Апоптоз-стимулирующий эффект агонистов гонадотропин-рилизинг гормона

Эндометриоз – доброкачественное хроническое гинекологическое заболевание, при котором неправильно функционирующие эндометриальные железы и строма определяются вне полости матки. Заболевание отмечается у 5–15% женщин репродуктивного возраста. Как правило, оно проявляется болью и диспареунией и часто ассоциируется с бесплодием [1].

Несмотря на то что впервые патология была описана в 1860 г., ее этиология и патогенез до сих пор остаются неясными.

Апоптоз клеток – физиологический процесс, который играет важную роль в поддержании тканевого гомеостаза и не вызывает иммунной или воспалительной реакции [2]. В качестве примера можно привести ликвидацию клеток функционального слоя эндометрия в поздней секреторной и менструальной фазах цикла [3].

Установлено, что апоптотический индекс гетеротопических эндометриоидных элементов у женщин с эндометриозом ниже, чем у здоровых женщин. Повышение жизнеспособности клеток обусловлено уменьшением апоптоза и увеличением клеточной пролиферации [4]. Следовательно, апоптоз-индуцирующие средства могут быть использованы в качестве потенциальной терапевтической стратегии при эндометриозе.

Последние несколько лет отмечается прогресс в разработке новых подходов к лечению эндометриоза, в частности стали использовать гормональные средства. Для гормональной терапии заболевания наиболее широко применяются агонисты гонадолиберина [5–7].

В ряде работ доказано, что агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) индуцируют апоптоз в эндометриоидных гетеротопиях у пациенток с эндометриозом. В частности, продемонстрировано, что аГнРГ влияют на эндометриоидные гетеротопии через активацию апоптоза [4].

Необходимо отметить, что расширить представления о патофизиологии эндометриоза позволило определение белкового профиля [8]. Таковой сравнили у пациенток с эндометриозом до и после терапии аГнРГ. Для этого использовали технологии bottom-up и gel-based. Белки идентифицировали с помощью 2-D DIGE (двумерный дифференциальный электрофорез), MALDI (матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация), MS/MS (масс-спектрометрия).

В эндометриоидной ткани было выявлено 55 протеинов, четыре из которых представляли наибольший интерес: GRP78 (glucose-regulated protein 78 kDa), PPA1 (pyrophosphatase (inorganic) 1), EFHA2 (EF-hand domain family, member A2), TGM2 (Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase 2). Экспрессию GRP78 в изолированных эктопических эпителиальных клетках эндометрия до и после лечения аГнРГ обнаруживали с помощью Western blotting.

Применение аГнРГ ассоциировалось со значительным усилением апоптоза в эндометриоидных гетеротопиях, а также с ингибированием GRP78. На фоне такой терапии уровни GRP78 и PPA1 снизились (p < 0,05), уровни EFHA2 и TGM2, наоборот, существенно увеличились (p < 0,05).

Следовательно, местные антипролиферативные эффекты аГнРГ реализуются не только через подавление гонадных стероидов, но и через прямое влияние на клеточный апоптоз. Подтверждением последнего служат данные о том, что аГнРГ непосредственно индуцируют апоптоз эндометриоидных и некоторых раковых клеток [9].

Исходя из результатов исследования, был сделан следующий вывод: экспрессия GRP78 – главного регулятора функции эндоплазматического ретикулума достоверно снижается в эпителиальных клетках эндометрия после лечения аГнРГ. Сокращение экспрессии GRP78 индуцирует клеточный апоптоз, GRP78 действует как антиапоптотический фактор.

GRP78 также выявляется в раковых клетках, в том числе устойчивых к медикаментозной терапии [10]. Стресс эндоплазматического ретикулума влияет на уровень GRP78, что играет важную роль в развитии и прогрессировании опухолевого процесса.

Не так давно протеин был обнаружен в цитоплазме и на поверхности клеточных мембран, что указывает на его участие в развитии и прогрессировании рака эндометрия [11].

Высокий уровень GRP78 отмечается и в метастазах.

В клинической практике проапоптотический эффект выражается в уменьшении и исчезновении эктопических очагов и атрофии эндометрия.

Согласно данным клинических исследований, применение Бусерелина-лонг (ООО «Натива», Россия) приводило к уменьшению толщины матки до 4–6 мм (по результатам М-эхо), у 88% пациенток с эндометриозом – к атрофии эндометрия (по результатам биопсии) [12].

На фоне применения Бусерелина-лонг у пациенток с рецидивирующей гиперплазией эндометрия, рефрактерной к лечению гестагенами, через три месяца отмечалось достоверное снижение толщины матки при проведении М-эхо (р < 0,05) – 2,57 ± 0,77 мм. При морфологическом исследовании эндометрия у 87,8% пациенток признаки гиперплазии отсутствовали [13].

Бусерелин-лонг также продемонстрировал эффективность в составе комплексной терапии у пациенток с предраковым состоянием и начальной стадией рака эндометрия. В исследование были включены 27 женщин в возрасте от 23 до 43 лет. У 20 из них диагностирована атипичная гиперплазия эндометрия, у семи – высокодифференцированная эндометриоидная аденокарцинома без признаков инвазии в миометрий. Гормональная терапия проводилась по следующей схеме: Бусерелин-лонг внутримышечно в дозе 3,75 мг каждые 28 дней в течение шести месяцев плюс левоноргестрелсодержащая внутриматочная система.

Уже через три месяца от начала лечения по результатам гистологического исследования соскоба из полости матки у 20 пациенток атипичные изменения в эндометрии не определялись. Тем не менее у всех пациенток лечение было продолжено до шести месяцев. При повторном гистологическом исследовании эндометрия у 25 женщин зафиксирован полный ответ на терапию. В двух случаях (больные с G1 и G2 эндометриоидной аденокарциномой) гормональная терапия была продлена до девяти месяцев. Это позволило достичь полного ответа на лечение [14].

В заключение необходимо отметить, что результаты проведенных исследований свидетельствуют, что экспрессия GRP78 достоверно снижается в эндометриоидных гетеротопиях после лечения аГнРГ, при этом усиливается аГнРГ-индуцированный клеточный апоптоз. Агонисты гонадолиберина усиливают апоптоз эктопических клеток эндометрия как в условиях in vitro, так и в условиях in vivo посредством угнетения GRP78. Российский препарат Бусерелин-лонг – один из самых востребованных аГнРГ в гинекологии и онкогинекологии. Показаниями к его применению являются генитальный эндометриоз, миома матки и гиперпластические процессы эндометрия. Препарат характеризуется оптимальным соотношением «затратная стоимость лечения – эффективность – безопасность», что особенно важно при ограниченных экономических ресурсах. Кроме того, быстрая нормализация функции яичников и эндометрия после отмены препарата за счет rebound effect позволяет использовать Бусерелин-лонг при лечении бесплодия, ассоциированного с эндометриозом.