Эффективность системного изотретиноина у пациентов с поздним акне средней степени тяжести

Таблица 1. Шкала оценки степени тяжести позднего акне (SSAT), баллы

Таблица 2. Динамика SSAT у пациентов с акне средней степени тяжести, n = 20

Таблица 3. Динамика показателя жирности кожи у пациентов с акне средней степени тяжести, n = 20

Таблица 4. Динамика размера пор у пациентов с поздним акне средней степени тяжести, n = 20

Таблица 5. Динамика показателя активности сальных желез у пациентов с акне средней степени тяжести, n = 20

Акне – одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний в мире, характеризующееся появлением комедонов, папул, пустул и узлов [1]. Обычно акне появляется в подростковом возрасте, но может возникать и у взрослых. В последние годы частота акне взрослых имеет тенденцию к увеличению [2]. Термин «подростковое акне» определяется возрастом пациентов 10–19 лет, однако этот термин часто ошибочно используют для пациентов в возрасте от 19 до 24 лет. По данным ВОЗ, термин «молодые люди» охватывает возрастной диапазон от 10 до 24 лет, следовательно, предлагается пациентам, у которых акне развилось в возрасте от 10 до 24 лет, ставить диагноз «вульгарное акне», в то время как пациентам, у которых акне развилось в период с 10 до 19 лет, следует ставить диагноз «подростковое акне». Исследования показали, что в 9,3% случаев акне возникает после 25 лет [3]. Акне в возрасте старше 25 лет называют постподростковым, акне взрослых или поздним акне [4]. Позднее акне классифицируют на три типа: если заболевание начинается в подростковом периоде и продолжается, его называют персистирующим акне; впервые выявлено после 25 лет – акне с поздним началом; регрессировало в подростковом возрасте и затем снова появилось во взрослом возрасте – рецидивирующим акне [5]. Во многих исследованиях позднее акне подразделяется на два типа – персистирующее и акне с поздним началом. Персистирующее акне является наиболее распространенным типом акне у взрослых, составляя 73,2–82% всех случаев [6]. Акне взрослых включает в себя различные патофизиологические факторы, различные клинические особенности и подходы к лечению по сравнению с подростковым акне. В отличие от подросткового акне, позднее акне преимущественно наблюдается у женщин. Так, в исследовании с участием 280 пациентов с поздним акне 82,1% составили женщины [7]. В другом исследовании число женщин с поздним акне составило 97,3% [8].

Фундаментальную роль в патогенезе как вульгарного, так и позднего акне играют аномальная фолликулярная кератинизация, качественные различия в составе кожного сала таких компонентов, как сквален, триглицериды и эфиры холестерина, наличие Cutibacterium acnes и воспаление [9]. Следует отметить отсутствие гиперколонизации C. acnes у пациентов с поздним акне и наличие особых различий в филотипах C. acnes: преобладание штаммов IA и IC [10].

Разница в патогенезе вульгарного и позднего акне остается неясной, исследования причин позднего акне продолжаются. Гормоны, колонизация резистентными бактериями, косметика, лекарства и хронический стресс – все это возможные этиологические факторы. Однако некоторые факторы рассматриваются особо в качестве возможного механизма формирования позднего акне. Хотя различий в бактериальной колонизации у подростков и взрослых нет, хроническая стимуляция резистентными штаммами C. acnes врожденной иммунной системы может вызывать воспаление у взрослых [11]. Преобладание позднего акне у женщин может быть связано с гормональными факторами. В исследованиях сообщалось, что эндокринологические состояния, такие как гирсутизм, предменструальный синдром и андрогенетическая алопеция, чаще встречаются у взрослых женщин с акне, тем не менее маркеры гиперандрогении в крови наблюдаются у очень небольшого процента пациентов [12]. Есть данные, что даже верхние пределы нормальных значений дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) могут стимулировать синтез интерлейкина 2 и в дальнейшем T-хелперы 1-го типа.

Точный механизм влияния гормональных факторов на возникновение позднего акне является спорным. Помимо сообщений о высоких уровнях тестостерона и дигидротестостерона (ДГТ) в сыворотке крови, есть также исследования, демонстрирующие, что гормональный уровень у пациенток с акне в норме [13]. Эти результаты позволяют предположить, что гиперчувствительность органов-мишеней может быть более важной, чем высокие уровни андрогенов в сыворотке крови [11]. Себоциты и кератиноциты имеют ферментативную систему, которая способна производить тестостерон и ДГТ. Гиперактивность и аномальная активность замечена у ферментов, которые отвечают за метаболизм андрогенов, таких как 5-альфа редуктаза, 3-бета-ОН стероиддегидрогеназа и 17-ОН стероиддегидрогеназа. Эти ферменты увеличивают периферический оборот прогормонов (ДГЭА-С, андростендиона и тестостерона), которые приводят к образованию более мощных андрогенов (ДГТ, который в 5–10 раз более эффективен, чем тестостерон) [12]. Выработка кожного сала также может быть вызвана нейропептидами, стрессом и другими гормонами, такими как меланокортины и кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH). Гистамин, витамин D, ретиноиды и инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF1) были определены как регулирующие факторы производства кожного сала.

