Альдостерон – возможный предиктор сердечной недостаточности у больных ожирением?

Рис. 1. Содержание альдостерона в плазме крови больных ожирением

Рис. 2. Содержание ангиотензина II в плазме крови больных с различной степенью ожирения

Таблица 1. Клинико-лабораторные маркеры ХСН у больных ожирением

Таблица 2. Динамика маркеров РААС у больных на фоне диетотерапии

Рис. 3. Динамика уровня NT-proBNP у больных на фоне диетотерапии

Ожирение – огромная медицинская, социальная и экономическая проблема, затрагивающая большинство стран мира, в том числе Россию. Можно смело утверждать, что с конца XX столетия имеет место эпидемия ожирения [1]. Всего около 1 млрд 100 млн взрослых и 10% детей в настоящее время имеют избыточный вес или страдают ожирением. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), его распространенность в мире с 1980 г. возросла в два раза. Более половины европейского населения имеет избыточный вес и до 30% страдают ожирением. По данным центров по контролю и профилактике заболеваний, последние два десятилетия наблюдается устойчивый рост ожирения в Соединенных Штатах: если в 1997 г. среди взрослого населения ожирением страдали 19,4%, то в 2010 г. этот показатель достиг 35,7% [2–4].

Сегодня ожирение признается одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [5–8]. Рассматривается несколько патогенетических паттернов развития кардиальной патологии при ожирении, однако ведущими остаются два – потенцирование атерогенеза и патологическое ремоделирование миокарда с исходом в хроническую сердечную недостаточность.

Доказательства того, что ожирение – независимый фактор риска ишемической болезни сердца, были получены еще в Фремингемском исследовании [9]. Результаты исследований последних лет показали, что наряду с хорошо известными механизмами, такими как дислипидемия, гипертония, сахарный диабет 2-го типа [8, 10–12], существуют и другие факторы влияния ожирения на сердечно-сосудистую систему. Речь, в частности, идет о субклиническом воспалении, повышении концентрации инсулина и лептина, грубых нарушениях энергетического обмена и окисления основных макронутриентов [13], обструктивном апноэ во сне [14] и увеличении концентрации свободных жирных кислот [15, 16].

Не менее многогранной и не менее острой считается проблема формирования так называемой кардиопатии ожирения. Наиболее характерное сердечно-сосудистое проявление ожирения – гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ). Вероятность развития ГЛЖ у лиц с нормальной массой тела составляет 5,5%, а у лиц с ожирением – 29,9% [17]. Фремингемское исследование продемонстрировало достоверную связь между индексом массы тела (ИМТ), размерами полостей сердца и толщиной стенок левого желудочка. Указанная взаимосвязь оставалась достоверной даже с учетом поправок на возраст, пол и уровень артериального давления [18, 19]. Следствием ГЛЖ являются его диастолическая дисфункция и постепенное формирование сердечной недостаточности (СН) с сохраненной систолической функцией ЛЖ. Связь между ожирением и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) сложна и обусловлена различными патофизиологическими механизмами и участием большого числа взаимодействующих факторов. Достаточного понимания указанных причинно-следственных связей на сегодняшний день нет. Тем не менее очевидно, что доминирующим компонентом патогенеза в этом случае выступает прогрессирующий фиброз и апоптоз миокарда.

Ведущей концепцией развития СН является избыточная активация нейрогормональных систем, прежде всего ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатоадреналовой [20]. Важную роль в патогенезе фиброза и апоптоза миокарда напрямую или через каскад сигнальных посредников играют ангиотензин II, ренин и альдостерон. Так, ангиотензин II, образующийся в миокарде под влиянием тканевой РААС, повышает проницаемость эндотелия коронарных артерий, облегчая диффузию ростовых факторов к месту их действия, регулирует процессы апоптоза, активирует митогены и факторы роста, участвующие в процессах ремоделирования сердца, стимулирует продукцию цитокинов и других нейрогормонов (альдостерона, вазопрессина, эндотелина) [21].

Не меньшее значение в регуляции тканевых процессов миокарда имеет альдостерон, гиперактивация которого лежит в основе двух главных патогенетических паттернов. Во-первых, это один из механизмов атерогенеза за счет развития дисфункции эндотелия, снижения биодоступности оксида азота, системного воспаления, гиперкоагуляции (стимуляция ингибитора активатора плазминогена) [22]. Во-вторых, механизм прогрессирующего фиброза миокарда (снижение плазменного уровня N-концевого пептида коллагена типа III, активации профибротического цитокина TGF-beta) и формирования ригидной стенки ЛЖ. Такое сочетание нарушенного кровоснабжения миокарда и процессов фиброза миокардиального матрикса служит основанием для развития патологического ремоделирования сердца с исходом в ХСН.

Как известно, альдостерон стимулирует синтез коллагена фибробластами и, влияя на внутриклеточный баланс электролитов, способствует гибели кардиомиоцитов. В свою очередь активация фибробластов приводит к фиброзу миокарда, увеличению жесткости стенок ЛЖ, диастолической дисфункции, нарушению передачи электрических импульсов и апоптозу. Все эти процессы потенцируют развитие СН, увеличивают электрическую гетерогенность миокарда, лежащую в основе механизмов re-entry (повторный вход импульса) и снижения порога развития жизненно опасных желудочковых нарушений ритма.

Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что патогенетической основой ассоциации ожирения и артериальной гипертензии являются нейрогуморальные нарушения, в частности нарушения РААС. На сегодняшний день как минимум два механизма могут объяснить взаимодействие жировой ткани с РААС. Во-первых, жировая ткань человека инкретирует несколько гуморальных компонентов РААС, в основном ангиотензиноген. Во-вторых, повышение уровня жирных кислот, особенно неэстерифицированных, у тучных пациентов может стимулировать инкрецию альдостерона независимо от ренина [22].

Из сказанного следует, что изучение патогенетических механизмов нейрогормональной активации и их значения в формировании сердечной недостаточности при ожирении является актуальной проблемой современной медицины, решение которой позволит проводить эффективную профилактику сердечно-сосудистых осложнений, оптимизировать лечение и улучшить прогноз пациентов с ожирением. Это стало целью настоящего исследования.

Материал и методы исследования

В исследовании участвовали больные с морбидным ожирением 3-й степени (ИМТ > 45 кг/м²) и пациенты с начальным ожирением 1–2-й степени (ИМТ – 30–40 кг/м²). Всего в исследование было включено 78 пациентов, находившихся на стационарном лечении в отделении сердечно-сосудистой патологии Клиники ФГБУ «НИИ питания» РАМН. Критериями включения стали наличие ожирения (ИМТ ≥ 30 кг/м²) и отсутствие перенесенных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения) в анамнезе. Критерии исключения: сахарный диабет обоих типов, хроническая почечная недостаточность по любым причинам, ишемическая болезнь сердца и перенесенные сердечно-сосудистые события в анамнезе.

Пациенты были рандомизированы на две группы. В первую группу вошли 38 пациентов с ожирением 1–2-й степени, средним ИМТ 35,9 кг/м², в том числе 20 (52,6%) мужчин и 18 (47,4%) женщин. Средний возраст – 60,5 ± 10,1 года. Вторую группу составили 40 пациентов с ожирением 3-й степени, средним ИМТ 53,2 кг/м², в том числе 26 (65,0%) мужчин и 14 (35,0%) женщин. Средний возраст составил 64,9 ± 11,0 года.

У 83,8% больных первой группы и 87,1% пациентов второй отмечалась артериальная гипертензия 1–3-й степени при удовлетворительной медикаментозной коррекции.

