количество статей
4793
вход
Клинические случаи

Актуальные аспекты применения карбоплатина в современной химиотерапии солидных опухолей

А.Ю. Мащелуева
М.Е. Абрамов
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №2
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В настоящее время в современной онкологии используется широкий спектр противоопухолевых препаратов. Одним из наиболее важных и часто применяемых является карбоплатин. 
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: химиотерапия, опухоли, онкология, цисплатин, циклоплатам, карбоплатин, оксалиплатин
В настоящее время в современной онкологии используется широкий спектр противоопухолевых препаратов. Одним из наиболее важных и часто применяемых является карбоплатин. 
Таблица 1. Исследование GOG 182. Режимы химиотерапии
Таблица 1. Исследование GOG 182. Режимы химиотерапии
Таблица 2. Предварительные результаты исследования GOG 182
Таблица 2. Предварительные результаты исследования GOG 182

История открытия и развития препаратов платины начинается в 1969 году, когда американский химик Розенберг, работая с опущенными в жидкость платиновыми электродами, увидел, что находящиеся в жидкости микроорганизмы перестали делиться. Анализ жидкости показал содержание в ней платиновой соли – давно известного химического соединения платины. Так появилась идея создания противоопухолевых препаратов на основе платины. Это направление особенно активно развивалось последние 20 лет, когда появились различные производные платины: цисплатин, циклоплатам, карбоплатин, оксалиплатин. Все эти препараты в настоящее время широко применяются в составе химиотерапии различных нозологических форм рака.

Препараты платины имеют общий механизм действия, основанный на образовании ковалентных связей с ДНК клеток, преимущественно с атомом азота в седьмом положении гуанина и аденина. Одна молекула карбоплатина соединяется с двумя нуклеотидами, образуя сшивку, обычно в пределах одной цепи ДНК (90%), реже – между цепями (5%). Это приводит к нарушению синтеза и функций ДНК. Цитотоксичность карбоплатина также обусловлена связыванием с белками ядра и цитоплазмы. Действие препарата не зависит от периода клеточного цикла [1].

Из наиболее часто встречающихся побочных эффектов карбоплатина можно отметить следующие. Со стороны органов желудочно-кишечного тракта – тошнота, рвота, боль в животе; со стороны сердечно-сосудистой системы и органов гемопоэза – миелосупрессия (наиболее часто отмечается тромбоцитопения, реже – лейкопения, нейтропения, анемия); со стороны органов дыхания – одышка, бронхоспазм, кашель; со стороны органов мочеполовой системы – нарушение функции почек, со стороны кожных покровов в редких случаях возможно развитие алопеции и аллергической реакции в виде зуда и крапивницы; встречаются нарушения обмена веществ (гипомагниемия, гипокальциемия, изменение концентрации натрия, гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, уровня АсАТ, креатинина, общего билирубина, снижение клиренса креатинина). Со стороны нервной системы и органов чувств – периферическая полинейропатия, астения, судорожный синдром. Однако нужно отметить, что по сравнению с цисплатином нейротоксичность карбоплатина выражена в гораздо меньшей степени и встречается в 1–6% случаев.

До недавнего времени стандартом химиотерапии рака яичников являлась комбинация цисплатина и  циклофосфана, но по результатам дальнейших исследований было установлено, что комбинация таксанов и цисплатина превосходит первую по таким показателям, как увеличение частоты объективного эффекта (c 64% до 77%), медиана времени до прогрессирования опухоли (13 и 18 мес.) и общая выживаемость (24 и 38 мес. соответственно) [2].

Следующим этапом была замена цисплатина на карбоплатин ввиду выраженной нефро- и нейротоксичноси, а также эметогенности первого. При сравнительном анализе было показано, что применение карбоплатина в сочетании с таксанами не ухудшало результаты лечения, но при этом наблюдалось снижение частоты и интенсивности токсических побочных эффектов [3, 4].

Равная эффективность карбоплатина и цисплатина при лечении эпителиальных опухолей яичников была подтверждена в нескольких рандомизированных исследованиях, таких как Alberts (342 больных), Ten Bokkel (339 больных), Edmondson (103 больных).

В настоящее время «золотым стандартом» лекарственного лечения рака яичников считается применение таксола и карбоплатина. Расчет дозы карбоплатина с использованием формулы Калверта (AUC 5-7) позволяет проводить лечение с минимальной токсичностью и наибольшей эффективностью [5, 6].

Тем не менее поиски новых возможностей улучшения результатов терапии рака яичников продолжаются. В исследовании GOG 182 изучалось влияние на результаты химиотерапии первой линии третьего препарата, добавленного в комбинацию паклитаксела и карбоплатина. Всего в исследование были включены 4312 больных эпителиальным раком яичников III–IV стадий после выполнения циторедуктивной операции (табл. 1).

К такому же выводу пришли итальянские исследователи, которые в рандомизированном исследовании сравнили эффективность и токсичность комбинации карбоплатина и паклитаксела с комбинацией топотекан, карбоплатин и паклитаксел. Добавление топотекана не привело к удлинению периода времени до прогрессирования опухоли, но увеличило гематологическую токсичность терапии [8].

В Греции было проведено исследование, в котором добавляли доксорубицин к комбинации цисплатина и паклитаксела. Контрольная группа получала паклитаксел и карбоплатин. Медиана продолжительности жизни составила 44 и 37 месяцев соответственно, разница статистически недостоверна. Что касается токсичности, то наблюдалось увеличение степени и длительности нейтропений.  Был сделан вывод  о том, что тройная комбинация не приводит к существенному улучшению результатов терапии больных опухолями яичника по сравнению со стандартной [9].

Следующим шагом в направлении улучшения результатов химиотерапии рака яичников явились попытки добавления к стандарту «карбоплатин + паклитаксел» бевацизумаба – антитела к VEGF, ингибирующего ангиогенез сосудов опухоли. Так, в исследовании Cannistra et al. бевацизумаб в дозе 15 мг/кг в/в 1 раз в 3 недели назначался больным с прогрессированием после лечения топотеканом и липосомальным доксорубицином. В исследование было включено 44 пациентки, из которых у 7 (16%) отмечен объективный эффект от назначения препарата. У 5 (11%) больных отмечена острая перфорация кишечника, еще у 4 (9%) – артериальная тромбоэмболия [10].

Эти данные свидетельствуют об эффективности  такой тройной комбинации, однако описанные серьезные побочные эффекты существенно ограничивают возможность добавления бевацизумаба к терапии больных, ранее не получавших лечения. Таким образом, окончательно установлена ведущая роль комбинации карбоплатина и таксанов в терапии первой линии рака яичников.

Несомненно, применение препаратов платины, в том числе Карбоплатина-Эбеве, остается принципиально важным при лечении рака яичников. Что касается более широкого использования карбоплатина, то можно рассмотреть его применение в лечении других видов онкопатологий. В частности, хорошие результаты получены при изучении комбинаций карбоплатина с другими препаратами в терапии немелкоклеточного рака легкого.

Комбинация производных платины и таксанов в настоящее время признана стандартом терапии первой линии немелкоклеточного рака легкого. Как правило,  в комбинации с таксанами применяется цисплатин. Однако при проведении анализа результатов лечения 1489 больных, получавших химиотерапию с включением цисплатина, и 1479 больных, получавших карбоплатин, был сделан вывод, что больным диссеминированным НМРЛ, возможно назначение как цисплатина, так и карбоплатина. Частота объективного эффекта была достоверно выше в группе цисплатина – 30% и 24% соответственно. Одновременно с этим более высокая непосредственная эффективность цисплатина не привела к увеличению продолжительности жизни по сравнению с карбоплатином. При назначении цисплатина у больных чаще наблюдалась тошнота, рвота и признаки нефротоксичности, в то время как при назначении карбоплатина основным проявлением токсичности была только тромбоцитопения. Таким образом, можно сделать вывод о том, что включение в схему терапии диссеминированного НМРЛ карбоплатина не ухудшает отдаленные результаты, но обладает лучшей переносимостью, не оказывая отрицательного влияния на качество жизни пациентов [11, 12].

В другом исследовании, проведенном Eleni M. Karapanagiotou et al., обсуждалась комбинация карбоплатина и пеметрекседа в адъювантном лечении резектабельных больных со стадией IB, II и IIIA немелкоклеточного рака легкого после хирургического лечения. Был выбран следующий режим терапии: карбоплатин AUC-5 + пеметрексед, дни 1 и 14-й с общей длительностью цикла 28 дней. Время до прогрессирования опухоли при такой схеме лечения составило 26 месяцев, с умеренной, вполне управляемой токсичностью. На основании этого был сделан вывод, что комбинация карбоплатина и пеметрекседа не уступает по эффективности другим режимам терапии, но имеет меньшую токсичность, что является предпосылкой для более широкого внедрения ее  в практику [13].

Нельзя не отметить важность и актуальность обсуждения вопроса применения карбоплатина в терапии рака молочной железы. В ряде исследований было показано, что комбинация карбоплатина с трастузумабом и паклитакселом в первой линии HER2-положительного диссеминированного рака молочной железы имеет большую эффективность по сравнению с комбинацией трастузумаба и паклитаксела. При сравнении двух заданных режимов частота объективных ответов составила 53% в группе «трастузумаб + паклитаксел» и 62% – в группе «трастузумаб + паклитаксел + карбоплатин» соответственно [14].

Отдельного внимания заслуживает современная практика лечения тройного негативного рака молочной железы (ER, PR, HER2-отрицательный). Для таких пациентов  единственно возможным вариантом лечения остается химиотерапия. К настоящему времени в литературе накоплены данные о том, что тройной негативный рак молочной железы имеет высокую чувствительность к платиновым агентам. Так, на ASCO 2007 были доложены результаты применения комбинации «таксаны + карбоплатин» у больных с исходно имевшимися метастазами, а также рецидивами тройного негативного рака молочной железы. 57% больных имели частичный эффект терапии. Среднее время до прогрессирования опухоли составило 16 недель (диапазон от 4 до 28 недель). Эти данные свидетельствовали об эффективности карбоплатин-содержащих режимов химиотерапии в лечении тройного негативного рака молочной железы [15].

Хорошие результаты дал также еженедельный режим неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы с включением Карбоплатина-Эбеве при невозможности применения антрациклинов [16].

Интересные результаты были получены в ходе пилотного исследования по применению карбоплатина в комбинации с навельбином и интерлейкином-2 (IL-2). Известно, что меланома является опухолью, характеризующейся низкой чувствительностью к химиотерапии, а распространенная метастатическая болезнь имеет плохой прогноз. Существуют данные об эффективности препаратов платины и винкаалкалоидов в лечении диссеминированной меланомы. Предполагалось, что интерлейкин-2 увеличивает чувствительность опухоли к химиотерапии. В исследование были включены 22 пациента, 11 из них имели диссеминированную меланому кожи, 6–меланому радужной оболочки глаза и 3–метастазы меланомы без выявленного первичного очага. В результате лечения карбоплатином, винорельбином и интерлейкином-2 1 пациент имел частичный эффект, 9 пациентов – стабилизацию болезни в среднем 6 месяцев (диапазон от 3 до 8,6 мес.). Среднее время до прогрессирования у всех пациентов было равно 1,8 мес. (диапазон 0,7–8,6 мес.), а медиана выживаемости составила 7,2 мес. (диапазон от 1,4 до 42 мес.). Токсичность терапии была умеренной, вполне управляемой и проявлялась в основном миелосупрессией. Был сделан вывод, что применение карбоплатин в сочетании с винорельбином и интерлейкином-2 может применяться в качестве химиотерапии второй линии у пациентов с прогрессированием опухоли после лечения дакарбазином [17].

Эффективность применения карбоплатина в монотерапии семиномы стадии IIA/B была также показана в исследовании Krege et al. В него было включено 108 больных с указанными стадиями заболевания. Все пациенты ранее не получали лечения по поводу семиномы. Лечение проводилось карбоплатином в дозе AUC 7 мг/мл мин каждые 4 недели в течение 3 циклов при стадии IIA (n = 51) или 4 циклов при стадии IIB (n = 57). Пациенты, у которых размер остаточной опухоли после лечения составил более 3 см, по плану должны были подвергнуться хирургическому лечению. В результате были зарегистрированы: полный эффект у 88 пациентов (81%), частичная регрессия – у 17 (16%), у двух пациентов (2%) наблюдалась стабилизация болезни у одного (1%) – прогрессирование опухоли. В подавляющем большинстве случаев у пациентов была отмечена гематологическая токсичность III–IV степени, развитие тошноты и рвоты наблюдалось лишь в 10% случаев. Несмотря на то что прогрессирование заболевания было отмечено у 13% больных (все больные имели частичный эффект при проведении терапии карбоплатином, в последующем рецидив был отмечен в забрюшинных лимфатических узлах; период наблюдения в среднем – 28 мес), применение карбоплатина было признано достаточно эффективным и безопасным [18].

Хорошее соотношение эффективности и уровня токсичности карбоплатина в сочетании с гемцитабином было продемонстрировано в многоцентровом исследовании II фазы, в которое было включено 50 больных с местнораспространенным или метастатическим раком поджелудочной железы. Режим лечения заключался во введении гемцитабина 800 мг/м2 в 1 и 8-й дни и карбоплатина AUC-4 в 8-й день каждого трехнедельного цикла. В среднем больные получили 6 циклов лечения. Из 35 пациентов, у которых был получен ответ на лечение, 8 (17%) имели частичный эффект, у 15 (32%) и 12 (25%) наблюдались стабилизация и прогрессирование соответственно. При этом медиана времени до прогрессирования опухоли составила 4,4 месяца, медиана общей выживаемости – 7,4 месяца, однолетняя выживаемость – 28%. Токсичность режима терапии была незначительной и предсказуемой (8% анемии, 6% нейтропении и 13% тромбоцитопении). Однако необходимо отметить, что клинический эффект был заметно выражен уже после 2 циклов лечения и проявлялся в снижении интенсивности болевого синдрома (что позволило снизить дозу болеутоляющих препаратов), а также в увеличении массы тела. Учитывая изложенные данные, можно сделать вывод о целесообразности и эффективности применения карбоплатина, в том числе и Карбоплатина-Эбеве в комбинации с гемцитабином для лечения пациентов с местно-распространенным и метастатическим раком поджелудочной железы. При этом следует подчеркнуть – описанный режим лечения имеет приемлемый профиль токсичности, что принципиально важно для дальнейшего использования его в практике [19]. Высокую эффективность и хорошую переносимость также демонстрирует карбоплатин в сочетании с паклитакселом в лечении больных раком пищевода [20], в той же комбинации – при лечении карциносаркомы матки [21], в сочетании с ралтитрекседом – в терапии метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи [22].

В онкоофтальмологической практике карбоплатин хорошо зарекомендовал себя в лечении ретинобластомы [23].

В заключение можно сказать, что опыт применения карбоплатина (как зарубежный, так и отечественный) достаточно велик, описанные исследования являются лишь некоторыми примерами успешных клинических испытаний. В дополнение отметим, что карбоплатин, в том числе и Карбоплатин-Эбеве как представитель «семейства» препаратов платины, в настоящее время широко и успешно применяется для лечения различных онкопатологий. Исследования по включению карбоплатина в состав новых терапевтических комбинаций продолжаются. 

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: химиотерапия, опухоли, онкология, цисплатин, циклоплатам, карбоплатин, оксалиплатин

1. Chu E., V. DeVita T. Jr. Chemotherapy drug manual. Jones and Bartlett Publishers. 2007.
2. McGuire W.P., Hoskins W.J., Brady M.F. et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and IV ovarian Cancer // N. Engl. J. Med. 1996. № 334. Р. 1-6.
3. Ozols R.F., Bundy B.N., Fowler J. et al. Randomized phase III study of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel in optimal stage III epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Trial (GOG 158). In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting. 1999. Atlanta, Georgia. Abstract 1373.
4. Lokich J., Anderson N. Carboplatin versus cisplatin in solid tumors: An analysis of the literature // Ann. Onc. 1998. Vol. 9. P. 13-21.
5. Alberts D.S., Green S., Hannigan E.V., et al. // J. Clin. Oncol. 1992. Vol. 10. P. 716-720.
6. Swenerton K., Jeffrey J., Stuart G. et al // J. Clin. Oncol. 1992. Vol. 10. P. 718-722.
7. Bookman M.A. GOG0182-ICON5: 5-arm phase III randomized trial of paclitaxel (P) and carboplatin (C) vs combinations with gemcitabine (G), PEG-lipososomal doxorubicin (D), or topotecan (T) in patients (pts) with advanced-stage epithelial ovarian (EOC) or primary peritoneal (PPC) carcinoma // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. P. 256. Abstract 5002.
8. Scarfone G., Scambia G., Raspagliesi F. et al. A multicenter, randomized, phase III study comparing paclitaxel/carboplatin (PC) versus topotecan/paclitaxel/carboplatin (TPC) in patients with stage III (residual tumor > 1 cm after primary surgery) and IV ovarian cancer (OC) // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. P. 256. Abstract 5003.
9. Aravantinos G., Fountzilas G., Kalofonos H.P. Carboplatin and paclitaxel versus cisplatin, paclitaxel and doxorubicin for frontline chemotherapy of advanced ovarian carcinoma (AOC): A Hellenic Cooperative Oncology Group Study // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. P. 274. Abstract 5074.
10. Cannistra S.A., Matulonis U., Penson R. et al. Bevacizumab in patients with advanced platinum-resistant ovarian cancer // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. P. 257. Abstract 5006.
11. Ardizzoni A., Tiseo M., Boni L. et al. CISCA (cisplatin vs. carboplatin) meta-analysis: an individual patient data meta-analysis comparing cisplatin versus carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. P. 366. Abstract 7011.
12. Treat J.A., Gonin R., Socinski M.A., Edelman M.J. et al. A randomized, phase III multicenter trial of gemcitabine in combination with carboplatin or paclitaxel versus paclitaxel plus carboplatin in patients with advanced or metastatic non-small-cell lung cancer // Ann. Onc. 2010. Vol. 21. P. 540-547.
13. Karapanagiotou E.M., Boura P.G. et al. Carboplatin-Pemetrexed Adjuvant Chemotherapy in Resected Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Phase II Study // Anticancer Res. 2009. Vol. 29. P. 4297-4301.
14. Perez E.A. Carboplatin in Combination Therapy for Metastatic Breast Cancer // Oncologist. 2004. Vol. 9. P. 518-527.
15. Chia J.W., Ang P., See H., Wong Z., Soh L., Yap Y., Wong N. Triple-negative metastatic/recurrent breast cancer: Treatment with paclitaxel/carboplatin combination chemotherapy // ASCO Meeting Abstracts. 2007. Vol. 25. P. 1086.
16. Chen X. S., Nie X.Q., Chen C.M., Wu J.Y., Wu J., Lu J.S., Shao Z.M., Shen Z.Z., Shen K.W. Weekly paclitaxel plus carboplatin is an effective nonanthracycline-containing regimen as neoadjuvant chemotherapy for breast cancer // Ann. Onc. 2010. Vol. 21. P. 961-967.
17. Vuoristo M.S., Vihinen P., Skytta T., Tyynela K., Kellokumpu-Lehtinen P. Carboplatin and Vinorelbine Combined with Subcutaneous Interleukin-2 in Metastatic Melanoma with Poor Prognosis // Anticancer Res. 2009. Vol. 29. P. 1755-1759.
18. Krege S., Boergermann C., Baschek R., Hinke A., Pottek T., Kliesch S., Dieckmann K.-P., Albers P., Knutzen B., Weinknecht S., Schmoll H.-J., Beyer J., Ruebben H. Single agent carboplatin for CS IIA/B testicular seminoma. A phase II study of the German Testicular Cancer Study Group (GTCSG) // Ann. Onc. 2006. Vol. 17. P. 276-280.
19. Xiros N., Papacostas P., Economopoulos T., Samelis G., Efstathiou E., Kastritis E., Kalofonos H., Onyenadum A., Skarlos D., Bamias A., Gogas H., Bafaloukos D., Samantas E., Kosmidis P. Carboplatin plus gemcitabine in patients with inoperable or metastatic pancreatic cancer: a phase II multicenter study by the Hellenic Cooperative Oncology Group // Ann. Onc. 2005. Vol. 16. P. 773-779.
20. El-Rayes B.F., Shields A., Zalupski M., Heilbrun L.K., Jain V., Terry D., Ferris A., Philip P.A. A phase II study of carboplatin and paclitaxel in esophageal cancer // Ann. Onc. 2004. Vol. 15. P. 960-965.
21. Matthew A. Powell, Virginia L. Filiaci, Rose P.G., Mannel R.S., Hanjani P., DeGeest K., Miller B.E., Susumu N., Ueland F.R. Phase II Evaluation of Paclitaxel and Carboplatin in the Treatment of Carcinosarcoma of the Uterus: A Gynecologic Oncology Group Study // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. P. 2727-2731.
22. Galetta D., Giotta F. et al. Carboplatin in Combination with Raltitrexed in Recurrent and Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: A Multicentre Phase II Study of the Gruppo Oncologico Dell'Italia Meridionale (G.O.I.M.) // Anticancer Res. 2005. Vol. 25. P. 4445-4449.
23. Leng T., Cebulla C.M., Schefler A.C., Murray T.G. Focal periocular carboplatin chemotherapy avoids systemic chemotherapy for unilateral, progressive retinoblastoma // Retina. 2010. Vol. 30(4 Suppl). P. 66-8.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?