На развитие акне также могут влиять многочисленные внешние и внутренние факторы, такие как диета, стресс, курение, генетическая предрасположенность, прием лекарств, использование косметики, особенности домашнего ухода, а также климатические факторы [13]. Все это нужно учитывать при сборе анамнеза и выборе тактики терапии для пациентов с поздним акне.

С целью оценки степени тяжести позднего акне нами была разработана шкала оценки степени тяжести позднего акне: легкая, средняя, тяжелая (табл. 1).

Шкала состоит из пяти пунктов. По каждому из них врачом выставлялись баллы от 0 до 3, далее баллы суммировались и интерпретировались следующим образом: чистая кожа – 0 баллов; легкая степень тяжести – 1–4 балла; средняя степень тяжести – 5–7 баллов; тяжелая степень – 8–10 баллов.Обследование по данной шкале проводили до лечения и в каждой контрольной точке.

С использованием шкалы оценки степени тяжести позднего акне и показателей качественных характеристик кожи нами была изучена эффективность препарата Верокутан у пациентов с поздним акне средней степени тяжести. Всего в исследование вошли 20 женщин с диагнозом позднего акне средней степени тяжести, в возрасте от 22 до 45 лет; средний возраст – 31,5 года.

Качественные характеристики кожи до и после лечения изучали под увеличением с помощью аппарата для диагностики кожи (дерматоскопия) Aramo Smart Wizard (ASW) (Арам Хьювис Ко., Лтд), РЗН 2018/6812.

Проводили измерение уровня жирности, размера и состояния пор, активности сальных желез в стандартных условиях на коже в области правой щеки.

Для определения жирности кожи использовали линзу Х30 со встроенным измерителем влажности и кратностью увеличения X30-NL (нормальный режим) и спонжи на бумажной основе, чувствительной к жировым компонентам: при адсорбировании себума розовая поверхность бумаги становится красной. При помощи спонжа также определяли тип жирности кожи в разных зонах: сухая, нормальная, жирная или комбинированная.

Для определения размера и состояния пор кожи фотографии разных участков кожи передавали на компьютер, и с помощью программного обеспечения Wizard полученные данные обрабатывали, чтобы определить глубину и высоту различных точек в зависимости от поглощения и отражения света.

Для анализа активности отдельных сальных желез использовали линзу Х30 со встроенным измерителем влажности и кратностью увеличения X30-UV (с УФ-излучением). Ультрафиолет повышает активность сальных желез и меняет состав секрета, поэтому при фотографировании в ультрафиолетовом диапазоне участки кожи с повышенным содержанием кожного сала будут выглядеть ярче, и при обработке фотографий места с большей яркостью подсвечиваются ярко-желтым цветом.

Для определения чувствительности кожи использовали линзу Х30 со встроенным измерителем влажности и кратностью увеличения X30-PL (режим с поляризацией). Поверхность кожи преломляет свет и частично отражает его. Упорядоченный (поляризованный) свет проникает через роговой слой кожи с меньшим рассеянием, поэтому наблюдатель видит в основном свет, исходящий из более глубоких слоев кожи. Чувствительная кожа быстрее краснеет и раздражается, поэтому на фото в поляризованном свете можно увидеть состояние более глубоких слоев кожи, при этом чувствительность оценивается по площади покраснений в пределах поля зрения камеры.

Всем пациентам назначали клинический и биохимический анализы крови (общий белок, гликированный гемоглобин, холестерин, триглицериды, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), общий билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), мочевая кислота, С-реактивный белок, лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, дегидроэпиандростерона сульфат, андростендион, свободный тестостерон) с целью выявления сопутствующей соматической патологии.

У всех исследуемых пациентов была определена коморбидная патология и в зависимости от нее проведены консультации со смежными специалистами, назначена фоновая терапия.

Контрольные точки исследования были следующими: до лечения, через 20 недель после начала терапии. Пациентам проводили опрос по шкале оценки степени тяжести позднего акне, а также определяли качественные характеристики кожи (размер пор, пигментация, активность сальных желез, чувствительность кожи).

