Рассмотрению оптимальных подходов к наружной терапии дерматозов, а также современных стандартов лечения инфекций, передаваемых половым путем, и урогенитальных инфекций был посвящен симпозиум компании Astellas «Актуальные вопросы дерматологии и венерологии», состоявшийся в рамках VIII Научно-практической конференции дерматовенерологов и косметологов «Санкт-Петербургские дерматологические чтения» (30 октября 2014 г.). На симпозиуме обсуждались возможности применения инновационных лекарственных форм препарата Локоид при остром, подостром и хроническом процессах дерматологического заболевания, эффективность и безопасность мази Протопик в терапии атопического дерматита, псориаза, себорейного дерматита и других хронических дерматозов, представлены современные рекомендации по лечению урогенитальной хламидийной и микоплазменной инфекций с использованием джозамицина и доксициклина моногидрата.
Инновационные лекарственные формы топических стероидов
В настоящее время лечение ряда воспалительных дерматозов трудно представить без применения наружных лекарственных средств, в состав которых входят глюкокортикостероиды (ГКС). По словам профессора кафедры кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, д.м.н. Алексея Владимировича СУХАРЕВА, наличие их в арсенале дерматологов коренным образом изменило возможности наружной терапии большого количества кожных заболеваний.
Топические ГКС обладают противовоспалительным, иммуносупрессивным, противоазотным и антипролиферативным эффектами. Они сочетаются практически со всеми видами физио- и системной терапии. В связи с этим спектр применения местных ГКС весьма широк. Показаниями к их применению служат контактный и аллергический дерматит, крапивница, экземы, себорейный дерматит, эритродермия, ограниченный нейродермит, стероидочувствительные дерматозы, красная волчанка, псориаз и др.
Назначать местные ГКС следует строго по показаниям, поскольку при недостаточно осторожном применении препараты могут вызвать ряд нежелательных эффектов, как местных (атрофия кожи, стрии, периоральный дерматит, гипертрихоз, активация грибковой или бактериальной инфекции, застойная гиперемия, синдром отмены и др.), так и системных.
Часто нежелательные эффекты обусловлены активностью препарата, концентрацией основного вещества, проникающей способностью основы, длительностью терапии, частотой, методикой и местом нанесения. «Мы лишь в двух случаях назначаем местные топические кортикостероиды для кожи лица – при красной волчанке, когда атрофия уже будет сформирована и нам нужно остановить процесс, и при псориазе, поскольку атрофия еще не успеет сформироваться – клетки кожи начнут отшелушиваться», – уточнил докладчик.
Далее профессор А.В. Сухарев остановился на алгоритме выбора средства терапии.
Сначала необходимо выбрать степень активности препарата, которая была бы достаточной для контроля заболевания. Весьма перспективным считается метод нисходящей терапии (step-down therapy), когда осуществляется переход с более сильного на более слабый препарат, а затем применяются индифферентные наружные средства. Либо снижается кратность применения ГКС: вместо трех раз в сутки – два или один, препарат используют через день, а после достижения ремиссии отменяют. «Ни в коем случае нельзя разводить ГКС, так как меняется его липофильность, препарат всасывается и начинает оказывать системное воздействие», – заметил докладчик.
Далее выбирается действующее вещество, которое будет оказывать наименьшее количество побочных эффектов. Наиболее безопасным, по словам профессора А.В. Сухарева, считается класс негалогенизированных топических ГКС (гидрокортизона 17-бутират), который имеет второй терапевтический индекс, самый высокий на сегодняшний день. Если таковых нет, применяются хлорированные ГКС, далее – фторированные ГКС. И конечно же не надо забывать о клобетазоле.
Докладчик отметил, что степень проникновения ГКС зависит от места нанесения препарата, возраста пациента, свойств активных компонентов, основы препарата, метода аппликации и состояния кожи. Так, относительная степень всасывания ГКС (за единицу взяли предплечье) в области подбородка будет выше в 13 раз, а в области мошонки – в 42 раза. Поэтому назначать на половые органы фторированный ГКС просто преступление.
Следующий момент, на который надо обратить внимание, – форма лекарственного средства. Выбор зависит от фазы воспалительного процесса, локализации кожного поражения и возрастных особенностей кожи. При хронических дерматозах, сопровождающихся сухостью, шелушением, лихенизацией, целесообразно применять мази. Во время острых фаз – лосьоны, аэрозоли и кремы.
Чтобы снизить количество нежелательных эффектов, также важен метод нанесения топических ГКС. На сегодняшний день к основным методам нанесения относят тандем-терапию (один день наносят ГКС, на следующий день – индифферентное средство), ступенчатое нанесение (пораженные зоны лечатся поочередно) и штриховой метод (целесообразен при большой площади поражения).
Как отметил выступающий, идеальный топический ГКС должен быстро снимать воспаление, иметь высокую безопасность и быть удобным в применении на любых стадиях воспалительного процесса. Этим параметрам в полной мере отвечает негалогенизированный топический кортикостероид Локоид (гидрокортизона 17-бутират), который представлен четырьмя лекарственными формами: традиционные – Локоид мазь и Локоид крем, новые – Локоид Липокрем и Локоид Крело.
Локоид Крело – уникальная эмульсия жира в воде (85% воды, 15% жира). Препарат занимает промежуточное положение между кремом и лосьоном, не содержит спирта. Локоид Крело предназначен для использования на обширных поверхностях экссудативного поражения кожи, на волосистой части головы и участках тела с обильным волосяным покровом при остром воспалении, в том числе с мокнутием.
Локоид Липокрем – это эмульсия масла в воде с высоким содержанием липидов (70%), поэтому препарат обладает свойствами крема и мази. Липокрем хорошо увлажняет, смягчает и восстанавливает барьерную функцию кожи, легко наносится, не оставляет пятен, легко смывается водой. Локоид Липокрем применяется в области лица, шеи и в складках при подостром и хроническом воспалении.
В заключение профессор А.В. Сухарев подчеркнул, что наличие нескольких инновационных форм топического стероида с высоким терапевтическим индексом (препарат Локоид) позволяет эффективно лечить пациентов с различными клиническими и морфологическими проявлениями кожного процесса.
Как отметил профессор кафедры дерматовенерологии с клиникой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова (ПСПбГМУ), д.м.н. Константин Николаевич МОНАХОВ, хронические кожные заболевания, зачастую являющиеся болезнями наследственной предрасположенности, имеющие, как псориаз, экзема, атопический дерматит, иммуноопосредованный механизм развития, в большинстве своем неизлечимы и требуют длительной терапии.
Значительный прорыв в лечении кожных болезней совершен благодаря применению топических ГКС. Однако их длительное использование может быть сопряжено с нежелательными местными и системными эффектами. К сожалению, зачастую больные испытывают опасение в отношении потенциальных побочных эффектов ГКС, что снижает приверженность лечению. По мнению докладчика, полностью исключить топические ГКС из схем лечения невозможно, да и не нужно. Доказано, что можно уменьшить в два раза потребность в местных ГКС, если использовать средства базового ухода. Снижению кортикостероидной нагрузки также способствует метод нисходящей терапии либо метод интермиттирующей терапии. Тем не менее необходим эффективный, безопасный и простой в применении препарат для наружного использования, способный составить конкуренцию топическим ГКС.
С этой точки зрения особый интерес представляет препарат из группы ингибиторов кальциневрина такролимус (Протопик), который изначально создавался для длительной поддерживающей терапии атопического дерматита. В отличие от кортикостероидов, которые действуют на все клетки кожи, такролимус воздействует только на антигенпрезентирующие. Он ингибирует активацию и пролиферацию CD4+ Т-лимфоцитов за счет соединения с клеточными рецепторами. Образующийся при этом комплекс ингибирует кальциневрин-фосфатазу, что препятствует образованию и высвобождению провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 2, 3, 4, 5, фактора некроза опухоли альфа, интерферона-гамма). Кроме того, под влиянием такролимуса происходит ингибирование высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов, снижение экспрессии высокоаффинного поверхностного рецептора для иммуноглобулина Е на клетках Лангерганса, что ведет к снижению их активности и презентирования антигена Т-лимфоцитами. Таким образом, такролимус обладает противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью.
Положительные свойства мази такролимуса были оценены в международных клинических исследованиях с участием взрослых (0,1%) и детей от двух лет (0,03%). Применение мази такролимуса два раза в неделю показало хороший клинический эффект у пациентов с умеренно выраженным и тяжелым течением атопического дерматита. На сегодняшний день данный препарат является единственным топическим средством, для которого Европейским агентством лекарственных средств (European Medicines Agency – EMEA) официально одобрено применение по указанной схеме в течение 12 месяцев и более.
Установлено, что при сопоставимой эффективности преимуществом мази такролимуса (Протопика) является отсутствие побочных эффектов, характерных для кортикостероидов. Протопик не только не вызывает атрофию кожи, но и восстанавливает синтез коллагена, эпидермальный барьер. Протопик отличает хороший профиль безопасности. В настоящее время доказано отсутствие ассоциативной связи между применением топических ингибиторов кальциневрина и повышением риска развития злокачественных заболеваний у больных атопическим дерматитом.
«Перспективы у местных ингибиторов кальциневрина просто колоссальные, и в ряде стран, например в Германии, расширены показания к их применению, в частности в отношении лечения псориаза», – уточнил профессор К.Н. Монахов. Многочисленные исследования показали максимальную эффективность 0,1%-ной мази такролимуса при лечении интертригинозного и лицевого псориаза. Получены положительные результаты лечения больных с генерализованной формой пустулезного псориаза, рефрактерного к терапии стероидами.
Ингибиторы кальциневрина включены в Национальные клинические рекомендации 2013 г. для лечения себорейного дерматита. Основанием стали результаты рандомизированных исследований, продемонстрировавшие, что 0,1%-ная мазь такролимуса является эффективным, хорошо переносимым препаратом для лечения себорейного дерматита лица умеренного или тяжелого течения.
Изучался также эффект ингибиторов кальциневрина в составе комплексного лечения витилиго. Считается, что применение препаратов данной группы может способствовать репигментации кожи.
Такролимус рассматривается как альтернатива топическим ГКС в терапии красной волчанки, так как обладает противовоспалительным, иммуносупрессивным действием и не вызывает атрофии кожи.
В зарубежной литературе есть данные об успешном применении топических ингибиторов кальциневрина в терапии вульгарной пузырчатки, склероатрофического лихена, липоидного некробиоза. «Мы имеем собственный успешный опыт использования Протопика в терапии не только тяжелого атопического дерматита, но и экземы, витилиго, склероатрофического лихена, липоидного некробиоза. Он подтверждает наличие у препарата широких возможностей в отношении иммунозависимых дерматозов», – подвел итог выступления профессор К.Н. Монахов.
Современные рекомендации по лечению инфекций, передаваемых половым путем, и урогенитальных инфекций
Инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), и урогенитальные инфекции представляют серьезную медико-социальную проблему в силу их широкой распространенности, бессимптомности течения большинства из них, а также ошибок в диагностике и лечении. Согласно анализу медицинской документации, представленному заведующим кафедрой дерматовенерологии с клиникой ПСПбГМУ, д.м.н., профессором Евгением Владиславовичем СОКОЛОВСКИМ, дефекты медицинской помощи на этапе диагностики заключаются прежде всего в нарушении алгоритма обследования пациента, а на этапе лечения – в многократном превышении доз антибактериальных препаратов. Так, при неосложненной хламидийной инфекции пациенты в 44% случаев получили два курса антибактериальной терапии, в 35% случаев – три. При лечении урогенитального кандидоза 61% больных применяли системную терапию, 33% – комбинированное лечение. При этом злоупотребление иммунотропными препаратами отмечено при всех нозологиях.
«Специалисты должны хорошо знать современные клинические протоколы по ведению пациентов с ИППП и урогенитальными инфекциями, основанные на отечественных клинических рекомендациях 2012 г., которые достаточно хорошо структурированы», – подчеркнул профессор Е.В. Соколовский. Выбор препаратов необходимо осуществлять с учетом анамнестических данных. Показанием к проведению лечения служит выделение абсолютного патогена. Принципиально важный момент – лечение беременных с хламидийной инфекцией осуществляется антибактериальными препаратами на любом сроке беременности (учитывается их влияние на плод), при этом с позиции доказательной медицины проведение дополнительной терапии (системной энзимотерапии, иммуномодулирующей, местной антисептической терапии) не рекомендуется.
Для диагностики хламидиоза рекомендованы молекулярно-биологические методы исследования, направленные на обнаружение специфических фрагментов ДНК и/или
РНК Chlamydia trachomatis. Поскольку C. trachomatis считается облигатным патогеном, сам факт обнаружения микроорганизма либо у пациента, либо у его полового партнера является показанием к лечению обоих партнеров. Его цели – эрадикация C. trachomatis, клиническое выздоровление, предотвращение развития осложнений и предупреждение инфицирования других лиц.
Длительность курса терапии хламидийной инфекции зависит от степени клинических проявлений воспалительных процессов мочеполовых органов, результатов лабораторных и инструментальных исследований. При неосложненной форме курс терапии составляет семь дней.
Схема лечения хламидийной инфекции нижнего отдела мочеполовой системы (препараты нозологической группы А56.0), аноректальной области (А56.3), хламидийного фарингита (А56.4), хламидийного конъюнктивита (А74.0) следующая:
- препарат выбора:
- доксициклина моногидрат 100 мг внутрь два раза в сутки в течение семи дней;
- джозамицин 500 мг внутрь три раза в сутки в течение семи дней;
- азитромицин 1 г внутрь однократно;
- альтернативный препарат – офлоксацин 400 мг внутрь два раза в сутки в течение семи дней.
Курс терапии осложненной формы хламидийной инфекции может варьировать от 14 до 21 дня и включает только два препарата – доксициклина моногидрат и джозамицин.
Схема лечения хламидийной инфекции верхних отделов мочеполовой системы, органов малого таза и других органов (А56.1 и 56.8):
- препарат выбора:
- доксициклина моногидрат 100 мг внутрь два раза в сутки в течение 14–21 дня;
- джозамицин 500 мг внутрь три раза в сутки в течение 14–21 дня;
- альтернативный препарат – офлоксацин 400 мг внутрь два раза в сутки в течение 14–21 дня.
«На сегодняшний день не надо доказывать, что мы можем пользоваться джозамицином при беременности. Многочисленные исследования показали, что джозамицин не обладает тератогенным эффектом. Вследствие высокой безопасности джозамицин (Вильпрафен) был включен в российские и зарубежные рекомендации для применения в период беременности и лактации», – пояснил профессор Е.В. Соколовский.
В последние годы врачи-венерологи все чаще отмечают недостаточную эффективность азитромицина. Так, метаанализ российских авторов показал, что при хламидийном уретрите у мужчин доксициклин (0,1 г два раза в сутки в течение семи дней) достоверно превосходит азитромицин (1 г однократно) по микробиологической эффективности (ОШ 0,15 при 95% ДИ 0,04–0,69, р = 0,009) [1]. Объясняется это тем, что чувствительность C. trachomatis к антибиотикам при нормоксии и гипоксии различна. В условиях воспаления и гипоксии активность азитромицина снижается, а активность доксициклина повышается [2].
Американские коллеги F.Y. Kong и соавт. (2014) выполнили метаанализ 23 рандомизированных контролируемых исследований, в которых азитромицин или доксициклин применялись в стандартных режимах для лечения урогенитальной хламидийной инфекции у мужчин и женщин [3]. Установлено, что микробиологическая эффективность доксициклина превышает активность азитромицина на 2,6% при анализе смешанной популяции (95% ДИ 0,5–4,7). У мужчин с клинически выраженным урогенитальным хламидиозом различия были более значимы и составили 7,4% (95% ДИ 2,0–12,9) в пользу доксициклина.
Кроме того, препарат для лечения ИППП и урогенитальных инфекций должен обладать способностью преодолевать механизмы резистентности. Как показывают исследования, низкую резистентность продемонстрировал джозамицин по сравнению с азитромицином и эритромицином – восьмикратный прирост минимальной подавляющей концентрации против 16-кратного [4].
Далее докладчик рассказал о стандартах диагностики и терапии заболеваний, вызываемых генитальными микоплазмами. К основным клиническим показаниям для обследования на Mycoplasma genitalium относятся клинические и/или лабораторные признаки уретрита/цервицита, предгравидарное обследование половых партнеров, предстоящие инвазивные манипуляции на органах малого таза, перинатальные потери и бесплодие в анамнезе, беременность, обследование по контакту, сексуальное насилие в период до 60 дней. Показанием к проведению лечения является идентификация M. genitalium с помощью молекулярно-биологических методов исследования у пациента либо его полового партнера.
К сожалению, для M. genitalium также характерно развитие резистентности к макролидам, в частности азитромицину [5]. Свой вклад в снижение эффективности азитромицина вносит увеличение содержания мутантных штаммов M. genitalium – селекция мутантов в присутствии препарата в 55% случаев становится причиной его неэффективности [6].
В то же время джозамицин на сегодняшний день является универсальным препаратом, который эффективен и при моноинфекции, и при урогенитальных инфекциях смешанной этиологии [7–9]. Поэтому схемы лечения патологий, спровоцированных M. genitalium, не включают азитромицин и аналогичны схемам лечения осложненных форм хламидийной инфекции, с той лишь разницей, что курс терапии составляет 10 дней.
Беременным назначают только джозамицин в дозе 500 мг внутрь три раза в сутки в течение 10 дней, детям с массой тела менее 45 кг – 50 мг/кг массы тела в три приема в течение 10 дней.
Ureaplasma и Micoplasma hominis считаются условно патогенными микроорганизмами, проявление патогенных свойств которых происходит при определенных условиях. Они способствуют развитию уретрита (U. urealyticum), а также цервицита, цистита, воспалительных заболеваний органов малого таза и послеродовых, послеабортных осложнений. Показаниями к обследованию на Ureaplasma spp. и M. hominis служат, во-первых, наличие клинико-лабораторных признаков воспалительного процесса в урогенитальном тракте при отсутствии истинно патогенных микроорганизмов, во-вторых, бесплодие, невынашивание беременности и перинатальные потери в анамнезе, а также донорство спермы.
Для верификации диагноза проводят лабораторные исследования с помощью культурального или молекулярно-биологических методов. Обязательным также является микроскопическое исследование клинического материала из уретры, влагалища и цервикального канала.
Показанием к проведению лечения считается наличие клинико-лабораторных признаков инфекционно-воспалительного процесса, при котором не выявлены другие, более вероятные возбудители, например C. trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis. Половые партнеры лиц, инфицированных Ureaplasma spp. и/или M. hominis, подлежат лечению при наличии у них клинической симптоматики и лабораторных признаков воспалительного процесса мочеполовых органов.
Согласно зарубежным и российским данным, самую высокую чувствительность M. hominis, U. urealyticum, Ureaplasma spp. сохраняли к джозамицину и доксициклина моногидрату [10–14]. Именно поэтому данные препараты внесены в стандарты по ведению пациентов с заболеваниями, вызванными генитальными микоплазмами.
Схема лечения заболеваний, вызываемых M. hominis и/или Ureaplasma spp.:
- доксициклина моногидрат по 100 мг внутрь два раза в сутки в течение 10 дней;
- джозамицин по 500 мг внутрь три раза в сутки в течение 10 дней.
Беременным назначают джозамицин в дозе 500 мг внутрь три раза в сутки в течение 10 дней, детям с массой тела менее 45 кг – джозамицин в дозе 50 мг/кг массы тела в три приема в сутки.
Профессор Е.В. Соколовский отметил, что сегодня U. urealyticum рассматривается как один из потенциальных возбудителей хронического простатита. В этой связи интересны результаты исследования по оценке чувствительности выявленных возбудителей к антибактериальным препаратам у более одной тысячи бесплодных мужчин: джозамицин и доксициклина моногидрат продемонстрировали наибольшую активность в отношении U. urealyticum [15].
Таким образом, лечение больных с верифицированной урогенитальной микоплазменной и хламидийной инфекцией должно основываться на современных стандартах оказания медицинской помощи, предполагающих использование эффективных и безопасных препаратов, каковыми являются джозамицин и доксициклина моногидрат.
