В статье представлен обзор результатов клинических исследований препарата Пимафукорт в России. Приведены актуальные данные, касающиеся эпидемиологии, классификации, дифференциальной диагностики и лечения интертриго грибковой этиологии. Представлены результаты собственного исследования, в котором участвовали 50 пациентов с диагнозом «микоз крупных складок» (35 мужчин и 15 женщин). Крем Пимафукорт наносили на очаги поражения 2 раза в день в течение 10 дней. Отмечена высокая суммарная частота выздоровления и значительного клинического улучшения (90%).
Рис. 1. Этиологическая структура интертригинозного микоза в обследованной группе больных
Рис. 2. Эффективность препарата Пимафукорт при лечении микоза крупных складок на 5-й и 10-й дни терапии (% от всего количества больных для каждого показателя)
Различные воспалительные дерматозы, такие как атопический и себорейный дерматиты, нейродермит, пруриго, экзема, на определенном этапе течения могут осложняться присоединением бактериальной (стрептодермия, стафилодермия) и микотической (кандидоз, дерматофитии) инфекций [1, 2]. При этом даже в отсутствие клинических проявлений инфекционного поражения, по данным многих авторов, констатируется высокая обсемененность в очагах поражения кожи различными видами стафилококков, стрептококков и дрожжеподобных грибов, которые могут вызывать рецидивы заболевания и поддерживать воспалительную реакцию [3, 4–7]. В то же время многие инфекционные заболевания кожи сопровождаются местной воспалительной реакцией и при определенных условиях вызывают сенсибилизацию к возбудителю и приводят к развитию микробной экземы [7–9].
В связи с этим патогенетически обоснованным средством при наружной терапии таких состояний считаются комбинированные топические глюкокортикостероиды (КТГКС), в состав которых входят антибактериальный и противогрибковый компоненты [10]. Терапевтическое воздействие на оба звена развития заболевания (инфекцию и воспаление) ускоряет достижение клинической ремиссии и разрывает порочный круг. Однако нельзя забывать о частых побочных эффектах, возникающих при наружном нанесении ГКС. Это атрофия кожи, ксероз, дисхромии, телеангиэктазии, стероидозависимый дерматит, гипертрихоз, обострение вирусной, бактериальной и грибковой инфекции. Выраженность побочных эффектов прямо коррелирует со степенью активности действующего вещества (топического ГКС) в составе
препарата [9, 11, 12].
КТГКС, представленные на фармацевтическом рынке, в подавляющем большинстве содержат ГКС с высокой или умеренной активностью (II–III класс по Европейской классификации), что в свою очередь накладывает определенные ограничения на их применение. Во-первых, эти препараты нельзя использовать на участках тела с нежной кожей (лицо, шея, крупные складки, половые органы) из-за возможности быстрого развития атрофии. Во-вторых, в результате резорбции в системный кровоток и угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы данные ГКС противопоказаны детям раннего возраста, беременным и кормящим матерям. В-третьих, длительность применения этих средств не должна превышать 2 недели.
Эффективным и безопасным современным КТГКС является трехкомпонентный препарат Пимафукорт (крем/мазь), содержащий следующие активные компоненты (на 1 г основы): натамицин 10 мг, неомицина сульфат 3500 ЕД, гидрокортизон 10 мг. Гидрокортизон оказывает противовоспалительное и сосудосуживающее действие. В связи с мягким действием (относится к слабым ГКС – I класс по Европейской классификации) гидрокортизон разрешен к применению у новорожденных. Кроме того, его можно использовать на чувствительных участках кожи. Натамицин – антимикотик группы полиеновых макролидов, активен в отношении дрожжевых, дрожжеподобных, плесневых грибов и некоторых дерматофитов. Резистентность к натамицину формируется редко вследствие ограниченности механизмов ее развития у грибов. Более того, резистентные к натамицину мутанты отличаются сниженной жизнеспособностью и вирулентностью. Неомицин – антибиотик группы аминогликозидов, обладает бактерицидным эффектом в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий. Системная абсорбция неомицина минимальна, у натамицина она отсутствует. Преимущество Пимафукорта по сравнению с другими комбинированными препаратами, в состав которых входят галогенизированные ГКС (бетаметазон, триамцинолон), заключается в том, что его можно применять на особо чувствительных участках кожи, в том числе в кожных складках, а также у детей. Длительность терапии определяется с учетом характера заболевания. Учитывая хороший профиль безопасности препарата, длительность терапии может быть увеличена до 4–6 недель. При этом необходимо соблюдать ряд ограничений: у детей наносить препарат следует на ограниченные участки кожи, не применять окклюзионные повязки. При назначении Пимафукорта в период беременности надо учитывать теоретический риск ототоксического действия неомицина на плод, в связи с чем нельзя применять препарат длительно и наносить его под окклюзию [9, 13, 14].
В проведенных в России клинических исследованиях Пимафукорт продемонстрировал высокую эффективность и безопасность в лечении различных дерматозов. Так, Е.В. Шибаева и Е.И. Пышкина (2013) показали, что при включении Пимафукорта в комплексную терапию больных микробной экземой полный регресс высыпаний отмечался в 83,3% случаев и значительное улучшение в 16,7%. Не наблюдалось ни одного случая, требующего дополнительного назначения системной антибактериальной терапии и/или противогрибковых средств. При этом авторы констатировали хорошую переносимость и безопасность препарата при применении на область лица, наружных гениталий, в кожных складках и на обширных участках кожи, в том числе у детей и беременных [15]. В исследовании Т.В. Соколовой и соавт. (2006) была показана высокая эффективность Пимафукорта в качестве эмпирической терапии воспалительных заболеваний кожи, вызванных смешанной или неидентифицированной флорой [7].
А.Л. Бакулев (1998) обобщил результаты успешного применения мази Пимафукорт у 25 пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих экземой, диффузным нейродермитом и псориазом. Установлено, что активные компоненты препарата обеспечивают отчетливый противозудный, противовоспалительный, антиаллергический эффект, позволяют ликвидировать имеющуюся вторичную пиококковую и кандидозную инфекцию кожи, хорошо переносятся пациентами и не вызывают побочных эффектов [16]. Н.М. Махнова и соавт. (2013) рекомендовали Пимафукорт как препарат выбора при лечении кандидозного интертриго у детей раннего возраста [17].
По данным литературы, частота микоза складок кожи в общей структуре грибковых заболеваний кожи может достигать 10–15% [18, 19]. Из возбудителей микозов поражения кожных складок вызывают:
При поражениях складок, вызванных дерматофитами (паховый дерматомикоз tinea cruris), заражение может происходить путем непосредственной передачи возбудителя от больного человека здоровому. Однако чаще отмечается непрямой путь инфицирования через предметы, поверхность которых загрязнена чешуйками кожи больного. Передача патогенных грибов может происходить при использовании необеззара-женных медицинских предметов, подкладных суден, мочеприемников, белья, полотенец, одежды [2]. У мужчин часто поражаются паховые складки, чему способствуют повышенная поверхностная температура и высокая влажность кожи этих анатомических локализаций, мацерация, ношение грубого белья. Кроме того, сопутствующее поражение патогенными грибами кожи других областей (особенно стоп) служит резервуаром инфекции и источником аутоинокуляции возбудителей в область складок [8]. Обычно микотическое поражение выходит за пределы паховых складок и распространяется на внутреннюю поверхность бедер, промежность, перианальную область и межъягодичную складку. При развитии грибковой инфекции мошонки кожа может выглядеть абсолютно нормальной или слегка воспаленной. При ношении тесной одежды при высокой температуре и влажности окружающей среды может развиться острое воспаление. В результате аутоинокуляции или первичного инфицирования пораженными могут оказаться аксиллярные впадины, локтевые сгибы и подколенные ямки, у женщин – складки под молочными железами, а также любой участок кожного покрова, в том числе волосистая часть головы [1, 20].
Первоначальные проявления микотического интертриго представлены небольшими, слегка отечными воспалительными пятнами красного цвета, имеющими кольцевидные очертания и четкие границы. Пятна увеличиваются в размерах и сливаются друг с другом, образуя сплошной очаг с фестончатыми контурами, склонный к периферическому росту. Краевая зона покрыта пузырьками, папулами, пустулами, эрозиями, чешуйками и корочками и в виде воспалительного валика отчетливо выступает над его центральной частью и окружающей кожей. Иногда формируются очаги поражения разнообразных конфигураций, захватывающие обширные участки кожного покрова. Больных беспокоит зуд – от умеренного до сильного. Постепенно интенсивность воспаления в очагах микоза угасает (появляется шелушение, в окраске начинают преобладать буроватые тона) или разрешается, если устраняется влажная среда [21]. При упорном хроническом течении (в ряде случаев процесс затягивается на несколько лет) возникает инфильтрация кожи в глубоких складках, зуд становится интенсивным, из-за расчесов появляются многочисленные экскориации. Необходимо отметить, что микоз паховых складок, вызванный Epidermophyton floccosum, традиционно выделяют в отдельную форму заболевания – паховую эпидермофитию (eczema marginatum) из-за особенностей течения и клинической картины [18].
Дрожжеподобные грибы рода Candida поражают как крупные, так и мелкие кожные складки. На участках кожного покрова, где имеется повышенная влажность, отсутствует кислая реакция кожной поверхности, нередко возникает мацерация, создаются условия для сапрофитирования, а при наличии предрасполагающих факторов проявляются патогенные свойства дрожжеподобных грибов. Заболевание развивается либо путем экзогенного заражения грибами из внешней среды, либо вследствие активации собственной кандидозной инфекции, источником которой у большинства больных является кишечник или слизистая оболочка полости рта [13, 22]. В крупных складках появляются мелкие (размером с просяное зерно) пузырьки и пустулы, которые вскрываются с образованием эрозий. Вследствие периферического роста эрозии быстро увеличиваются в размерах, сливаются, образуя обширные участки поражения. Очаги темно-красного цвета с бордовым оттенком имеют блестящую и влажную поверхность, неправильные очертания, бордюр отслаивающегося эпидермиса по периферии. Вокруг основного очага поражения часто наблюдается появление новых поверхностных (субкорнеальных) пузырьков и пустул. У детей, особенно ослабленных, из складок поражение распространяется на кожу бедер, ягодиц, живота, иногда на весь кожный покров. В глубине складок могут возникать болезненные трещины. У взрослых заболевание может проявляться в виде эритематозных пятен с шелушением в центре и мелкими пузырьками по периферии. Кандидоз мелких складок (межпальцевая эрозия) чаще возникает в 3-м и 4-м межпальцевых промежутках кистей, реже стоп и характеризуется образованием эрозированных очагов с влажной, но немокнущей гладкой блестящей поверхностью темно-вишневого цвета и отслаивающимся воротничком рогового слоя эпидермиса по периферии. Межпальцевая кандидозная эрозия наблюдается преимущественно у лиц, имеющих длительный контакт с водой, работников кондитерского, плодоовощного и подобных производств [23]. Субъективные ощущения при кандидозной инфекции характеризуются зудом, жжением, а при наличии трещин болезненностью. Течение заболевания хроническое, с частыми рецидивами.
Лечение интертригинозного микоза проводится в соответствии с установленной этиологией заболевания. При этом учитываются патогенетические факторы, способствовавшие развитию дерматоза. Назначаются наружные антифунгальные препараты (производные аллиламинов, азолов и полиены), а при распространенных процессах применяют системные антимикотики (тербинафин, итраконазол, флуконазол) [8, 24]. Часто течение заболевания осложняется бактериальной инфекцией, что усиливает воспалительную реакцию в очагах поражения и требует применения антибиотиков. Поэтому перспективным представляется использование комбинированных препаратов, сочетающих в себе помимо антимикотического противовоспалительный и антибактериальный компоненты. Они обеспечивают патогенетический эффект и этиотропное действие в отношении широкого спектра возбудителей, удобны в применении и повышают приверженность пациентов лечению.
Целью работы, проведенной на кафедре кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, стала оценка эффективности, безопасности и переносимости препарата Пимафукорт в форме крема в терапии интертриго грибковой этиологии.
В исследовании участвовали мужчины и женщины в возрасте 18–60 лет с установленным клиническим диагнозом интертригинозного микоза. Диагноз устанавливали на основании характерной клинической картины (в области складок эритематозные, отечные пятна с шелушением на поверхности, явлениями мокнутия, мацерация эпидермиса, трещины) и жалоб на неприятные субъективные ощущения (зуд, боль, жжение). Микроскопический и микробиологический методы диагностики проводили до начала и в конце терапии.
В исследование не включались пациенты, которые одновременно участвовали в других клинических исследованиях и которым требовалось системное применение антибактериальных и/или противогрибковых препаратов, иммуносупрессантов и цитостатиков, пациенты с гиперчувствительностью к одному или нескольким компонентам препарата в анамнезе, а также те, которым показано оперативное вмешательство. Кроме того, в исследовании не участвовали больные с вирусными инфекциями кожи, поражениями кожи туберкулезной и сифилитической этиологии, ВИЧ-инфекцией, психическими заболеваниями.
Диагностические мероприятия включали микроскопическое и культуральное исследование патологического материала, полученного из очага поражения (чешуек кожи), исследование крови на ВИЧ-инфекцию, сбор анамнеза, физикальное обследование, оценку дерматологического статуса, регистрацию побочных явлений.
Оценку эффективности проводили по клинической картине, результатам клинического и микробиологического исследования, субъективным ощущениям пациента. Учитывалось также мнение больных об эффективности и удобстве применения препарата.
Нами была набрана группа пациентов из 50 человек (35 мужчин и 15 женщин) в возрасте от 20 до 58 лет (средний возраст
41,2 ± 7,8 года). У больных были установлены следующие диагнозы:
Как видно из диаграммы, более 90% всех случаев заболевания приходилось на дерматофитии (50% – руброфития и 42% – паховая эпидермофития) и только 8% на смешанную инфекцию (дерматофиты и грибы рода Candida). Из этого следует, что основную роль в этиологии микоза крупных складок, по данным нашего исследования, играют T. rubrum и E. floccosum, в меньшей степени Candida spp.
Все пациенты наносили крем Пимафукорт 2 раза в день на очаги поражения (утром и вечером) в течение 10 дней. На 5-й день лечения предварительно оценивали эффективность и переносимость препарата. Значительное улучшение отмечалось у 44 больных (88%), клиническое выздоровление у 1 (2%), незначительное улучшение у 4 (8%). У 1 (2%) пациента динамика отсутствовала. Все пациенты, за исключением одного, отмечали исчезновение субъективных жалоб. Ни у одного больного за данный период исследования не было выявлено каких-либо нежелательных явлений.
По окончании 10-дневного курса лечения проводилась итоговая оценка эффективности и переносимости препарата. У 32 (64%) пациентов отмечалось полное излечение как клиническое, так и микробиологическое. У 13 (26%) пациентов наблюдалось значительное улучшение. Незначительное улучшение было достигнуто в 4 (8%) случаях. И лишь у 1 (2%) больного динамика заболевания отсутствовала (рис. 2).
Отметим, что все случаи поражения кожи грибами рода Candida в сочетании с дерматофитами (их было 4) завершились полным выздоровлением (100%). Из 21 случая поражения E. floccosum полное выздоровление достигнуто у 16 (76,2%) пациентов, а из 25 случаев T. rubrum – в 12 (48%) случаях. Обобщая результаты, можно сказать, что наиболее эффективно препарат действовал при поражении кожи E. floccosum, а также смешанной инфекции (E. floccosum + Candida spp.), несколько ниже была эффективность в отношении T. rubrum.
За все время проведения исследования ни одного случая нежелательных явлений зарегистрировано не было. Отмечена хорошая приверженность больных лечению. Переносимость и косметическая приемлемость препарата оценивались как отличная 34 (68%) пациентами, хорошая – 15 (30%) и удовлетворительная – 1 (2%) пациентом.
Обзор литературных данных показывает, что Пимафукорт достаточно эффективен и безопасен в лечении как воспалительных дерматозов, осложненных вторичным грибковым и бактериальным поражением, так и инфекций кожи, протекающих с выраженной воспалительной реакцией. Дополнительным положительным свойством препарата является возможность нанесения на любые участки тела, в том числе лицо, шею, крупные складки, половые органы, а также использование в терапии детей с первого года жизни и беременных.
Результаты проведенного нами клинического исследования препарата Пимафукорт в форме крема показали, что данное наружное средство обладает одновременно высокой безопасностью и широким спектром применения, что обеспечивает успех его применения при лечении микозов крупных складок, о чем свидетельствует высокая суммарная частота выздоровления и значительного клинического улучшения (90%).
NB
Препарат Пимафукорт: фармакодинамика
- Неомицин является антибиотиком широкого спектра действия из группы аминогликозидов, активен в отношении ряда грамположительных (Staphylococcus spp., Enterococcus spp.) и грамотрицательных (Klebsiella spp., Proteus spp., Escherichia coli и др.) бактерий
- Натамицин относится к противогрибковым препаратам полиенового ряда, оказывает фунгицидное действие в отношении дрожжевых и дрожжеподобных грибов, особенно Candida spp. Дерматомицеты к натамицину менее чувствительны
- Гидрокортизон обладает противовоспалительным и сосудосуживающим действием
- Устраняет воспалительные явления и зуд, сопровождающие различные виды дерматозов