Всем пациентам провели анализ следующих показателей: демографические (возраст и пол) и антропометрические (рост, вес, ИМТ), показатели состава тела методом биоимпедансометрии, проводимая медикаментозная терапия, стадия и функциональный класс ХСН по шкале оценки клинического статуса (ШОКС) в модификации В.Ю. Мареева (2000 г.), гемодинамические показатели, выраженность клинических признаков ХСН (одышка в покое и при физической нагрузке, слабость, отечность в области лодыжек, тахикардия, тахипноэ, двусторонние застойные хрипы в легких, плевральный выпот, набухание и пульсация яремных вен, гепатомегалия), тест с шестиминутной ходьбой, эхокардиография, лабораторные биомаркеры плазмы крови – уровень альдостерона, ренина, ангиотензина II, NT-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP).

Перечисленные показатели оценивали при поступлении в стационар и через 14 суток на фоне комплексного медикаментозного лечения и стандартной гипокалорийной и гипонатриевой диетотерапии (энергетическая ценность – 1605 ккал/сут, содержание белка – 81,5 г/сут, жиров – 63,7 г/сут, углеводов – 176,6 г/сут).

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Statistica 10.0. При анализе основных характеристик использовали параметрические критерии. Данные представлялись как среднее ± стандартное отклонение или % общего числа пациентов. В остальных случаях использовали непараметрические критерии: для номинальных и категориальных данных критерий хи-квадрат, для числовых данных U-критерий Манна – Уитни и тест Крускала – Уоллиса. Взаимосвязь между переменными оценивали с помощью коэффициентов ρ Спирмана и r Пирсона. В этом случае данные представлялись как медиана [25-й; 75-й перцентили] или % общего числа пациентов. Сравнение и оценка значимости различий проводились также с использованием непараметрических методов: U-критерий Манна – Уитни, для оценки взаимосвязи между переменными – коэффициент ρ Спирмана. Вероятность p < 0,05 считали достаточной для вывода о достоверности различий между вариационными рядами. При p > 0,05 разницу между величинами расценивали как статистически недостоверную.

Результаты и их обсуждение

Полученные данные показали, что пациенты с ожирением в большинстве своем характеризуются повышенным уровнем альдостерона плазмы крови, причем указанное явление носит дозозависимый характер – по мере прогрессирования ожирения концентрация гормона возрастает (рис. 1). В исследовании уровень альдостерона у больных ожирением 1–2-й степени был приближен к верхней границе нормы и составлял 58,9 [54,9; 73,8] пг/мл (при норме 10– 60 пг/мл), в то время как аналогичный показатель у больных ожирением 3-й степени был равен 79,5 [64,5; 90,1] пг/мл, что на 25,9% выше, чем у больных первой группы, и на 24,5% выше нормы (при р < 0,05).

Детальный анализ данных показал, что группы достоверно различаются не только по средним значениям плазменного альдостерона, но и по абсолютному количеству больных с гиперальдостеронизмом, число которых возрастает с 46,2% в группе пациентов с ожирением 1–2-й степени до 85,7% среди больных ожирением 3-й степени. Представленные данные позволяют сделать как минимум два важных вывода. Во-первых, даже при незначительном избытке веса у части больных развивается умеренная гиперальдостеронемия, по мере прогрессирования ожирения гиперальдостеронемия становится значительной и доля этих больных достоверно возрастает. Во-вторых, у части пациентов (14,3%), несмотря на наличие выраженного ожирения, сохраняются абсолютно нормальные показатели альдостерона крови.

Важно, что вторичный гиперальдостеронизм протекает на фоне нормального содержания ренина, уровень которого у больных ожирением 1–2-й степени составил 23,2 [10,9; 51,8] пг/мл, а у больных ожирением 3-й степени – 22,4 [11,2; 39,8] пг/мл (при референсных значениях лаборатории 4–37,52 пг/мл). Это практически исключает возможный вклад гемодинамических нарушений системы кровоснабжения почек и снижения клубочковой фильтрации в развитие вторичного гиперальдостеронизма у больных по мере прогрессирования ожирения.

