Рассмотрены механизмы действия, показания к применению, побочные эффекты топических глюкокортикостероидов (ТГКС) и топического ингибитора кальциневрина такролимуса. На основании данных литературы показано, что такролимус по силе противовоспалительного эффекта сопоставим с ТГКС умеренной активности, не обладает атрофогенным эффектом и может использоваться для длительной поддерживающей терапии. Представлены результаты собственного исследования с участием 36 пациентов в возрасте от 18 до 38 лет с атопическим дерматитом (АтД) средней и тяжелой степени. В ходе исследования оценивали клиническую эффективность и переносимость 0,1%-ной мази такролимуса при лечении АтД в составе комплексной терапии. Определяли частоту рецидивов заболевания в течение года у пациентов, ответивших на лечение. Применение мази такролимуса способствовало высокому суммарному проценту клинического выздоровления и значительного улучшения (88,9%), а также быстрому достижению положительного эффекта (на 7-й день). Показана высокая активность препарата в качестве средства длительной поддерживающей терапии.
Таблица. Динамика индекса SCORAD и ДИКЖ в процессе лечения
Рис. 1. Средние значения индекса SCORAD до лечения и на 7, 14, 21, 28-й день терапии
Рис. 2. Количество пациентов, достигших (не достигших) показателя SCORAD 75 в ходе лечения и за весь период исследования
Рис. 3. Эффективность препарата Протопик на 28-й день комплексного лечения АтД (относительно всех больных, n = 36)
Внедрение топических глюкокортикостероидов (ТГКС) в клиническую практику стало своеобразной революцией в дерматологии. С 1952 г., когда M. Sulzberger и V. Witten применили гидрокортизон – первый эффективный препарат из этой группы [1], ТГКС считаются основными лекарственными средствами для лечения воспалительных дерматозов. Терапевтическая эффективность местных ГКС возросла за счет индукции двойной связи между первой и второй молекулами углерода, а также за счет образования эфира с жирными кислотами в позиции С-17 или С-21. Галогенизация (фтором или хлором) в позиции С-6-альфа и С-9-альфа также усиливает эффект данных препаратов [2, 3]. В настоящее время в арсенале врача-дерматовенеролога имеется достаточно широкий спектр ТГКС различной степени активности.
Концентрация ТГКС повышается в зоне воспалительного процесса, поэтому они не оказывают существенного супрессивного воздействия на центральную иммунную и другие системы организма, что позволяет избегать серьезных побочных реакций [4].
Действие ТГКС направлено на основных участников воспалительной реакции – медиаторы воспаления, сосуды и иммунокомпетентные клетки. Препараты характеризуются противовоспалительным, антиаллергическим, иммуносупрессивным и антипролиферативным эффектами. Механизм действия ТГКС достаточно сложен и связан как с активацией экспрессии различных генов, отвечающих за синтез противовоспалительных белков (липокортина, нейтральной эндопептидазы, ингибитора секреции лейкоцитов, антагониста рецепторов интерлейкина (ИЛ) 1) [5], так и с супрессией транскрипции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1–6, 8, 11, 12, фактора некроза опухоли альфа, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ)), ферментов (циклооксигеназы, фосфолипазы А2), эндотелина-1, молекул адгезии и других факторов [6].
Таким образом, применение ТГКС обоснованно при всех иммуноопосредованных заболеваниях кожи, в том числе при атопическом дерматите (АтД).
АтД – один из наиболее распространенных воспалительных дерматозов. Заболеваемость им среди населения разных стран, как правило, составляет не менее 5–10%, в индустриально развитых государствах – около 20%. У детей АтД уже давно является лидирующей патологией [7–10].
Иммуногенез АтД определяется особенностями генетически запрограммированного иммунного ответа на антиген под воздействием различных провоцирующих факторов. Длительная экспозиция антигена, стимуляция T-хелперов II типа, продукция аллергенспецифических IgE антител, дегрануляция тучных клеток, эозинофильная инфильтрация и воспаление, усиливаемые повреждением кератиноцитов вследствие расчесов, приводят к хроническому воспалению в коже, которое играет важнейшую роль в патогенезе кожной гиперреактивности [11–13].