Пациентов с избыточной массой тела, повышенным уровнем глюкозы направляли на консультацию к эндокринологу для исключения синдрома инсулинорезистентности, метаболического синдрома и назначения терапии.

Пациенток с гипертрихозом, алопецией, перхотью, жалобами на нерегулярность менструального цикла, с отклонениями уровней гормонов в анализах крови, наличием кист яичников направляли на консультацию к гинекологу для исключения синдрома поликистозных яичников, синдрома гиперандрогении и назначения терапии.

Пациентов с жалобами на боль и дискомфорт в животе направляли на консультацию к гастроэнтерологу для исключения патологии желудочно-кишечного тракта и назначения терапии.

Пациентов с частыми ОРВИ, ангинами, хроническими синуситами и фарингитами в анамнезе направляли к  оториноларингологу для  постановки окончательного диагноза и назначения терапии.

В соответствии с клиническими рекомендациями всем пациентам с поздним акне была назначена дерматокосметика: очищающие средства в форме гелей или пенок два раза в день, а также эмоленты, не обладающие комедоногенным эффектом, два раза в день.

Пациентам назначали препарат Верокутан в низкой дозе 0,1–0,2 мг/кг в сутки один раз в день (в среднем 20 мг изотретиноина в сутки).

Сбор данных, их последующую обработку, систематизацию исходной информации и визуализацию полученных результатов осуществляли в электронных таблицах Microsoft Office Excel (2016). Статистическую обработку результатов проводили средствами языка Python 3.11., а также с использованием программы StatTech v. 4.1.2 (ООО «Статтех», Россия).

Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с использованием критериев Шапиро – Уилка и Колмогорова – Смирнова. Проверка на нормальность распределения показала, что данные в исследовании не имеют нормального распределения, поэтому в дальнейшем расчеты производили методами непараметрической статистики.

В качестве центра распределения была посчитана медиана, а в качестве показателей вариации – квартили (Me [Q1; Q3]).

Для сравнения двух несвязанных выборок использовали U-критерий Манна – Уитни. Сравнение трех и более групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью критерия Краскела – Уоллиса, апостериорные сравнения – с помощью критерия Данна с поправкой Холма. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.

Динамика шкалы оценки степени тяжести акне (SSAT) у пациентов с поздним акне средней степени отражена в табл. 2.

До терапии нам не удалось выявить достоверных различий с использованием критерия Краскела – Уоллиса (p = 0,121). В процессе анализа до и после лечения удалось выявить достоверные изменения с использованием критерия Уилкоксона (p < 0,001). То есть использование препарата Верокутан, по данным шкалы оценки степени тяжести позднего акне, значимо снижает клинические проявления позднего акне средней степени тяжести.

Динамика показателя жирности кожи у пациентов с поздним акне средней степени отражена в табл. 3.

До терапии нам не удалось установить статистически значимых различий с использованием критерия Краскела – Уоллиса (p = 0,342). При сравнении показателя жирности кожи до и после терапии получена статистически значимая разница с использованием критерия Уилкоксона (p < 0,001). То есть системный изотретиноин статистически значимо снижает жирность кожи у пациентов с поздним акне средней степени.

Динамика размера пор у пациентов с поздним акне средней степени отражена в табл. 4.

До терапии не удалось установить статистически значимых различий этого показателя с использованием критерия Краскела – Уоллиса.

При сравнении показателя размера пор до и после терапии получена статистически значимая разница с использованием критерия Уилкоксона (p < 0,001). То есть системный изотретиноин значимо влияет на размер пор у пациентов с поздним акне средней степени.

Анализ динамики активности сальных желез у пациентов с поздним акне средней степени отражен в табл. 5.

До терапии нам не удалось установить статистически значимых различий показателя активности сальных желез с использованием критерия Краскела – Уоллиса (p = 0,434).

При сравнении активности сальных желез до и после терапии с использованием критерия Уилкоксона получена статистически значимая разница (p < 0,001). То есть системный изотретиноин статистически значимо снижает активность сальных желез у пациентов с поздним акне средней степени.

После терапии всем пациентам проводили повторный биохимический анализ крови (холестерин, триглицериды, ЛПВП, ЛПНП, общий билирубин, АЛТ, АСТ). У всех пациентов показатели остались в референсных пределах, что говорит о безопасности препарата Верокутан.

Таким образом, анализ полученных данных показал, что использование системного изотретиноина (Верокутан) у пациентов с поздним акне в течение 20 недель в дозе 20 мг в сутки статистически значимо уменьшает выраженность клинических проявлений, а также является безопасным и положительно влияет на качественные характеристики кожи, снижая жирность кожи, размер пор, активность сальных желез, что позволяет рекомендовать препарат Верокутан к применению при позднем акне средней степени тяжести.