Нам не удалось показать достоверных различий по содержанию ангиотензина II у пациентов сравниваемых групп (рис. 2): среднее значение показателя у пациентов c ожирением 1–2-й степени составило 7,95 [7,58; 8,53] пг/мл, а у больных с ожирением 3-й степени – 8,54 [8,25, 8,83] пг/мл. Тем не менее следует отметить тенденцию к более высокому содержанию ангиотензина II у пациентов с более выраженным ожирением (на 11%, t = -1,25, p = 0,22), что скорее всего обретет большую доказательность при увеличении количества наблюдений. Это в целом согласуется с представлениями о том, что жировая ткань выступает альтернативным источником инкреции ангиотензина I с последующим образованием ангиотензина II.

В то же время высокие значения коэффициента «альдостерон/ренин», а также «альдостерон/ангиотензин II» убедительно свидетельствуют в пользу значимости ангиотензин-независимых путей активации синтеза альдостерона надпочечниками. Как известно, в качестве стимуляторов синтеза альдостерона могут выступать эндотелин, серотонин, дофамин, вазопрессин, гистамин, простагландины, адренокортикотропный гормон, норадреналин, кортизол, гиперкалиемия и др. Для ожирения характерно каскадное повышение многих из этих факторов, поэтому вопрос нейрогормональных взаимодействий и причинно-следственных компонентов патогенеза вторичной гиперальдостеронемии у больных ожирением требует дополнительного изучения.

Особую актуальность полученные данные приобретают в свете так называемой новой биологии альдостерона, в которой альдостерону отводится роль фактора развития патологического фиброза и ремоделирования миокарда, эндотелиальной дисфункции, процессов воспаления и тканного повреждения, гиперкоагуляции, проаритмогенного действия и т.д.

Результаты исследования позволяют предположить, что именно индукция вторичного гиперальдостеронизма у части больных ожирением лежит в основе большинства кардиальных осложнений ожирения. Выявленное повышение активности и взаимодействие альдостерона и ангиотензина II может быть причиной развития застойных явлений в легких и периферических отеков, которые в совокупности с дисфункцией ЛЖ составляют клинический синдром ХСН у больных ожирением.

Это согласуется с полученными нами данными клинических проявлений ХСН по ШОКС, пробы с шестиминутной ходьбой и уровнем NT-proBNP у больных (табл. 1).

Как видно из табл. 1, по мере нарастания степени ожирения достоверно снижается толерантность к физической нагрузке, возрастает средний балл по ШОКС, а также уровень натрийуретического пептида. Так, расстояние, пройденное за шесть минут больными с ожирением 1–2-й степени, было ниже нормальных значений на 13,9%, у больных с ожирением 3-й степени – на 30,2%. Средний балл по ШОКС в первой группе составил 5,3 ± 1,3, что соответствовало функциональному классу (ФК) ХСН II, во второй группе – 7,4 ± 1,9 (ФК ХСН III).

Интересны результаты исследования уровня NT-proBNP. Этот лабораторный маркер ранних стадий СН у пациентов с морбидным ожирением превышал аналогичный показатель у пациентов с начальными формами ожирения в 5,8 раза. Повышение содержания в плазме BNP определяется при дисфункции ЛЖ и застойной СН раньше, чем их признаки, выявляемые при инструментальных исследованиях, включая эхокардиографию. Это делает практически незаменимым определение содержания BNP в крови для ранней диагностики данных патологий. Особое значение этот маркер может приобретать при дифференциальной диагностике ХСН у больных ожирением в случаях, когда трудно дифференцировать характер одышки, отечного синдрома и переносимости физической нагрузки. В ряде ситуаций эти клинические проявления ХСН могут быть обусловлены ожирением при удовлетворительном функциональном состоянии сердца. Результаты нашего исследования показали, что, несмотря на клинические проявления недостаточности кровообращения, у всех больных ожирением 1–2-й степени уровень NT-proBNP соответствовал норме. То есть клиническая картина ХСН не подтверждалась лабораторными данными и, следовательно, была обусловлена ожирением как таковым. Клиническая картина недостаточности кровообращения у больных ожирением 3-й степени соответствовала ФК III, при этом 70% больных имели повышенный уровень NT-proBNP.

