Международный форум «Клиническая иммунология и аллергология – междисциплинарные проблемы» Пимафукорт, Протопик и Локоид в практике врача-дерматолога

По мнению руководителя отдела клинической дерматовенерологии и косметологии Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения г. Москвы, д.м.н., профессора Андрея Николаевича ЛЬВОВА, в клинической практике врач-дерматолог зачастую сталкивается с дерматозами сочетанной этиологии, обусловленными воздействием неблагоприятных факторов со стороны макроорганизма, окружающей среды и микроорганизмов. Именно поэтому на современном этапе приоритет отдается комбинированным препаратам, назначаемым с учетом комплексной этиологии дерматозов, характера патологического кожного процесса и связанных с ним инфекционных осложнений бактериального и грибкового характера.

Докладчик подробно рассмотрел возможности препарата Пимафукорт в стартовой терапии дерматозов, обусловленных факторами сочетанной этиологии. По словам профессора А.Н. Львова, уникальность препарата Пимафукорт (крем, мазь), особенно с учетом патогенеза сочетанных дерматозов, заключается в хорошей сбалансированности всех трех его компонентов: мягкого наружного глюкокортикостероида (ГКС) гидрокортизона, эффективного противогрибкового средства из группы полиенов натамицина и антибиотика широкого спектра из группы аминогликозидов неомицина. Таким образом, препарат оказывает тройное действие – противовоспалительное, антибактериальное и противогрибковое.

Кроме того, гидрокортизон считается своеобразным эталоном безопасности среди ГКС, а натамицин и неомицин практически не абсорбируются через неповрежденную кожу и слизистые оболочки. Поэтому Пимафукорт характеризуется хорошим профилем безопасности и минимальной системной абсорбцией. При лечении дерматозов в складках и на участках с тонкой кожей препарат имеет преимущество перед фторсодержащими комбинированными препаратами.

Благодаря минимальной системной абсорбции и высокой безопасности активных компонентов Пимафукорт является препаратом выбора в терапии инфицированных дерматозов у детей с одного года. Кроме того, применение препарата целесообразно у пожилых пациентов из-за высокого риска развития инфекций смешанной этиологии (грибковой и бактериальной) и наличия возрастных особенностей кожи. Важно также то, что из всех комбинированных препаратов, предназначенных для лечения инфицированных дерматозов, Пимафукорт обладает оптимальным соотношением «стоимость/эффективность». Он особенно эффективен в отношении основных возбудителей пиодермии (в частности, Staphylococcus aureus), а также часто осложняющих течение различных дерматозов дрожжевых грибов (Candida spp.).

По словам профессора А.Н. Львова, клинические области применения Пимафукорта выходят за рамки официальных показаний. Пимафукорт широко используется в качестве препарата выбора при лечении не только дерматозов, осложненных бактериальной и грибковой инфекцией (микробной экземы, АтД и других зудящих дерматозов, осложненных вторичной пиодермией, заедов, хейлита, экземы наружного слухового прохода), но и собственно кожных инфекций – пиодермий и микозов, протекающих с явлениями экзематизации (грибковых поражений кожных складок, кандидозных опрелостей, микозов и микробных поражений стоп, кистей, баланита, баланопостита грибковой или смешанной природы).

Несомненные преимущества препарата Пимафукорт – плавный режим дозирования с возможностью аппликации от одного до четырех раз в сутки, удобство применения, что повышает приверженность пациентов терапии. В силу особенностей состава Пимафукорт в форме крема безопасен при нанесении на лицо, ушные раковины, складки кожи, крайнюю плоть и головку полового члена, вульву, в форме мази – на корки и сухие участки кожи. Причем применение мази не вызывает отторжения уже существующих корковых элементов и не препятствует эпителизации участков под корками. Напротив, мазь сохраняет предназначенный природой защитный корковый элемент для того, чтобы заживление происходило более интенсивно, в то же время без локальной микробной вспышки.

Опираясь на собственный многолетний успешный опыт применения Пимафукорта при дерматозах сочетанной этиологии, профессор А.Н. Львов привел несколько случаев из клинической практики.