ТГКС действительно считаются препаратами выбора при лечении обострений АтД, однако для профилактики рецидивов не используются в силу того, что обладают атрофогенным эффектом и угнетают размножение фибробластов и их активность в отношении синтеза коллагена. Помимо атрофии кожи и подкожно-жировой клетчатки ТГКС способны вызывать и другие побочные эффекты: гипертрихоз, телеангиэктазии, стероидные акне, застойную гиперемию, замедленное заживление ран, присоединение вторичной инфекции (грибковой, вирусной, бактериальной). Длительное применение этих препаратов, особенно в детском возрасте, может привести и к системным проявлениям – задержке роста, артериальной гипертензии, синдрому Кушинга [4].
Несмотря на широкий спектр побочных эффектов, у ТКГС долгое время не существовало альтернативных препаратов, обладающих соизмеримым с ними терапевтическим эффектом и хорошей переносимостью. На сегодняшний день подобными свойствами характеризуется препарат из группы ингибиторов кальциневрина, обладающий избирательным иммуносупрессивным действием, – такролимус (Протопик®, «Астеллас Фарма Юроп Б.В.», Нидерланды). Препарат относится к классу топических ингибиторов кальциневрина и предназначен для наружной терапии среднетяжелого и тяжелого АтД. Такролимус выпускается в форме 0,03%-ной мази для детей (от двух лет), а также 0,1%-ной мази для взрослых.
Такролимус, впервые синтезированный в Японии в 1980-е гг. из почвенных бактерий Streptomyces tsukubaensis, имеет макролидную структуру, подобную циклоспорину А.
Преимущество препарата заключается в том, что он способен проникать через поврежденную кожу. Это обусловливает его местное применение при воспалительных заболеваниях кожи. Избирательное действие такролимуса в коже основано на ингибировании фосфатазной активности кальциневрина, торможении транскрипции генов и подавлении локальной продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-2, 4, 5, ГМ-КСФ и др.). Кроме того, под влиянием такролимуса происходит ингибирование высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов, снижение экспрессии FcεRI (высокоаффинного поверхностного рецептора для IgE) на клетках Лангерганса, а следовательно, уменьшение их активности [14, 15].
Основным преимуществом наружных ингибиторов кальциневрина перед ТГКС является низкая частота развития побочных эффектов и соответственно возможность их длительного применения. Мазь такролимуса не влияет на синтез коллагена, не вызывает атрофии кожи. Всасывание такролимуса в системный кровоток при местном применении минимально [9, 16].
Положительные свойства такролимуса изучали в многочисленных клинических исследованиях с участием взрослых и детей от двух лет. Препарат продемонстрировал эффективность по сравнению как с плацебо, так и со стандартной наружной терапией (местные ГКС, увлажняющие средства) [17–22]. При этом отмечалось уменьшение частоты обострений АтД и потребности в ТГКС, что свидетельствовало о стероидсберегающем эффекте. Установлено, что такролимус не воздействует на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, не подвергается метаболизму, не накапливается в коже даже при длительном применении, не влияет на содержание церамидов в роговом слое эпидермиса [23]. В настоящее время уже свыше 20 млн больных во всем мире применяют мазь такролимуса для профилактики и лечения обострений АтД различной степени тяжести [24].
Как показали результаты исследований, по силе действия такролимус сопоставим с ТКГС сильного (III) класса по Европейской классификации (гидрокортизона 17-бутиратом, флутиказона пропионатом) и значительно превосходит слабые и умеренные ТКГС (гидрокортизона ацетат, алклометазона дипропионат) [25, 26]. В одном из крупномасштабных исследований (с участием 1000 пациентов с умеренным и тяжелым АтД) продемонстрировано, что при лечении такролимусом в течение шести месяцев обострения возникали только у 11% больных. В то же время в группе, получавшей гидрокортизна 17-бутират, частота рецидивов составила 26% (р = 0,01). Кроме того, в группе такролимуса по сравнению с группой ТГКС доля пациентов, достигших показателя клинической ремиссии и значительного улучшения, была выше (р < 0,001) [27].
В нашей стране был проведен ряд исследований эффективности такролимуса при АтД у небольших групп пациентов. Согласно полученным данным препарат действительно обладает высокой эффективностью и безопасностью как у взрослых, так и у детей. Продемонстрированы высокая приверженность лечению и значительное улучшение показателей качества жизни больных АтД [28–30]. На фоне лечения такролимусом улучшалась микроциркуляция в коже [31].