Анализ корреляционных связей показал, что уровень альдостерона тесно коррелирует с содержанием NT-proBNP (r = 0,74, р < 0,05), имеет корреляцию средней силы с баллами по ШОКС (r = 0,54, р < 0,05) и не коррелирует с расстоянием, пройденным больными во время пробы с шестиминутной ходьбой. Это свидетельствует о том, что уровень альдостерона достаточно точно отражает гемодинамическую ситуацию в организме больного ожирением и может использоваться в качестве маркера развития у него кардиальных осложнений.

Любопытны и результаты динамики биомаркеров РААС на фоне стандартной диетотерапии больных ожирением, редуцированной по калорийности и содержанию поваренной соли. Оказалось, что влияние диеты на больных далеко не безупречно: у пациентов отмечалось достоверное возрастание активности гормонов РААС (табл. 2).

Анализируя данные, представленные в табл. 2, становится очевидным высокодостоверное повышение уровня альдостерона плазмы крови у больных на фоне 14-дневной диетотерапии. При этом у пациентов с ожирением 1–2-й степени диета вызывает увеличение содержания минералокортикоида на 23,4% (р < 0,001), а у пациентов с ожирением 3-й степени – на 51,2% (р < 0,001).

Изучение динамики содержания ренина плазмы крови больных позволило определить однонаправленный тренд повышения его концентрации в обеих группах. В группе больных ожирением 1–2-й степени эта тенденция хотя и была значительной (на 35,9%), но носила недостоверный характер (р = 0,21). Однако в группе больных ожирением 3-й степени нам удалось показать достоверное и более чем двукратное повышение содержания гормона при р = 0,01.

В свете представленных данных неоднозначно выглядит динамика уровня ангиотензина II на фоне диетологического воздействия. Нам не удалось показать значимых изменений маркера в обеих группах. Это еще раз подтверждает предположение о значимости у больных ожирением ангиотензин II-независимых путей активации синтеза альдостерона.

Положительные тенденции выявлены в динамике содержания натрийуретического пептида (рис. 3): уровень NT-proBNP в первой группе остался в пределах нормы, в то время как во второй группе достоверно снизился на 35,2% (с 133,5 ± 30,4 до 86,6 ± 41,2, р = 0,0022). Это отражает уменьшение давления в камерах сердца на фоне положительных гемодинамических и метаболических изменений при коррекции массы тела, прежде всего снижения объема циркулирующей крови и преднагрузки на сердце, артериального давления и давления в малом круге кровообращения.

Таким образом, на фоне диетотерапии в обеих группах отмечалось два разнонаправленных тренда динамики биомаркеров – снижение уровня NT-proBNP и повышение уровня альдостерона (а также ренина в группе пациентов с ожирением 3-й степени). Первый тренд отражает позитивную клиническую динамику больных на фоне коррекции массы тела в виде снижения одышки, отечного синдрома, увеличения толерантности к физической нагрузке, сатурации кислорода в крови и, наконец, улучшения общего самочувствия. Второй тренд показывает скрытые от клинициста реакции организма на диетологическое воздействие – в виде активации нейрогормональных регуляторных систем. И эта активация может иметь ряд важных клинических последствий, определяющих прогноз больного. Во-первых, гиперальдостеронизм в краткосрочной перспективе вызывает задержку натрия и воды и может служить причиной прекращения редукции массы тела на фоне продолжающейся диетотерапии – так называемой фазы плато. Во-вторых, повышение плазменного альдостерона приводит к резкому усилению процессов фиброза миокарда, а значит, к формированию его диастолической дисфункции. Это в свою очередь лежит в основе нарушения внутрисердечной гемодинамики и патологического ремоделирования миокарда, формирования его электрической гетерогенности, приводит к развитию нарушений ритма и проводимости сердца, сердечной недостаточности, то есть всего симптомокомплекса, который объединяют в понятие «кардиопатия ожирения».

Вполне возможно, что механизм развития вторичного гиперальдостеронизма лежит и в основе развития самого частого аритмогенного осложнения на фоне диетотерапии – впервые возникшей фибрилляции предсердий, непосредственной причиной которой в этом случае может быть диастолическая дисфункция ЛЖ. Нельзя исключать роль гиперальдостеронизма в развитии гипокалиемии, которая далеко не всегда обусловлена диуретическим эффектом бессолевой диеты.

Из представленных данных следует простой, но клинически важный вывод: чем чаще больной использует низкокалорийные диеты, тем выше вероятность развития у него кардиомиопатии ожирения. Диетотерапия у больных ожирением (особенно с морбидными формами) требует крайней осторожности. Низкокалорийные диеты больным с морбидным ожирением и сопутствующей артериальной гипертензией не рекомендованы.

Триггерная роль в инициации каскада альдостерон-зависимых осложнений диетотерапии, по нашему мнению, принадлежит дистресс-синдрому и гиперсимпатикотонии у больных ожирением на фоне значительного ограничения питания, что согласуется с литературными данными [22]. Учитывая, что указанные явления формируются у пациентов с исходно высокой калорийностью домашнего питания, можно предположить, что существует некая граница снижения калорийности и/или объема потребляемой пищи, которая приводит к развитию дистресс-синдрома, срыву адаптации, выбросу норадреналина и кортизола и, как следствие, развитию вторичного гиперальдостеронизма. Подобные предположения требуют уточнения или опровержения при проведении дальнейших исследований.

Наиболее важным практическим моментом данного исследования является понимание необходимости профилактики и медикаментозного контроля развития вторичного гиперальдостеронизма у больных в ходе диетологической коррекции веса. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА) в этом случае позволяет контролировать синтез или действие ангиотензина II, но это не позволяет справиться с рикошетным повышением ренина и ангиотензина I, для чего используется их комбинация с бета-адреноблокаторами (БАБ), опосредованно блокирующими синтез ренина. Однако известно, что при длительном приеме иАПФ, АРА, их комбинации с БАБ и даже тройная комбинация «иАПФ + АРА + БАБ» не способны адекватно контролировать активность альдостерона, даже в случае их использования в максимальных дозах.

Результаты исследования обосновывают целесообразность проведения селективной блокады рецепторов альдостерона у больных ожирением при назначении низкокалорийных диет с использованием антагонистов альдостерона, что требует дополнительных исследований.

Выводы

Во-первых, у 46,2% больных ожирением 1–2-й степени и 85,7% больных ожирением 3-й степени определяется повышенный уровень альдостерона плазмы крови, сопровождаемый нормальным содержанием ренина и умеренным повышением ангиотензина II.

Во-вторых, у больных ожирением 3-й степени, в том числе с морбидным ожирением, достоверно более высокий средний уровень плазменного альдостерона (на 25,9%, р < 0,05) по сравнению с пациентами с ожирением 1–2-й степени.

В-третьих, уровень альдостерона тесно коррелирует с содержанием NT-proBNP (r = 0,74, р < 0,05), а также выраженностью сердечной недостаточности по ШОКС (r = 0,54, р < 0,05) (r = 0,54, р < 0,05) и, следовательно, может служить предиктором развития ХСН у больных ожирением.

В-четвертых, низкокалорийная гипонатриевая диетотерапия вызывает значительное достоверное повышение уровня альдостерона плазмы крови: у больных ожирением 1–2-й степени на 23,4% (р < 0,001), у больных ожирением 3-й степени на 51,2% (р < 0,001). При этом у пациентов с ожирением 3-й степени наблюдается более чем двукратное повышение содержания ренина (р = 0,01).

В-пятых, селективная блокада альдостерона может иметь особую привлекательность в терапевтической стратегии у пациентов с ожирением с позиции снижения риска развития ХСН.