аппаратных или инъекционных методик в монорежиме без лекарственной терапии нецелесообразно ввиду отсутствия доказательной базы с высоким уровнем [18, 19].

Так, в последовательном протоколе лечения постакне крем Аклиф® (трифаротен 50 мкг/г, или 0,005%) может применяться как первый этап для воздействия на микрорельеф, после чего возможно проведение аппаратных (фототехнологии, радиочастотный метод) и инъекционных процедур (препараты на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты, плазмотерапия) без ограничения [5, 16, 17].

Заключение

Таким образом, мультимодальный подход к терапии акне и постакне открывает широкие возможности для повышения эффективности терапии и качества жизни пациентов, однако необходимо углубленное изучение целесообразности и безопасности применения сочетанных и комбинированных протоколов.   

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.