Вопросы применения топического препарата метронидазола в терапии розацеа и в комбинации с адапаленом в терапии акне

Введение

18 декабря 2025 г. в Москве был проведен консилиум экспертов на тему: «Вопросы применения топического препарата метронидазола в терапии розацеа и в комбинации с адапаленом в терапии акне». Научное мероприятие стало площадкой для обсуждения актуальных клинических и организационных вопросов применения топического метронидазола при лечении розацеа и его комбинации с адапаленом при лечении акне, с учетом экспертного опыта и научных данных. В рамках консилиума также обсуждались вопросы формирования рекомендаций по комбинированному применению (системная терапия, аппаратные методики) топических препаратов с метронидазолом у пациентов с розацеа при обострении воспалительного процесса и для профилактики обострений. Предметом дискуссии стал вопрос перспектив применения фиксированной комбинации адапалена и метронидазола в лечении больных акне.

Целью совета являлось рассмотрение следующих вопросов:

1. Обсуждение вопросов применения геля метронидазола при розацеа для купирования обострений и долгосрочного контроля над заболева­нием.
2. Обсуждение вопросов алгоритмов комплексной и последовательной терапии розацеа различной степени тяжести с включением геля метронидазола.
3. Обсуждение профиля пациентов для комбинированного применения аппаратных методов и геля метронидазола при розацеа с позиции современных клинических протоколов.
4. Определение основных показаний для назначения комбинированной терапии адапаленом и метронидазолом у пациентов с акне.
5. Обсуждение результатов эффективности применения комбинации адапалена и метронидазола в лечении больных акне.
6. Обсуждение перспективы применения топических препаратов с метронидазолом с учетом имеющихся данных и планирования клинических исследований.

Розацеа: обзор клинических рекомендаций и место топического метронидазола в алгоритмах лечения

Розацеа является одним из самых распространенных дерматозов и встречается в России у 5% населения, при этом общемировая статистика свидетельствует о распространенности розацеа в довольно широких пределах – от 2 до 10% [1]. Розацеа характеризуется хроническим, рецидивирующим течением с преимущественной центрофациальной локализацией (зона иннервации тройничного нерва), с развитием стойкой или транзиторной эритемы, формированием телеангиэктазий, папул, пустул, реже фиматозных элементов и симптомов офтальморозацеа [2]. У большинства пациентов (до 80%) отмечается синдром повышенной чувствительности кожи [3].

Основными патогенетическими факторами, приводящими к развитию розацеа, считаются нарушения нейрососудистой регуляции и девиация иммунной реактивности, которые генетически детерминированы и при воздействии триггерных факторов реализуются в сосудистую и воспалительную реакцию [4, 5].

Обсуждаемые на консилиуме вопросы касались тактики ведения пациентов с розацеа с клинической точки зрения, что определяется с учетом различных факторов: триггеры, подтип розацеа, степень тяжести и возможное сочетание нескольких подтипов у одного пациента [6].

Терапия пациентов с розацеа, согласно национальным клиническим рекомендациям, включает: топические и системные препараты, аппаратные методики, рекомендации по уходу за кожей и контролю воздействия провоцирующих факторов [7–9]. Топический метронидазол является стандартом лечения пациентов с розацеа и имеет обширную доказательную базу эффективности и безопасности применения при розацеа [10–12], благодаря чему он является препаратом выбора преимущественно при папуло-пустулезном подтипе среднетяжелой и тяжелой степеней (ПППР) [13–15]. Топический метронидазол характеризуется хорошей переносимостью, высокой безопасностью и отсутствием серьезных нежелательных явлений [11, 16].

На консилиуме отдельно были проанализированы опубликованные данные результатов поиска по ClinicalTrials.gov до апреля 2023 г. в таких базах, как Кокрановский центральный регистр контролируемых испытаний, MEDLINE, Embase, PubMed, Web of Science и LILACS, включая 31 рандомизированное исследование с участием 8 226 пациентов с розацеа, в которых подтверждена эффективность топического метронидазола (0,75 или 1%). Важный аспект – это долгосрочные исследования (до шести месяцев), в которых показано, что продолжительное применение метронидазола помогает поддерживать ремиссию и снижает частоту рецидивов по сравнению с плацебо [15], при этом о прямых доказательствах устойчивости микроорганизмов от местного применения метронидазола не сообщалось [17].

По результатам обсуждения оптимальной лекарственной формы метронидазола было отмечено, что Метрогил® гель может применяться при остром и подостром воспалении, его гидрофильная основа обеспечивает хорошую переносимость и эстетическую приемлемость при нанесении, при этом биодоступность метронидазола в составе геля выше благодаря лучшему проникновению в очаг воспаления [18].

При тяжелых формах дерматоза наиболее целесообразной стратегией является использование системной и топической терапии с последующей монотопической терапией в течение длительного времени для профилактики обострений: комбинация метронидазола с системными антибиотиками (такими как доксициклин или миноциклин) показала повышение результативности терапии, в том числе более быстрое клиническое улучшение, уменьшение воспалительных элементов и более низкую частоту рецидивов по сравнению с монотерапией [19].

Актуальным на сегодняшний день является формирование комбинированных алгоритмов, включая аппаратные методики, поскольку в реальной клинической практике, как правило, пациенты получают и лекарственную терапию, и косметологические процедуры [20]. Эксперты отметили, что топический метронидазол может использоваться в комбинации с фототехнологиями: IPL-терапией (интенсивный импульсный свет), ИЛК (импульсный лазер на красителях), Nd: YAG (неодимовый лазер, 1064 нм), КТФ (калий-титанил-фосфатный лазер, 532 нм), фотодинамической терапией при папуло-пустулезном подтипе розацеа, что обеспечивает повышение эффективности на фоне хорошей переносимости и безопасности [21].

Эксперты обсудили вопросы целесообразности применения топического метронидазола в схемах лечения пациентов с другими подтипами розацеа: эритематозно-телеангиэктатическим подтипом розацеа (ЭТПР) и офтальморозацеа. Обоснованием при ЭТПР является противовоспалительный механизм действия метронидазола с учетом того, что нейроиммунное воспаление играет ведущую роль в формировании розацеа. Имеются данные об эффективности и благоприятном профиле безопасности геля метронидазола (0,75%) в терапии пациентов с поражением глаз при розацеа [22, 23].

Данные опубликованных исследований по применению топического метронидазола при стероидном розацеа-подобном дерматите расширяют клинические показания для применения этого препарата [24, 25].

По итогам консилиума группой экспертов были актуализированы цели терапии пациентов с розацеа, которые должны быть определены на основании оценки степени тяжести дерматоза и психосоциального бремени: достижение чистой / прак­тически чистой кожи, снижение выраженности клинических проявлений, снижение частоты обострений заболевания, уменьшение выраженности симптомов (зуд, жжение, гиперчувствительность кожи), достижение удовлетворенности лечения пациентом, снижение влияния розацеа на качество жизни пациента.

По результатам дискуссии были сформированы следующие заключения:

• преимущества лекарственной формы геля метронидазола, влияющие на выбор препарата для топической терапии розацеа;
• основные профили пациентов, которым может быть рекомендован гель метронидазола: ПППР от легкой до среднетяжелой формы – в виде монотерапии, в комбинации с системными антибиотиками тетрациклинового ряда – в стартовой терапии тяжелых форм розацеа с последующим длительным применением метронидазола (шесть месяцев) с целью продления периода ремиссии;
• возможность использования геля метронидазола (1%) в индивидуальных протоколах лечения исходя из степени тяжести и выраженности розацеа, например чередование топических препаратов (ивермектин, азелаиновая кислота) и метронидазола;
• целесообразность включения топического метронидазола в алгоритмы терапии при ЭТПР или офтальморозацеа;
• перспективы комплексного подхода в терапии пациентов с розацеа, включая комбинированные и последовательные схемы, когда топический метронидазол может использоваться в комбинации с фототехнологиями (IPL-терапия, ИЛК, Nd: YAG, КТФ) при ЭТПР, ПППР, а также с фотодинамической терапией при ПППР;
• эффективность метронидазола в лечении стероидной розацеа (розацеаподобного дерматита).

Таким образом, на сегодняшний день не вызывает сомнений, что лечение больных розацеа необходимо осуществлять с позиции комплексного, патогенетически-ориентированного подхода. Кроме того, в соответствии с последними рекомендациями Российского общества дерматологов и косметологов, глобального консенсуса по розацеа ROSCO (Global ROSacea COnsensus), при выборе терапевтической тактики в первую очередь необходимо опираться на фенотипические характеристики заболевания, наблюдаемые у пациента в момент обращения, что позволит персонализировать и повысить эффективность терапии розацеа. Топический метронидазол играет ключевую роль в алгоритмах лечения пациентов с различными подтипами розацеа как в монотерапии, так и в комбинированных схемах (системные антибио­тики, топическая терапия, фототехнологии).

При наружной терапии с применением геля метронидазола важно ориентироваться на состав вспомогательных веществ препарата, которые помогают сохранять естественный уровень увлажненности кожи, влияют на благоприятную переносимость лечения.

Акне: обзор клинических рекомендаций и место фиксированной комбинации адапалена и метронидазола в алгоритмах лечения

Акне – хроническое воспалительное заболевание пилосебационного комплекса с многофакторной этиологией. Распространенность акне в разных странах и среди разных возрастных групп варьирует от 10 до 90% [26]. В последнее время междисциплинарные исследования по изучению патогенеза акне значительно продвинулись. Данные последних исследований о патофизиологических процессах с точки зрения биологии сальных желез, процессов кератинизации и дифференцировки кератиноцитов, воспаления, роли микробиома кожи в развитии акне расширили представления о патогенезе заболевания [27]. Одним из направлений научных исследований при акне является изучение микробиома. В этих зонах преобладает липофильная микробиота, и существенную долю в ее составе занимает Cutibacterium acnes, однако Staphylococcus, Malassezia и пр. могут оказывать влияние на процессы воспаления. Достаточно хорошо изучено влияние C. acnes на формирование воспаления, при этом в ряде исследований отмечено наличие патогенных филотипов (соотношение разных таксонов), что определяет индивидуальную реактивность, иммунологию кожи, а также реализацию «чувства кворума» частью штаммов, при этом, безусловно, присутствует биологическое разнообразие микробиоты на уровне видов (α-diversity).

По результатам обсуждения экспертами вопросов, касающихся микробиома, было отмечено, что в последние годы классическая модель изменения микробиома кожи при акне претерпела изменения. Так, в метаанализе [28] было показано, что в ключевых публикациях основное внимание уделяется изучению изменений микробиома кожи в развитии акне и изучению стратегий лечения, что имеет важное значение для разработки терапии, ориентированной на микробиом, и может способствовать поиску новых персонализированных вариантов лечения пациентов с акне.

На консилиуме были затронуты вопросы колонизации кожи клещами рода Demodex (D. folliculorum и D. brevis) при акне. Так, метаанализ Y.E. Zhao и соавт., включивший более 40 000 пациентов пубертатного возраста (11–25 лет), показал достоверную ассоциацию гиперколонизации Demodex с акне [29]. В исследовании U.G. Akçınar и соавт. общая частота обнаружения D. folliculorum составила 54,85% у пациентов с акне; это было на 31,54% выше, чем в контрольной группе (отношение рисков 2,80; 95%-ный доверительный интервал 2,34–3,36) [30]. Таким образом, изменение микробиома кожи при акне обусловлено не только C. acnes, что должно учитываться при назначении терапии.