На кафедре кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова было проведено исследование клинической эффективности, переносимости и профилактической эффективности препарата Протопик в форме мази у больных АтД средней и тяжелой степени.
Основная цель исследования – оценить клиническую эффективность 0,1%-ной мази Протопик при лечении АтД в составе комплексной терапии. Кроме того, в ходе исследования определяли частоту рецидивов АтД в течение года у пациентов, ответивших на лечение, при поддерживающей монотерапии такролимусом (два раза в неделю) и оценивали безопасность и переносимость мази Протопик у больных АтД.
Материал и методы исследования
Критериями включения в проспективное открытое исследование стали возраст от 18 до 60 лет, обострение АтД средней и тяжелой степени. Все участники подписали информированное согласие.
Критерии исключения: период беременности и кормления грудью, наружное применение ГКС в течение 14 дней до даты включения в исследование.
Все пациенты, участвовавшие в первоначальном визите и соответствовавшие критериям включения/исключения, вошли в одну группу. Длительность исследования составила четыре недели, длительность периода последующего наблюдения – один год.
Контрольные осмотры проводили в начале исследования (визит 1), через одну, две, три и четыре недели терапии (визиты 2–5). В период наблюдения визиты проводили в случае обострения заболевания. Контрольный визит осуществлялся спустя год после окончания терапии.
В основу исследования легли:
- сбор медицинского анамнеза;
- комплексная клиническая
- оценка;
- определение индекса SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis – комплексная оценка симптомов и проявлений атопического дерматита) и ДИКЖ (дерматологический индекс качества жизни);
- итоговая оценка эффективности и переносимости препарата (врачом);
- регистрация нежелательных явлений;
- мнение больных об эффективности и безопасности препарата.
Итоговая оценка эффективности и переносимости препарата выносилась на визите 5 (28-й день терапии) и складывалась из следующих параметров: клинического выздоровления, значительного улучшения, улучшения, незначительного улучшения, без эффекта, ухудшения.
Пациенты, достигшие показателей клинического выздоровления и значительного улучшения, включались в группу наблюдения. Они наносили 0,1%-ную мазь Протопик два раза в неделю на участки тела, которые обычно поражаются при обострениях заболевания.
Нежелательные явления классифицировали по условной шкале:
- 1 балл – побочный эффект, требующий отмены препарата и проведения дополнительных медицинских мероприятий;
- 2 балла – нежелательный побочный эффект, оказывающий значительное отрицательное влияние на состояние больного и требующий отмены препарата;
- 3 балла – побочные эффекты, оказывающие влияние на состояние пациента и не требующие отмены препарата;
- 4 балла – незначительные побочные эффекты, не вызывающие серьезных проблем у пациента и не требующие отмены препарата;
- 5 баллов – отсутствие побочных эффектов.
В исследовании участвовали 36 пациентов (амбулаторно и стационарно) обоего пола в возрасте от 18 до 38 лет с установленным диагнозом АтД (20 (55,5%) мужчин и 16 (44,5%) женщин). Все больные составили одну группу, получавшую комплексную терапию – общую и наружную. Общая терапия включала антигистаминные, десенсибилизирующие, седативные препараты (по показаниям), средства, нормализующие микрофлору кишечника (по показаниям). Наружную терапию проводили с применением 0,1%-ной мази Протопик. Пациентам были рекомендованы гипоаллергенная диета и ограничение контакта с бытовыми аллергенами.
В течение всего периода исследования 0,1%-ную мазь такролимуса наносили два раза в сутки на очаги поражения (с захватом здоровой кожи). При достижении клинической ремиссии препарат наносили два раза в неделю на участки кожи, обычно поражаемые при обострениях.
Эффективность лечения оценивали по клинической картине, динамике индекса SCORAD, ДИКЖ, субъективным ощущениям пациента. Учитывалось также мнение больных об эффективности и удобстве применения препарата.
Результаты и их обсуждение
При обследовании больных АтД кожные проявления заболевания соответствовали клинике данного дерматоза и характеризовались очагами поражения с преимущественной локализацией в области лица, шеи, сгибательных поверхностей конечностей. Диагноз АтД устанавливали на основании клинических диагностических критериев, предложенных J. Hanifin и G. Rajka в 1980 г. [32].