Клинический случай 1. Пациентка 52 лет обратилась с жалобами на периодическое покраснение и зуд кожи в области подмышечных впадин. Из анамнеза известно, что впервые такие симптомы возникли четыре месяца назад после работы в саду в жаркое время суток. Сначала применение цинковой мази способствовало регрессу процесса, но затем сыпь снова проявилась.

При сборе дополнительных анамнестических данных удалось установить, что пациентка после поездок на дачу для снижения потливости использовала различные составы, содержащие формальдегид и растительное сырье. Это позволило предположить развитие аллергического контактного дерматита.

При осмотре кожа подмышечных впадин была интенсивного буровато-красного цвета с легким шелушением, отмечались единичные микроэрозии и трещины.

При дальнейшем обследовании у пациентки впервые был диагностирован сахарный диабет 2-го типа, что и объяснило происхождение микротрещин, а также наличие в области подмышечных впадин собственных низковирулентных штаммов стрептококков и грибковой флоры. Оптимальным терапевтическим методом в данной ситуации стало применение препарата Пимафукорт.

Пимафукорт в форме крема и мази наносили методом чередующихся полосок четыре раза в сутки, что позволило более эффективно купировать процесс.

Клинический случай 2. Ребенок шести лет болен сахарным диабетом 1-го типа. В течение продолжительного периода он страдал от болезненных ощущений, связанных с заедами углов рта и губ.

При осмотре консультант-дерматолог выявил в углах рта на слизистой оболочке в области переходной складки явления незначительной инфильтрации, а в глубине складок – розово-красные трещины c четкими границами.

Причины – кокковая или кандидозная контаминация.

Поскольку на фоне такой тяжелой патологии, как сахарный диабет, заболевание зачастую приобретает хроническую форму, склонную к рецидиву, предполагается продолжительное лечение. Именно поэтому пациенту назначили наружную терапию наиболее безопасным и эффективным трехкомпонентным препаратом – мазью Пимафукорт.

Клинический случай 3. Во время диспансеризации у 49-летнего мужчины в пахово-бедренных складках и подмышечных областях были обнаружены воспалительные пятна желтовато-красного и красно-коричневого цвета. Округлые, с фестончатыми контурами, склонные к слиянию, пятна образовывали очаги до размеров ладони. На их поверхности отмечалось слабое шелушение мелкими чешуйками. Субъективные ощущения отсутствовали.

В беседе с пациентом удалось выяснить, что процесс обострялся в летнее время и периоды несоблюдения личной гигиены.

Пациенту поставили диагноз «псориаз складок, осложненный грибковой инфекцией» и назначили крем Пимафукорт.

Клинический случай 4. В клинику обратилась 20-летняя девушка с жалобами на изменения кожи лица и волосистой части головы, зуд. Из анамнеза выяснилось, что этим заболеванием пациентка страдала уже год. Процесс, начавшийся с волосистой части головы, распространился на ушные раковины, шею и лицо.

При осмотре волосистой части головы отмечалось большое количество отрубевидных серовато-белых чешуек. Кожа лица, ушных раковин и заушных областей была гиперемирована, отечна, имело место мокнутие молочных желез.

Пациентке диагностировали экзему. Локализация экземы на волосистой части головы, ушных раковинах, ареолах, где из-за присутствия кокковой и дрожжеподобной флоры процесс инфицирования активный, предопределила выбор терапии: был назначен препарат Пимафукорт.

Профессор А.Н. Львов привел также примеры, продемонстрировавшие эффективность и безопасность Пимафукорта в качестве стартовой терапии разных вариантов АтД и дерматомикозов, простого и аллергического контактного дерматита, такого редкого генодерматоза, как хроническая доброкачественная семейная пузырчатка Гужеро – Хейли – Хейли (Gougeret – Hailey – Hailey). Докладчик особо отметил высокую эффективность Пимафукорта в комплексной терапии трофических язв нижних конечностей, протекающих с явлениями паратравматической экземы на фоне сенсибилизации бактериальной и грибковой флоры. В заключение он еще раз подчеркнул, что сбалансированный комбинированный препарат тройного действия Пимафукорт применяется для лечения дерматозов, осложненных бактериальной и микотической инфекцией, у взрослых и детей с одного года и характеризуется минимальным риском развития нежелательных реакций при локализации процесса на чувствительных участках кожи.

Практические рекомендации по применению топических ингибиторов кальциневрина при атопическом дерматите

Атопический дерматит считается одним из самых частых дерматозов, развивающихся в раннем детском возрасте и сохраняющихся в подростковом и взрослом возрасте. АтД страдает пятая часть населения земного шара. По словам заведующей отделением аллергии и иммунопатологии кожи Института иммунологии ФМБА России, д.м.н., профессора Елены Сергеевны ФЕДЕНКО, в настоящее время существуют две равноправные и дополняющие друг друга теории развития АтД. Согласно одной (inside-to-outside) основная причина развития АтД – нарушение определенного иммунологического дефекта, то есть изменение иммунного ответа на определенные антигены и, как следствие, развитие аллергического воспаления. Согласно другой (outside-to-inside) развитие АтД связано с дефектом эпидермального барьера.

Как показывают результаты последних генетических исследований, нарушение функции эпидермального барьера – результат снижения или полного отсутствия экспрессии гена филагрина, что способствует проникновению аллергенов через кожу, развитию сенсибилизации, а следовательно, возникновению не только АтД, но и респираторной атопии^{1, 2}.

Таким образом, в соответствии с двумя теориями сенсибилизация происходит как через дыхательные пути и пищеварительный тракт, так и через поврежденный эпидермальный барьер³. Если говорить об иммунном механизме развития АтД, уже доказан и описан двухфазный иммунный ответ, приводящий к стойкому длительному воспалительному процессу. Безусловно, мультифакториальная концепция патогенеза АтД предусматривает комплексный и ступенчатый подход к его лечению.

Наружная терапия является неотъемлемой, патогенетически обоснованной частью комплексного лечения АтД. К основным средствам наружной терапии АтД относятся топические глюкокортикостероиды (ТГКС) и топические ингибиторы кальциневрина (ТИК), обладающие как противовоспалительным, так и иммуносупрессивными свойствами. В соответствии с Международным консенсусом по АтД (2006) при появлении легких признаков заболевания показано применение ТГКС низкой или средней активности и/или ТИК на фоне использования увлажняющих средств вместе с элиминацией триггеров, при среднетяжелом АтД – ТГКС средней активности и/или ТИК, при тяжелом АтД – ТГКС высокой активности и/или ТИК, а также системная терапия и фототерапия⁴.

Как известно, золотым стандартом наружной терапии АтД признаны ТГКС. Опыт их применения насчитывает почти 60 лет. К сожалению, препараты данной группы могут вызывать ряд нежелательных местных и системных эффектов. Это атрофия или гипотрофия кожи, стрии, депигментация, телеангиоэктазии, акне, розацеа, периоральный и периорбитальный дерматиты, инфекционные осложнения, гирсутизм, артериальная гипертония, синдром Иценко – Кушинга, нарушение углеводного обмена. По мнению профессора Е.С. Феденко, немаловажными побочными эффектами являются развивающиеся у больных АтД на фоне длительного приема ТГКС синдром отмены препарата и тахифилаксия.

Альтернативой стероидной терапии стали ТИК, обладающие высокой противовоспалительной активностью, но не вызывающие нежелательных явлений, характерных для ТГКС. Один из первых представителей ТИК – такролимус успешно используется в зарубежной и отечественной клинической практике. Такролимус был выделен японскими учеными в 1984 г. из ферментативного бульона с культурой Streptomyces tsukubaensis, а в 1987 г. были открыты его свойства как иммуномодулятора.

Благодаря высокой молекулярной массе такролимус действует локально в пораженной коже, почти не подвергаясь системной абсорбции, и воздействует сразу на несколько звеньев воспаления АтД. Он не только ингибирует активацию и пролиферацию CD4+ Т-лимфоцитов-хелперов, подавляет продукцию провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 2, 3, 4 и 6, фактора некроза опухоли альфа), но и снижает экспрессию высокоаффинного поверхностного рецептора для иммуноглобулина E на клетках Лангерганса, избирательно действует на другие клетки, участвующие в патогенезе АтД, блокируя продукцию и высвобождение медиаторов воспаления, в том числе гистамина из тучных клеток и базофилов. Тем самым такролимус снижает воспаление в эпидермисе и дерме и уменьшает клинические проявления воспаления кожи.

Таким образом, такролимус обладает местной иммуносупрессивной и противовоспалительной активностью.

Механизм действия такролимуса более селективный по сравнению с ТГКС, что позволяет избегать развития побочных эффектов при его длительном использовании. Такролимус не влияет на синтез коллагена и не вызывает атрофию кожи5. Более того, долгосрочное лечение такролимусом (Протопиком) приводит к нормализации синтеза коллагена и толщины кожи, нарушенных ГКС-терапией⁶.

В России такролимус (Протопик) зарегистрирован в 2010 г. для лечения АтД и представлен в виде 0,03%-ной мази для детей старше двух лет и 0,1%-ной мази для взрослых старше 16 лет. Такролимус официально разрешен для длительного использования в течение 12 месяцев и более как у детей, так и у взрослых с целью предотвращения обострений и удлинения периода ремиссии. Доказано, что препарат увеличивает длительность ремиссии у взрослых в девять раз, у детей – в шесть раз.

Профессор Е.С. Феденко представила участникам симпозиума апробированную в Институте иммунологии схему назначения Протопика:

• в первые две-три недели – два раза в день;
• по достижении клинического эффекта – один раз в день;
• при стойком клиническом эффекте – два раза в неделю.

Мазь наносят тонким слоем на пораженные участки кожи любой локализации, включая лицо, шею и сгибательные поверхности.

С момента появления ингибиторов кальциневрина проведено множество международных исследований их эффективности при АтД. Установлено, что активность такролимуса значительно выше таковой пимекролимуса. В отличие от пимекролимуса использование у взрослых и детей мази такролимус дважды в день в течение шести недель приводит к более выраженному изменению EASI (Eczema Area and Severity Index – индекс распространенности и тяжести экземы)⁷. Дело в том, что афинность такролимуса к кальциневрину в три раза выше, чем афинность пимекролимуса. В связи с этим такролимус (Протопик) показан для лечения среднего и тяжелого АтД, в том числе стероидрезистентных форм, а пимекролимус – для лечения АтД легкой и средней степени тяжести.

Эффективность мази Протопик 0,1 и 0,03% эквивалентна сильным ТГКС^{8, 9}.

Протопик отличается хорошим профилем безопасности. В настоящее время доказано отсутствие ассоциативной связи между применением ТИК и увеличением риска развития злокачественных заболеваний у больных АтД. Результаты исследования «случай – контроль», проведенного с участием более чем 293 000 больных АтД с помощью надежных методов статистической обработки, показали, что применение такролимуса не приводит к увеличению риска развития лимфом¹⁰.

Как подчеркнула профессор Е.С. Феденко, собственный четырехлетний опыт применения мази Протопик в комплексной терапии больных среднетяжелым и тяжелым АтД убедительно демонстрирует эффективность и безопасность препарата. В подтверждение сказанному она привела пример из клинической практики.

Больная П., 33 лет, страдала тяжелым АтД.

Из анамнеза: заболела АтД в возрасте девяти месяцев. До четырех лет течение заболевания было волнообразным, прогрессирующим, с присоединением мокнутия и пиодермии. В возрасте от четырех до 20 лет отмечалось состояние относительной ремиссии, с 20 лет – диффузное поражение кожи с присоединением вторичной инфекции.

Лечилась по месту жительства, перенесла неоднократные курсы применения ГКС (Дипроспан), дезинтексикационной, десенсибилизирующей терапии, плазмаферез.

С января по март 2011 г. получала дексаметазон внутримышечно, суммарная доза которого составила 56 мг. На фоне терапии развился ятрогенный синдром Иценко – Кушинга (лунообразное лицо, прибавка в весе 8 кг, перераспределение подкожной жировой клетчатки).

В марте 2011 г. пациентка поступила в Институт иммунологии, где ей было проведено лечение:

• три курса плазмафереза + иммуноглобулин 2,5 г внутривенно;
• антигистаминная терапия;
• аллергенспецифическая иммунотерапия (аллергенами клещей домашней пыли по ускоренной схеме);
• коррекция сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта.

С первых дней пациентке назначили препарат Протопик (0,1%-ная мазь) два раза в день в течение двух недель, затем один раз в день и, наконец, два раза в неделю в виде проактивной поддерживающей терапии в период ремиссии. Общая длительность наружной терапии Протопиком составила 24 недели.

Эффективность лечения оценивали по динамике показателя стандартизированного индекса SCORAD (SCORing Atopic Dermatits – шкала атопического дерматита) и индекса исследовательской глобальной оценки IGA (Investigators’ Global Assessment). На фоне проводимой наружной терапии у больной отмечалось улучшение уже через две недели, а к восьмой неделе удалось достичь существенного уменьшения симптомов. Если до начала лечения Протопиком индекс SCORAD составлял 56 баллов, IGA – 4 балла, то через две недели терапии индекс SCORAD уменьшился до 40 баллов, IGA – до 3, а через восемь недель индекс SCORAD снизился до 28 баллов, IGA – до 1 балла.

В настоящее время пациентка чувствует себя хорошо и вернулась к активной жизни.

«Результаты многочисленных международных исследований и собственный клинический опыт позволяют сделать вывод, что ингибиторы кальциневрина, в частности такролимус, обладают мощным противовоспалительным и выраженным противозудным эффектом, не вызывают атрофию кожи даже при длительном применении и не оказывают серьезных побочных эффектов», – отметила профессор Е.С. Феденко, завершая выступление.

Лечение контактного дерматита: шаг за шагом

Контактный дерматит подразделяется на простой и аллергический. Простой возникает при непосредственном контакте кожи с экзогенными факторами без участия аллергических механизмов. Аллергический характеризуется развитием воспаления кожи в ответ на воздействие веществ, способных вызывать специфическую аллергическую реакцию замедленного действия, обусловленную участием клеток иммунной системы. Старший научный сотрудник отделения аллергологии и иммунопатологии кожи Института иммунологии ФМБА России, к.м.н. Ольга Гурьевна ЕЛИСЮТИНА акцентировала внимание участников симпозиума на лечении аллергического контактного дерматита (АКД), распространенность которого в популяции достигает 2–2,5%.

Клиническая картина АКД имеет свои особенности. Заболевание развивается не ранее чем через 12–48 часов после повторного контакта с аллергенами. Но латентный период между первым контактом с аллергеном и развитием дерматита может длиться от 4–10 дней до нескольких месяцев и даже лет. Что касается выраженности воспалительной реакции, она в большей мере зависит от степени индивидуальной иммунной реактивности организма. В зависимости от клинической картины выделяют острую, подострую и хроническую форму контактного дерматита.

Кроме того, известны три стадии развития АКД: первая – поражение кожи в месте непосредственного контакта, вторая – распространение воспаления вследствие миграции сенсибилизированных к гаптену Т-лимфоцитов по лимфатическим сосудам, третья – наличие высыпаний на других участках кожи.

Существует множество веществ, способных вызывать АКД. Как правило, основной причиной развития АКД становятся металлы – никель, кобальт, хром, алюминий. К контактным аллергенам относятся также косметические, парфюмерные и лекарственные средства, краски для волос и лаки, резиновые изделия, средства бытовой химии, консерванты, растения. Поэтому первым шагом в лечении АКД, по мнению О.Г. Елисютиной, должна быть элиминация предполагаемого аллергена. Затем следует назначать наружную терапию ТГКС. Можно использовать антисептические или традиционные противовоспалительные средства. При тяжелом и распространенном АКД применяются системные ГКС и блокаторы H1- рецепторов гистамина. Вместе с тем именно ТГКС в силу эффективности, доказанной в ходе многочисленных исследований и подтвержденной полувековым опытом клинического применения, считаются основным средством лечения АКД. Между тем выбор лекарственной формы препарата зависит от стадии процесса. В острой фазе применяются лекарственные препараты в форме эмульсии, лосьона, геля, в подострой и острой – в форме крема. При хронической фазе целесообразно использовать мазевые формы. «Одним из эффективных ТГКС, который может достаточно широко применяться и имеет множество лекарственных форм, является гидрокортизона 17-бутират, известный в России под торговым названием Локоид», – пояснила О.Г. Елисютина.

Локоид (гидрокортизона 17-бутират) – негалогенезированный ТГКС с высоким терапевтическим индексом. Согласно европейской классификации он относится к сильной группе стероидов. По эффективности сравним с галогенизированными стероидами, в то же время имеет высокий профиль безопасности, близкий к природному гидрокортизону¹¹. Локоид разрешен к применению у детей с шестимесячного возраста. Его можно использовать на участках кожи, способных к высокой абсорбции (лицо, складки), а также наносить на обширные поверхности тела. Максимальная длительность использования – до одного месяца. На фармацевтическом рынке Локоид представлен четырьмя лекарственными формами: Локоид мазь, Локоид Липокрем, Локоид крем и Локоид Крело. По словам докладчика, наличие разнообразных форм позволяет перекрывать практически все случаи клинических и морфологических проявлений кожного процесса.

О.Г. Елисютина подробно рассказала об особенностях и области применения двух форм – Локоида Липокрема и Локоида Крело.

Локоид Липокрем – эмульсия «масло в воде» с исключительно высоким (70%) содержанием липидов, обладает свойствами и крема, и мази. По увлажнению, смягчению и восстановлению барьерной функции Локоид Липокрем близок к мази. Он также имеет характерные для крема косметические свойства: легко наносится, не оставляет пятен, легко смывается водой. Локоид Липокрем может применяться в том числе на лице, шее и в складках при выраженной сухости в случае подострого и хронического воспаления.

Локоид Крело имеет уникальную форму эмульсии «жиров в воде» (85% воды, 15% жиров), занимает промежуточное положение между кремом и лосьоном, не содержит спирта. Локоид Крело предназначен для использования на обширных поверхностях экссудативного поражения кожи и участках с волосяным покровом при остром воспалении, в том числе с явлениями мокнутия. Обладает охлаждающим и успокаивающим действием лосьона, при этом не вызывает сухости кожи. Содержит пропиленгликоль и масло бурачника, которые обеспечивают увлажняющий и репаративный эффект.

Возможности Локоида снимать отек, гиперемию, зуд, жжение у больных АкД были неоднократно продемонстрированы в реальной клинической практике. Один из таких примеров О.Г. Елисютина представила аудитории.

Больная Б., 1981 года рождения. Диагноз: аллергический контактный дерматит – контактная гиперчувствительность к сульфату никеля.

Из анамнеза известно, что в течение последних пяти лет наблюдались проявления дерматита в месте контакта кожи с металлическими изделиями (пуговицы, ремень, бижутерия). Четыре года назад отмечалась распространенная форма дерматита. Лечилась у дерматолога по поводу токсидермии, получала инфузионную терапию, системные и местные ТГКС.

В течение последнего года высыпания, покраснения на коже лица появлялись без видимой причины.

Пациентка обратилась в Институт иммунологии, где ей с помощью аппликационного теста диагностировали контактную гиперчувствительность на сульфат никеля и назначили лечение.

Терапия предусматривала исключение контакта с сульфатом никеля и веществами, вступающими с ним в перекрестные реакции, в том числе с кобальтом, назначение системных ГКС (преднизолон 120 мг суммарно), ТГКС, а также антигистаминных препаратов. В качестве ТГКС на везикулезные участки наносился Локоид Крело по схеме четыре раза в сутки в течение трех дней, затем два раза в сутки в течение трех дней. На остальные участки кожи наносился Локоид Липокрем по схеме два раза в сутки в течение 20 дней. В результате терапии наблюдались постепенное исчезновение симптомов и полный регресс высыпаний.

О.Г. Елисютина констатировала, что Локоид является оптимальным выбором при АКД, а наличие нескольких лекарственных форм обеспечивает индивидуальный подход к лечению больных.

Заключение