Лечение aкнe проводят в зависимости от степени тяжести: при легкой степени назначается только наружная терапии, при средней степени наружную терапию при необходимости сочетают с системной терапией, при тяжелой степени aкнe основной является системная терапия. При этом препараты группы ретиноидов (топические и системные) являются препаратами выбора в большинстве клинических случаев [31, 32]. Ретиноиды обладают уникальным действием, которое направлено на предотвращение формирования микрокомедонов, благодаря чему они являются препаратами выбора для поддерживающей терапии после основного курса [33]. Также доказано профилактическое действие ретиноидов при формировании рубцов постакне. Среди топических препаратов наиболее репрезентованной доказательной базой по эффективности обладает адапален. Так, в систематическом обзоре S.S. Kolli и соавт. (по результатам анализа базы данных PubMed и Embase для оценки эффективности, безопасности и переносимости местных ретиноидов в терапии акне) [34] было показано, что топические ретиноиды безопасны и эффективны для лечения акне, а адапален обладает наиболее благоприятным профилем переносимости среди топических ретиноидов. При назначении топической терапии рекомендуется мультимодальный подход, включающий применение нескольких активных веществ и, как правило, это фиксированные комбинации, позволяющие перекрывать максимальное число звеньев патогенеза [35]. В ряде фиксированных комбинаций в состав входит адапален, например, адапален + бензоилпероксид, адапален + антибиотик [33]. В настоящее время отечественными и зарубежными руководствами по лечению пациентов с воспалительными акне, комедонами или их сочетанием, терапией первой линии считаются топические ретиноиды. Комбинации топического ретиноида с противомикробными препаратами повышают терапевтическую эффективность, безопасность, снижают риск антибиотикорезистентности, улучшают переносимость и повышают приверженность пациента к терапии.

В 2021 г. в РФ зарегистрирован новый топический препарат с фиксированной комбинацией Метрогил А® для местной терапии акне. Препарат выпускается в форме геля и содержит два активных ингредиента: адапален 0,1% + метронидазол 1%. Адапален играет важную роль в лечении акне: обеспечивает противовоспалительное действие, предотвращает образование комедонов, атрофических рубцов и гиперпигментации. Метронидазол зарегистрирован как противомикробное и противопротозойное средство. Помимо этого, метронидазол обладает противовоспалительным и антиоксидантным действиями. Благодаря сочетанию свойств адапалена и метронидазола Метрогил А® эффективен в терапии акне с преобладанием воспалительных поражений кожи, обладает хорошим профилем переносимости, комплексно влияет на патогены, что было доказано в ряде исследований [36–41].

Согласно инструкции, препарат Метрогил А® показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет для лечения угревой сыпи легкой и средней степеней тяжести, в том числе при наличии комедонов, папул и пустул, с локализацией на коже лица, груди или спины. Заметное клиническое улучшение развивается после четырех – восьми недель лечения, стойкое улучшение – после трехмесячного курса лечения [42].

Экспертами были обсуждены вопросы применения комбинации адапалена 0,1% и метронидазола 1% у пациентов с акне и, соответственно, показано, что эта фиксированная комбинация может использоваться при комедональных акне, она обоснована в качестве стартовой терапии (четыре – шесть недель) у пациентов с папуло-пустулезными акне, при экскориированных акне, а также при сочетании у пациентов с акне и розацеа.

Фиксированная комбинация может стать подходящей терапией резерва, когда возникают вопросы неэффективности, непереносимости предыдущей терапии акне.

Было отмечено, что необходимы дальнейшие исследования по изучению эффективности фиксированной комбинации «адапален + метронидазол» у пациентов с акне, в том числе в составе комбинированных методов.

Заключение

По результатам рассмотрения экспертами в области дерматовенерологии и косметологии имеющихся данных по применению топических препаратов с метронидазолом в терапии розацеа и в комбинации с адапаленом в терапии акне у различных групп пациентов (фенотипы дерматозов, степень тяжести, терапия обострения, последовательные схемы, комбинированные методики) были сформулированы предложения о дальнейших образовательных, информационных и организационных мероприятиях, направленных на расширение знаний пациентов и врачей о прак­тическом использовании топических препаратов метронидазола в клинической практике. 

Конфликт интересов. Материалы по продуктам были предоставлены компанией Юник.
Все решения по финальному тексту принимали авторы публикации.