У 24 (66,7%) пациентов заболевание впервые проявилось в раннем детстве (детская экзема или диатез в анамнезе), у 8 (22,2%) – в возрасте старше десяти лет, у 4 (11,1%) – в возрасте старше 25 лет. Аллергические заболевания в семейном анамнезе отмечали 29 (80,6%) больных, 18 (50,0%) обследованных указывали на сезонные обострения в осенне-весенний период, 10 (27,8%) испытывали ухудшение в зимний период, у 6 (16,4%) заболевание носило непрерывно-рецидивирующий характер.
Факторы, способствовавшие возникновению рецидивов АтД:
- стресс – 22 (61,1%) пациента;
- нарушения в диете – 8 (22,2%);
- острые респираторные заболевания, ангина – 4 (11,1%);
- сезонные изменения погоды – 2 (5,6%) пациента.
Распределение по площади поражения кожного покрова:
- до 10% – 2 (5,6%) пациента;
- от 10 до 20% – 22 (61,1%);
- более 20% – 12 (33,3%) больных.
По степени тяжести течения заболевания больные АтД распределились следующим образом:
- средняя (индекс SCORAD 30–60 баллов) – 24 (66,7%) больных, среднее значение в группе 52,5 ± 5,46;
- тяжелая (индекс SCORAD > 60 баллов) – 12 (33,3%) пациентов, среднее значение в группе 65,5 ± 5,43.
Больных с легкой степенью (индекс SCORAD 0–30 баллов) не было.
В таблице представлены данные, свидетельствующие о динамике индекса SCORAD и ДИКЖ. Статистически значимые различия по индексу тяжести течения АтД (группа до лечения и во время лечения) получены уже на 7-й день терапии (p < 0,05).
Максимальные значения достигнуты на 28-й день (p < 0,001). ДИКЖ к концу лечения снизился почти в три раза (p < 0,001), что свидетельствовало об улучшении качества жизни пациентов.
Наглядно динамика снижения индекса SCORAD представлена на рис. 1. На фоне комплексного лечения отмечалось достаточно выраженное и быстрое снижение индекса SCORAD, что говорило о быстрой положительной динамике на фоне терапии. К 14-му дню значение индекса тяжести течения АтД уменьшилось вдвое, а на 28-й день – более чем в пять раз.
Эти факты подтверждаются достижением 88,9% пациентов показателя SCORAD 75 (снижение индекса SCORAD более чем на 75% от исходных показателей) (рис. 2).
По окончании 28-дневного курса лечения проводили итоговую оценку эффективности и переносимости препарата. У 18 (50%) больных высыпания полностью разрешились (за исключением вторичных пятен, незначительной сухости кожи), у 14 (38,9%) определялось значительное улучшение, у 4 (5,5%) – улучшение и незначительное улучшение. Случаев без эффекта и ухудшения не отмечено (рис. 3).
Эффективность противорецидивной терапии (два раза в неделю) оценивали у 32 пациентов, достигших показателей «клиническое выздоровление» и «значительное улучшение». У 20 пациентов в течение года обострений не было, у 11 зафиксировано одно обострение, у одного пациента – два.
В период исследования зарегистрировано два случая нежелательных явлений (НЯ):
1) выраженное жжение кожи после нанесения препарата (оценка по шкале НЯ – 3 балла, препарат не отменен, жжение прошло самостоятельно через две недели);
2) остиофолликулит лица через три недели применения препарата (оценка по шкале НЯ – 3 балла, препарат не отменен, состояние купировано нанесением антибактериальной мази).
Частота НЯ – 5,5%, безопасность оценена как высокая.
Переносимость и косметическую приемлемость оценивали как отличную 26 (72,2%) пациентов, хорошую – 6 (16,7%), удовлетворительную – 4 (11,1%). При этом 13 (41,7%) больных жаловались на чувство жжения после нанесения мази в течение первых трех дней терапии, которое проходило самостоятельно.
Заключение
Результаты проведенного клинического исследования показали, что препарат Протопик в форме мази высокоэффективен и безопасен в составе комплексной терапии АтД средней и тяжелой степени, о чем свидетельствовал высокий суммарный процент клинического выздоровления и значительного улучшения (88,9%), а также быстрое достижение положительного эффекта (на 7-й день). Побочные эффекты, характерные для ТГКС, не отмечены, что значительно расширяет возможности лечения пациентов с данным заболеванием. Показана высокая активность препарата в качестве средства длительной поддерживающей терапии.
Протопик в форме мази можно рекомендовать для широкого применения не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях.