Аллергические дерматозы. Ясный взгляд на проблему. VII Международный форум дерматовенерологов и косметологов

По словам заместителя главного врача Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии (МНПЦДК) Департамента здравоохранения г. Москвы, д.м.н. Оксаны Владимировны ПОРШИНОЙ, наибольшее количество споров среди дерматологов, аллергологов и педиатров вызывает атопический дерматит (АтД).

Впервые заболевание, соответствующее симптомам АтД, было описано в 1844 г. В настоящее время АтД относят к многофакторным болезням, при которых наследственная предрасположенность реализуется под воздействием отрицательных факторов окружающей среды. Не случайно АтД называют болезнью цивилизации. «В связи с ростом антропогенной нагрузки, числа аллергизирующих факторов все больше людей в мире имеют те или иные проявления заболевания. Если в общей европейской популяции атопический дерматит отмечается у 0,5–2% взрослых, то среди детей встречается в 25% случаев», – констатировала докладчик.

Клинические проявления АтД необязательно классические. Так, АтД является клиническим симптомом новых иммунопатологических состояний. Он может быть одним из проявлений гипериммуноглобулинемии Е, или синдрома Джоба, а иногда сопутствует заболеваниям, в основе которых лежит нарушение обмена аминокислот. АтД можно наблюдать у пациентов с болезнью Хартнупа, развившейся вследствие нарушения обмена триптофана. АтД успешно «маскируется» и под другие заболевания, например в ряде случаев имеет общие черты с псориазом (особенно у детей раннего возраста), что затрудняет постановку правильного диагноза.

Современный подход к лечению АтД предполагает использование средств общей и наружной терапии, ухода за кожей. Терапия в первую очередь направлена на уменьшение клинических проявлений заболевания, предотвращение рецидивов и снижение степени их тяжести. Обеспечить контроль над заболеванием можно лишь при проведении длительной терапии.

Основными в лечении АтД считаются топические глюкокортикостероиды (ГКС). Совершенствование молекулы гидрокортизона – одного из первых представителей топических ГКС позволило создать активные стероидные препараты. Однако в результате повышения эффективности ГКС увеличился риск развития нежелательных явлений, таких как атрофия кожи, телеангиэктазии, стероидные угри, стрии [1].

Как правило, заболевание развивается в разные периоды жизни: в младенчестве (от нуля до двух лет), детстве (от двух лет до полового созревания), во взрослом возрасте (после полового созревания). Назначение ГКС детям младшего возраста для наружного применения с доказанной эффективностью и безопасностью крайне ограниченно. Так, в США с 1987 по 1997 г. у пациентов в возрасте от 0 до 18 лет было зарегистрировано 202 случая нежелательных лекарственных реакций (НЛР), связанных с применением ГКС. Из них 30 случаев депигментации, 30 – атрофии кожи, шесть – развития синдрома Кушинга и пять – задержки роста [2]. Почти в 80% случаев НЛР развились на фоне приема бетаметазона. Детям до двух лет не рекомендуется назначать также препараты мометазона фуроата. При его использовании у детей от шести до 23 месяцев отмечались угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и атрофия кожи. Однако в силу достаточно высокого уровня безопасности данные препараты можно применять у детей старше шести лет.

На сегодняшний день наиболее оптимальной наружной терапией при АтД у младенцев считается использование гидрокортизона 17-бутирата. Именно молекула гидрокортизона 17-бутирата входит в состав препарата Локоид, разрешенного в России к применению у детей с шести месяцев. «Данная молекула имеет высокую степень безопасности и практически не оказывает общих эффектов на организм ребенка, в частности не вызывает угнетения функции коры надпочечников», – уточнила О.В. Поршина.

Локоид является негалогенизированным топическим ГКС с минимальным риском развития системных и местных НЛР. На фармацевтическом рынке Локоид представлен традиционными лекарственными формами мазью и кремом и уникальными Липокремом и Крело. Разнообразие форм позволяет врачу применять индивидуальный подход к лечению больных АтД (рис. 1).

О.В. Поршина кратко охарактеризовала каждую лекарственную форму, назвала ее преимущества и область применения.

Локоид мазь. Преимущество заключается в 100%-ном содержании липидной фазы. Основа мази (95% вазелинового масла и 5% полиэтилена, патентованная основа Plastibase) высокобезопасна. Локоид мазь интенсивно увлажняет и смягчает кожу, способствует лучшему проникновению в нее активных компонентов. Локоид мазь особенно эффективна при процессах, сопровождающихся выраженной сухостью кожи, лихенификацией, инфильтрацией. Не рекомендуется использовать ее в области складок и половых органов. Поскольку вода не входит в состав мази, в ней нет и консервантов, вызывающих раздражение кожи.

Локоид крем отличается легкой текстурой (30% липидов и 70% воды). Крем оказывает охлаждающий и подсушивающий эффект, очень быстро впитывается. Его можно наносить на любые участки тела, в том числе на лицо и область складок. Локоид крем применяется при остром и подостром воспалении без экссудации.

Локоид Липокрем – это эмульсия «масло-в-воде» с исключительно высоким (70%) содержанием липидов, которая обладает свойствами и крема, и мази. Интенсивно увлажняет кожу и восстанавливает ее барьерную функцию. Обладает косметическими свойствами крема. Легко наносится и смывается, не оставляет пятен. Локоид Липокрем применяется при подостром и хроническом воспалении, сопровождающемся выраженной сухостью. Его удобно наносить на большие поверхности кожи. Липокрем допустимо применять на лице и в области складок при выраженной сухости.

Локоид Крело. Имеет уникальную форму эмульсии с очень низким содержанием липидной фазы (15% липидов, 85% воды), занимает промежуточное положение между кремом и лосьоном. Локоид Крело предназначен для использования не только на обширных поверхностях экссудативного поражения кожи, но и на участках с волосяным покровом. Он обладает охлаждающим и успокаивающим действием, при этом не вызывает сухости кожи. Входящие в его состав пропиленгликоль и масло бурачника обеспечивают увлажнение и репаративный эффект.

В эффективности уникальной формы Локоид Крело О.В. Поршина убедилась на собственном клиническом опыте. «К нам поступила шестилетняя девочка с врожденным ихтиозом. В месте ношения часов у нее развился контактный дерматит высокой интенсивности. Мы постарались купировать его с помощью Локоида Крело. Эффект оказался неожиданным. Дело в том, что на третьи сутки использования Локоида Крело не только разрешился кожный процесс, но и началось отторжение чешуйчатых корок, покрывавших кисти рук пациентки», – констатировала докладчик. Этому способствовала лекарственная форма препарата в виде эмульсии, которая в отличие от крема и мази легко проникает под чешуйки. Сейчас у пациентки на фоне применения Локоида Крело продолжается отторжение кольцевых чешуек, покрывающих пальцы рук.

О.В. Поршина также отметила, что лекарственная основа препарата в большей степени, чем активное вещество, влияет на приверженность пациента лечению. Именно поэтому при выборе основы Локоида необходимо учитывать локализацию заболевания и особенности кожи [3] (таблица).

В заключение докладчик подчеркнула, что в целом всю линейку лекарственных форм Локоида можно рекомендовать как достаточно безопасный и эффективный инструмент наружной терапии АтД для использования в широкой дерматовенерологической клинической практике.

Стартовая терапия заболеваний кожи сочетанной этиологии. Как делать правильно: шаг за шагом

В патогенезе наиболее распространенных хронических дерматозов существенную роль играют бактериальные и грибковые инфекции. Как отметил руководитель отдела клинической дерматовенерологии и косметологии МНПЦДК, д.м.н., профессор Андрей Николаевич ЛЬВОВ, в практической деятельности врач-дерматолог обычно сталкивается именно с дерматозами сочетанной этиологии, то есть с проявлениями грибковых и бактериальных инфекций у больных разными дерматозами. «Как известно, АтД сопровождается зудом. Места расчесывания становятся входными воротами для инфекции, для тех микроорганизмов, которые находятся на коже больного. Ведь, по данным Всемирной организации здравоохранения, микозами страдает каждый пятый житель планеты, а среди пожилых – каждый второй», – пояснил докладчик.

В итоге изменение биоценоза кожи, колонизация патогенных и условно патогенных возбудителей на кожном покрове, а также контаминация бактерий и грибов приводят к появлению специфических высыпаний у больных АтД, экземой и другими подобными заболеваниями и, как следствие, к прогрессированию дерматозов. Поэтому при дерматозах сочетанной этиологии средствами терапии первой линии являются комбинированные препараты, назначаемые с учетом комплексной этиологии ряда дерматозов, особенностей патологического кожного процесса и его инфекционных осложнений бактериального и/или микотического характера.

Хорошо зарекомендовал себя в клинической практике препарат Пимафукорт. По словам профессора А.Н. Львова, Пимафукорт на протяжении длительного периода считается средством стартовой терапии. Кроме того, нередко в условиях амбулаторного приема данный препарат с широким спектром действия врач выбирает эмпирически, что считается правильной тактикой при ведении больных со стероидчувствительными дерматозами разных локализаций, предположительно контаминированных вторичной инфекцией.

Пимафукорт (крем, мазь) представляет собой комбинацию мягкого наружного ГКС (гидрокортизона), эффективного противогрибкового средства (натамицина) и антибиотика широкого спектра (неомицина). Этим объясняется тройное действие препарата: противовоспалительное, антибактериальное и противогрибковое.

Благодаря своему составу Пимафукорт признан препаратом выбора при лечении инфицированных дерматозов:

• у пожилых пациентов в связи с высоким риском инфекций смешанной этиологии (грибковой и бактериальной) и наличием возрастных особенностей кожи;
• у детей до одного года, что обусловлено минимальной системной абсорбцией и высокой безопасностью входящих в его состав активных компонентов.

«Пимафукорт особенно эффективен в комплексной терапии трофических язв нижних конечностей, протекающих с явлениями паратравматической экземы, на фоне сенсибилизации микробными, грибковыми компонентами, что встречается, например, у больных сахарным диабетом», – подчеркнул профессор А.Н. Львов.

Официальным показанием к применению Пимафукорта являются дерматозы, поддающиеся ГКС-терапии, осложненные вторичной бактериальной и/или грибковой инфекцией (например, грибами рода Candida). Это прежде всего разновидности простого и аллергического контактного дерматита (особенно осложненные вторичным инфицированием), АтД, ограниченный нейродермит, экзема (во всех проявлениях), различные дерматомикозы (дерматофития, кандидоз, разноцветный лишай), сопровождаемые воспалительными изменениями различной степени, а также отомикозы (наружный отит).

Таким образом, Пимафукорт широко используется в стартовой терапии как дерматозов, осложненных бактериальной и микотической инфекцией (микробная экзема, АтД и другие зудящие дерматозы, осложненные вторичной пиодермией, заеды, хейлит, экзема наружного слухового прохода), так и собственно кожных инфекций – пиодермий и микозов, протекающих с явлениями экзематизации (грибковые поражения кожных складок, кандидозные опрелости, микозы и микробные поражения стоп, кистей, баланит, баланопостит грибковой или смешанной природы).

Профессор А.Н. Львов перечислил преимущества Пимафукорта:

• плавный режим дозирования – нанесение от одного до четырех раз в сутки;
• удобство применения двух форм: крем наносится на лицо, ушные раковины, складки кожи, крайнюю плоть и головку полового члена, вульву, мазь – на корки, сухие участки кожи;
• высокая эффективность в отношении основных возбудителей пиодермии (Staphylococcus aureus и Candida spp.);
• оптимальная стоимость курса лечения (при высокой эффективности довольно низкая цена).

Длительность лечения, как правило, составляет 5–10 дней.

В заключение докладчик еще раз отметил возможность применения Пимафукорта у детей младшего возраста (до одного года) для стартовой терапии дерматозов, осложненных бактериальной, грибковой или бактериально-грибковой инфекцией, из-за минимального риска нежелательных явлений при локализации процесса на чувствительных участках кожи.

Практические аспекты лечения атопического дерматита топическими ингибиторами кальциневрина

Современная стратегия лечения АтД предусматривает ступенчатый терапевтический подход. Это позволяет успешно купировать большинство обострений. Однако, по мнению старшего научного сотрудника отделения аллергологии и иммунопатологии кожи Института иммунологии ФМБА России, к.м.н. Ольги Гурьевны ЕЛИСЮТИНОЙ, такой подход не предусматривает проактивного контроля заболевания и, следовательно, не позволяет сократить количество обострений[4]. Поэтому требуется тактика, направленная на предотвращение обострений АтД.

Проактивный подход к наружной терапии АтД предполагает интенсивную топическую противовоспалительную терапию в период обострения заболевания с использованием ГКС или топических ингибиторов кальциневрина (ТИК) до очищения кожи. После этого необходимо долгосрочное наружное лечение пораженных участков кожи противовоспалительными средствами в низких дозах обычно два раза в неделю с интервалом два-три дня [5].

Топические ГКС признаны золотым стандартом наружной терапии АтД. Опыт их применения насчитывает более 50 лет. Их высокая эффективность неоднократно подтверждена результатами многочисленных исследований. Однако при длительном приеме препараты данной группы могут вызвать нежелательные местные и системные побочные эффекты. Именно поэтому применение топических ГКС при проактивной терапии ограниченно [6].

Единственной альтернативой топическим ГКС для наружного лечения АтД в клинической практике являются ТИК. К данной группе препаратов относятся такролимус (мазь 0,03 и 0,1%) и пимекролимус (крем 1%) – нестероидные клеточно-селективные ингибиторы из класса аскомициновых макролактамов. Они обладают выраженным противовоспалительным свойством и не оказывают побочных эффектов, характерных для топических ГКС.

О.Г. Елисютина представила механизм действия ТИК на примере такролимуса. Такролимус оказывает иммунорегуляторное действие на патологические реакции в коже больных АтД путем избирательного блокирования внутриклеточного протеина кальциневрина [7]. Такролимус воздействует на несколько звеньев при АтД. Он не только ингибирует активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов, подавляет продукцию провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 2, 4, 6, фактора некроза опухоли альфа), но и снижает экспрессию высокоаффинного поверхностного рецептора для иммуноглобулина Е, избирательно действует на другие клетки, участвующие в патогенезе АтД, блокируя продукцию и высвобождение медиаторов воспаления, в том числе гистамина, из тучных клеток и базофилов (рис. 2).

В целом, по словам докладчика, механизм действия такролимуса более селективен по сравнению с топическими ГКС, что предопределило ключевое преимущество мази такролимус – отсутствие побочных реакций при эффективности, аналогичной сильным ГКС.

Положительные свойства такролимуса (Протопика) отмечены в многочисленных клинических исследованиях с участием взрослых и детей. Препарат продемонстрировал эффективность по сравнению с плацебо и стандартной наружной терапией. Показано, что действие мази Протопик 0,03 и 0,1% эквивалентно действию сильных топических ГКС [8, 9]. Преимущество такролимуса по сравнению с топическими ГКС состоит в возможности длительного применения на тонкой коже лица и шеи.

Эффективность такролимуса значительно превосходит таковую другого представителя класса ингибиторов кальциневрина. Установлено, что активность такролимуса достоверно выше (р < 0,0001) активности пимекролимуса [10]. И у взрослых, и у детей использование мази такролимус дважды в день на протяжении шести недель приводит к более выраженному изменению EASI (Eczema Area Severity Index – индекс распространенности и тяжести экземы), чем применение крема пимекролимус (рис. 3).

Такролимус (Протопик) показан для лечения АтД средней и тяжелой степени, в том числе стероидрезистентной (у детей и подростков – мазь 0,03%, у взрослых – мазь 0,1%), а пимекролимус – для лечения АтД легкой и средней степени.

Такролимус (Протопик) для наружного применения является одним из самых изученных препаратов в истории дерматологии. В программе клинической разработки мази участвовало 24 000 пациентов, в том числе 7000 детей. Доказано, что Протопик при лечении АтД хорошо переносится и при кратковременном, и при длительном воздействии (до десяти лет). НЛР, которые развиваются при его применении, преимущественно местные (жжение, зуд, эритема), имеют легкую или среднюю степень выраженности и проходят при продолжении лечения.

Даже при длительном воздействии Протопик демонстрирует хороший профиль безопасности при АтД без риска развития атрофии кожи. Более того, долгосрочное лечение Протопиком может привести к нормализации синтеза коллагена и толщины кожи, которые были нарушены в результате ГКС-терапии. По мере угасания воспаления и восстановления кожного барьера действие препарата становится более поверхностным.

Высокий профиль безопасности Протопика заключается в крайне низкой абсорбции препарата. Его системная концентрация после наружного применения крайне низка, а в тех случаях, когда она поддается измерению, транзиторна [11]. Препарат не кумулируется в организме, большая часть подвергшегося системной абсорбции Протопика быстро метаболизируется в печени и выводится с желчью, период полувыведения длительный, что говорит о низкой скорости абсорбции (около 80 часов).

Ассоциативная связь между применением ТИК и повышением риска развития злокачественных заболеваний у больных АтД отсутствует. Результаты исследования «случай – контроль», проведенного с участием 293 000 пациентов с АтД с помощью надежных методов статистической обработки, показали, что прием такролимуса не приводит к увеличению риска развития лимфом [12]. Аналогичные результаты получены в отношении риска развития немеланоцитарного рака кожи (рис. 4) [13].

По словам О.Г. Елисютиной, за четыре года, прошедшие с момента появления препарата Протопик в России, накоплен большой опыт его успешного применения и в отечественной клинической практике, что подтверждено данными наблюдательных исследований с участием более 400 пациентов и 15 ведущих клинических центров страны, в том числе Института иммунологии.

«Это был наш первый опыт применения препарата. Мы назначали Протопик 30 пациентам в возрасте от двух до 45 лет с АтД среднетяжелого и тяжелого течения до разрешения кожного процесса. Мазь 0,03% детям и мазь 0,1% взрослым наносили тонким слоем дважды в день в течение двух – четырех недель. Результаты лечения продемонстрировали эффективность Протопика, сопоставимую с таковой ГКС, и хорошую переносимость. Наиболее типичным побочным эффектом было чувство жжения слабой или умеренной степени у десяти пациентов», – констатировала докладчик.

Для демонстрации эффективности применения препарата Протопик О.Г. Елисютина привела несколько клинических случаев из собственной практики, отметив, что Протопик способен купировать обострение АтД и используется для профилактики обострений при переходе на проактивную терапию.

Резюмируя сказанное, О.Г. Елисютина перечислила основные преимущества препарата Протопик:

• относится к новому классу препаратов (ТИК);
• с 1999 г. используется в клинической практике в 71 стране мира;
• обладает противовоспалительным, местным иммуносупрессивным и противозудным действием;
• сопоставим по эффективности с сильными топическими ГКС;
• быстро устраняет острые симптомы АтД, включая зуд (улучшение отмечается на третий день терапии);
• не вызывает местных и системных побочных эффектов, характерных для наружных гормональных препаратов;
• превосходит по эффективности пимекролимус;
• позволяет предотвратить повторные обострения и удлинить ремиссию в девять раз у взрослых и в шесть раз у детей;
• единственный препарат, официально разрешенный в качестве длительной поддерживающей (проактивной) терапии АтД в течение 12 месяцев и более (по схеме два раза в сутки).