Актуальные аспекты применения карбоплатина в современной химиотерапии солидных опухолей

Таблица 1. Исследование GOG 182. Режимы химиотерапии

Таблица 2. Предварительные результаты исследования GOG 182

История открытия и развития препаратов платины начинается в 1969 году, когда американский химик Розенберг, работая с опущенными в жидкость платиновыми электродами, увидел, что находящиеся в жидкости микроорганизмы перестали делиться. Анализ жидкости показал содержание в ней платиновой соли – давно известного химического соединения платины. Так появилась идея создания противоопухолевых препаратов на основе платины. Это направление особенно активно развивалось последние 20 лет, когда появились различные производные платины: цисплатин, циклоплатам, карбоплатин, оксалиплатин. Все эти препараты в настоящее время широко применяются в составе химиотерапии различных нозологических форм рака.

Препараты платины имеют общий механизм действия, основанный на образовании ковалентных связей с ДНК клеток, преимущественно с атомом азота в седьмом положении гуанина и аденина. Одна молекула карбоплатина соединяется с двумя нуклеотидами, образуя сшивку, обычно в пределах одной цепи ДНК (90%), реже – между цепями (5%). Это приводит к нарушению синтеза и функций ДНК. Цитотоксичность карбоплатина также обусловлена связыванием с белками ядра и цитоплазмы. Действие препарата не зависит от периода клеточного цикла [1].

Из наиболее часто встречающихся побочных эффектов карбоплатина можно отметить следующие. Со стороны органов желудочно-кишечного тракта – тошнота, рвота, боль в животе; со стороны сердечно-сосудистой системы и органов гемопоэза – миелосупрессия (наиболее часто отмечается тромбоцитопения, реже – лейкопения, нейтропения, анемия); со стороны органов дыхания – одышка, бронхоспазм, кашель; со стороны органов мочеполовой системы – нарушение функции почек, со стороны кожных покровов в редких случаях возможно развитие алопеции и аллергической реакции в виде зуда и крапивницы; встречаются нарушения обмена веществ (гипомагниемия, гипокальциемия, изменение концентрации натрия, гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, уровня АсАТ, креатинина, общего билирубина, снижение клиренса креатинина). Со стороны нервной системы и органов чувств – периферическая полинейропатия, астения, судорожный синдром. Однако нужно отметить, что по сравнению с цисплатином нейротоксичность карбоплатина выражена в гораздо меньшей степени и встречается в 1–6% случаев.

До недавнего времени стандартом химиотерапии рака яичников являлась комбинация цисплатина и  циклофосфана, но по результатам дальнейших исследований было установлено, что комбинация таксанов и цисплатина превосходит первую по таким показателям, как увеличение частоты объективного эффекта (c 64% до 77%), медиана времени до прогрессирования опухоли (13 и 18 мес.) и общая выживаемость (24 и 38 мес. соответственно) [2].

Следующим этапом была замена цисплатина на карбоплатин ввиду выраженной нефро- и нейротоксичноси, а также эметогенности первого. При сравнительном анализе было показано, что применение карбоплатина в сочетании с таксанами не ухудшало результаты лечения, но при этом наблюдалось снижение частоты и интенсивности токсических побочных эффектов [3, 4].

Равная эффективность карбоплатина и цисплатина при лечении эпителиальных опухолей яичников была подтверждена в нескольких рандомизированных исследованиях, таких как Alberts (342 больных), Ten Bokkel (339 больных), Edmondson (103 больных).

В настоящее время «золотым стандартом» лекарственного лечения рака яичников считается применение таксола и карбоплатина. Расчет дозы карбоплатина с использованием формулы Калверта (AUC 5-7) позволяет проводить лечение с минимальной токсичностью и наибольшей эффективностью [5, 6].

Тем не менее поиски новых возможностей улучшения результатов терапии рака яичников продолжаются. В исследовании GOG 182 изучалось влияние на результаты химиотерапии первой линии третьего препарата, добавленного в комбинацию паклитаксела и карбоплатина. Всего в исследование были включены 4312 больных эпителиальным раком яичников III–IV стадий после выполнения циторедуктивной операции (табл. 1).

К такому же выводу пришли итальянские исследователи, которые в рандомизированном исследовании сравнили эффективность и токсичность комбинации карбоплатина и паклитаксела с комбинацией топотекан, карбоплатин и паклитаксел. Добавление топотекана не привело к удлинению периода времени до прогрессирования опухоли, но увеличило гематологическую токсичность терапии [8].

В Греции было проведено исследование, в котором добавляли доксорубицин к комбинации цисплатина и паклитаксела. Контрольная группа получала паклитаксел и карбоплатин. Медиана продолжительности жизни составила 44 и 37 месяцев соответственно, разница статистически недостоверна. Что касается токсичности, то наблюдалось увеличение степени и длительности нейтропений.  Был сделан вывод  о том, что тройная комбинация не приводит к существенному улучшению результатов терапии больных опухолями яичника по сравнению со стандартной [9].

Следующим шагом в направлении улучшения результатов химиотерапии рака яичников явились попытки добавления к стандарту «карбоплатин + паклитаксел» бевацизумаба – антитела к VEGF, ингибирующего ангиогенез сосудов опухоли. Так, в исследовании Cannistra et al. бевацизумаб в дозе 15 мг/кг в/в 1 раз в 3 недели назначался больным с прогрессированием после лечения топотеканом и липосомальным доксорубицином. В исследование было включено 44 пациентки, из которых у 7 (16%) отмечен объективный эффект от назначения препарата. У 5 (11%) больных отмечена острая перфорация кишечника, еще у 4 (9%) – артериальная тромбоэмболия [10].

Эти данные свидетельствуют об эффективности  такой тройной комбинации, однако описанные серьезные побочные эффекты существенно ограничивают возможность добавления бевацизумаба к терапии больных, ранее не получавших лечения. Таким образом, окончательно установлена ведущая роль комбинации карбоплатина и таксанов в терапии первой линии рака яичников.

Несомненно, применение препаратов платины, в том числе Карбоплатина-Эбеве, остается принципиально важным при лечении рака яичников. Что касается более широкого использования карбоплатина, то можно рассмотреть его применение в лечении других видов онкопатологий. В частности, хорошие результаты получены при изучении комбинаций карбоплатина с другими препаратами в терапии немелкоклеточного рака легкого.

Комбинация производных платины и таксанов в настоящее время признана стандартом терапии первой линии немелкоклеточного рака легкого. Как правило,  в комбинации с таксанами применяется цисплатин. Однако при проведении анализа результатов лечения 1489 больных, получавших химиотерапию с включением цисплатина, и 1479 больных, получавших карбоплатин, был сделан вывод, что больным диссеминированным НМРЛ, возможно назначение как цисплатина, так и карбоплатина. Частота объективного эффекта была достоверно выше в группе цисплатина – 30% и 24% соответственно. Одновременно с этим более высокая непосредственная эффективность цисплатина не привела к увеличению продолжительности жизни по сравнению с карбоплатином. При назначении цисплатина у больных чаще наблюдалась тошнота, рвота и признаки нефротоксичности, в то время как при назначении карбоплатина основным проявлением токсичности была только тромбоцитопения. Таким образом, можно сделать вывод о том, что включение в схему терапии диссеминированного НМРЛ карбоплатина не ухудшает отдаленные результаты, но обладает лучшей переносимостью, не оказывая отрицательного влияния на качество жизни пациентов [11, 12].

В другом исследовании, проведенном Eleni M. Karapanagiotou et al., обсуждалась комбинация карбоплатина и пеметрекседа в адъювантном лечении резектабельных больных со стадией IB, II и IIIA немелкоклеточного рака легкого после хирургического лечения. Был выбран следующий режим терапии: карбоплатин AUC-5 + пеметрексед, дни 1 и 14-й с общей длительностью цикла 28 дней. Время до прогрессирования опухоли при такой схеме лечения составило 26 месяцев, с умеренной, вполне управляемой токсичностью. На основании этого был сделан вывод, что комбинация карбоплатина и пеметрекседа не уступает по эффективности другим режимам терапии, но имеет меньшую токсичность, что является предпосылкой для более широкого внедрения ее  в практику [13].

Нельзя не отметить важность и актуальность обсуждения вопроса применения карбоплатина в терапии рака молочной железы. В ряде исследований было показано, что комбинация карбоплатина с трастузумабом и паклитакселом в первой линии HER2-положительного диссеминированного рака молочной железы имеет большую эффективность по сравнению с комбинацией трастузумаба и паклитаксела. При сравнении двух заданных режимов частота объективных ответов составила 53% в группе «трастузумаб + паклитаксел» и 62% – в группе «трастузумаб + паклитаксел + карбоплатин» соответственно [14].

Отдельного внимания заслуживает современная практика лечения тройного негативного рака молочной железы (ER, PR, HER2-отрицательный). Для таких пациентов  единственно возможным вариантом лечения остается химиотерапия. К настоящему времени в литературе накоплены данные о том, что тройной негативный рак молочной железы имеет высокую чувствительность к платиновым агентам. Так, на ASCO 2007 были доложены результаты применения комбинации «таксаны + карбоплатин» у больных с исходно имевшимися метастазами, а также рецидивами тройного негативного рака молочной железы. 57% больных имели частичный эффект терапии. Среднее время до прогрессирования опухоли составило 16 недель (диапазон от 4 до 28 недель). Эти данные свидетельствовали об эффективности карбоплатин-содержащих режимов химиотерапии в лечении тройного негативного рака молочной железы [15].

Хорошие результаты дал также еженедельный режим неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы с включением Карбоплатина-Эбеве при невозможности применения антрациклинов [16].

Интересные результаты были получены в ходе пилотного исследования по применению карбоплатина в комбинации с навельбином и интерлейкином-2 (IL-2). Известно, что меланома является опухолью, характеризующейся низкой чувствительностью к химиотерапии, а распространенная метастатическая болезнь имеет плохой прогноз. Существуют данные об эффективности препаратов платины и винкаалкалоидов в лечении диссеминированной меланомы. Предполагалось, что интерлейкин-2 увеличивает чувствительность опухоли к химиотерапии. В исследование были включены 22 пациента, 11 из них имели диссеминированную меланому кожи, 6–меланому радужной оболочки глаза и 3–метастазы меланомы без выявленного первичного очага. В результате лечения карбоплатином, винорельбином и интерлейкином-2 1 пациент имел частичный эффект, 9 пациентов – стабилизацию болезни в среднем 6 месяцев (диапазон от 3 до 8,6 мес.). Среднее время до прогрессирования у всех пациентов было равно 1,8 мес. (диапазон 0,7–8,6 мес.), а медиана выживаемости составила 7,2 мес. (диапазон от 1,4 до 42 мес.). Токсичность терапии была умеренной, вполне управляемой и проявлялась в основном миелосупрессией. Был сделан вывод, что применение карбоплатин в сочетании с винорельбином и интерлейкином-2 может применяться в качестве химиотерапии второй линии у пациентов с прогрессированием опухоли после лечения дакарбазином [17].

Эффективность применения карбоплатина в монотерапии семиномы стадии IIA/B была также показана в исследовании Krege et al. В него было включено 108 больных с указанными стадиями заболевания. Все пациенты ранее не получали лечения по поводу семиномы. Лечение проводилось карбоплатином в дозе AUC 7 мг/мл мин каждые 4 недели в течение 3 циклов при стадии IIA (n = 51) или 4 циклов при стадии IIB (n = 57). Пациенты, у которых размер остаточной опухоли после лечения составил более 3 см, по плану должны были подвергнуться хирургическому лечению. В результате были зарегистрированы: полный эффект у 88 пациентов (81%), частичная регрессия – у 17 (16%), у двух пациентов (2%) наблюдалась стабилизация болезни у одного (1%) – прогрессирование опухоли. В подавляющем большинстве случаев у пациентов была отмечена гематологическая токсичность III–IV степени, развитие тошноты и рвоты наблюдалось лишь в 10% случаев. Несмотря на то что прогрессирование заболевания было отмечено у 13% больных (все больные имели частичный эффект при проведении терапии карбоплатином, в последующем рецидив был отмечен в забрюшинных лимфатических узлах; период наблюдения в среднем – 28 мес), применение карбоплатина было признано достаточно эффективным и безопасным [18].

Хорошее соотношение эффективности и уровня токсичности карбоплатина в сочетании с гемцитабином было продемонстрировано в многоцентровом исследовании II фазы, в которое было включено 50 больных с местнораспространенным или метастатическим раком поджелудочной железы. Режим лечения заключался во введении гемцитабина 800 мг/м² в 1 и 8-й дни и карбоплатина AUC-4 в 8-й день каждого трехнедельного цикла. В среднем больные получили 6 циклов лечения. Из 35 пациентов, у которых был получен ответ на лечение, 8 (17%) имели частичный эффект, у 15 (32%) и 12 (25%) наблюдались стабилизация и прогрессирование соответственно. При этом медиана времени до прогрессирования опухоли составила 4,4 месяца, медиана общей выживаемости – 7,4 месяца, однолетняя выживаемость – 28%. Токсичность режима терапии была незначительной и предсказуемой (8% анемии, 6% нейтропении и 13% тромбоцитопении). Однако необходимо отметить, что клинический эффект был заметно выражен уже после 2 циклов лечения и проявлялся в снижении интенсивности болевого синдрома (что позволило снизить дозу болеутоляющих препаратов), а также в увеличении массы тела. Учитывая изложенные данные, можно сделать вывод о целесообразности и эффективности применения карбоплатина, в том числе и Карбоплатина-Эбеве в комбинации с гемцитабином для лечения пациентов с местно-распространенным и метастатическим раком поджелудочной железы. При этом следует подчеркнуть – описанный режим лечения имеет приемлемый профиль токсичности, что принципиально важно для дальнейшего использования его в практике [19]. Высокую эффективность и хорошую переносимость также демонстрирует карбоплатин в сочетании с паклитакселом в лечении больных раком пищевода [20], в той же комбинации – при лечении карциносаркомы матки [21], в сочетании с ралтитрекседом – в терапии метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи [22].

В онкоофтальмологической практике карбоплатин хорошо зарекомендовал себя в лечении ретинобластомы [23].

В заключение можно сказать, что опыт применения карбоплатина (как зарубежный, так и отечественный) достаточно велик, описанные исследования являются лишь некоторыми примерами успешных клинических испытаний. В дополнение отметим, что карбоплатин, в том числе и Карбоплатин-Эбеве как представитель «семейства» препаратов платины, в настоящее время широко и успешно применяется для лечения различных онкопатологий. Исследования по включению карбоплатина в состав новых терапевтических комбинаций продолжаются.