Аутоиммунный энцефалит, ассоциированный с анти‑GAD65: клинический случай подострой мозжечковой атаксии

Клинические этапы и вмешательства (дата → событие → ключевой вывод → влияние на тактику)

Введение

Аутоиммунный энцефалит (АЭ) представляет собой группу неинфекционных воспалительных заболеваний центральной нервной системы, при которых иммунная система формирует патологический ответ против нейрональных антигенов [1, 2]. Как правило, заболевание дебютирует подостро (в течение недель или месяцев) и проявляется сочетанием когнитивных, поведенческих, эпилептических, мозжечковых и глазодвигательных симптомов. При этом на ранних этапах нейровизуализации (компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ)) нередко отсутствуют убедительные очаговые изменения, что создает диагностические ловушки («сосудистая», «вестибулярная», «офтальмологическая» трактовки) и отдаляет начало этиотропной иммунотерапии [1, 2].

Особую клинико-иммунологическую нишу занимают GAD65-ассоциированные неврологические синдромы, при которых мишенью служит глутаматдекарбоксилаза 65 – ключевой фермент ГАМКергической передачи [3–5]. Данный фенотип чаще встречается у женщин зрелого возраста и проявляется мозжечковыми нарушениями (атаксия, дисметрия, интенционный тремор), глазодвигательными расстройствами, в том числе вертикальным нистагмом, а также возможными вегетативными и гастроинтестинальными симптомами [5–7]. Диагностическое значение имеет выявление высоких титров анти-GAD65, особенно в ликворе, что подтверждает их патогенетическую роль [4–6]. Терапевтическая стратегия включает пульс-терапию глюкокортикостероидами, применение внутривенного иммуноглобулина (Ig), анти-CD20-терапию (ритуксимаб). Выбор дальнейшей тактики определяется клиническим ответом, динамикой титров антител и сопутствующими факторами риска, в частности сердечно-сосудистыми и эндокринными [7–9].

Клинический случай

Пациентка К., 61 год, обратилась в районную поликлинику с жалобами на остро возникшие нарушения равновесия, шаткость походки, головокружение и двоение в глазах.

Анамнез жизни. Родилась в г. Семипалатинске (Казахская ССР). Детство и юность провела в городе, в благополучной семье. Физическое и психическое развитие в детстве – без особенностей. В школьные и студенческие годы серьезных заболеваний и задержек развития не отмечает. Тяжелых заболеваний центральной нервной системы (менингит, энцефалит, полиомиелит, черепно-мозговая травма) нет. Из инфекционных эпизодов – грипп, острые респираторные вирусные инфекции, гепатит А. COVID-19, герпесвирусные инфекции, туберкулез отрицает. В 2015 г. перенесен укус клеща с лабораторно подтвержденным боррелиозом, по поводу которого дважды проведен курс специфического лечения. В 2017 г. на фоне сохранявшейся серопозитивности (выявлены антитела IgG к боррелиям при отрицательных IgM) появилась боль в области тазобедренных и коленных суставов, позднее в мелких суставах кистей рук. Впоследствии болевой синдром полностью регрессировал без развития стойких артропатий.

Получила среднее техническое образование (окончила строительный техникум), работает бухгалтером (организация учета и финансового сопровождения). Вредные производственные факторы в условиях труда отсутствуют. Замужем, двое детей (старшей дочери 41 год, младшей 26 лет). Проживает в благоустроенной городской квартире вместе с мужем и младшей дочерью. Старшая дочь страдает эпизодическими приступами мигрени, у младшей выявлены аллергические реакции (на цветение, пыльцу, корм для рыб). В связи с этим домашних животных нет.

Курение, употребление алкоголя и наркотических веществ отрицает. Отмечает полную индивидуальную непереносимость алкоголя. Пищевой или медикаментозной аллергии в прошлом не было, однако в последние месяцы стала замечать кожный зуд при воздействии резких запахов растений. Биологически активные добавки, фитопрепараты и нетрадиционные методы лечения не использовала.

По материнской линии онкологический и аутоиммунный анамнез отягощен: у матери диагностирован рак кишечника, у дяди – псориаз и рак щитовидной железы. У самой пациентки из хронических заболеваний – микроаденома гипофиза (гормонально неактивная), первичный гипотиреоз (медикаментозная компенсация) после радикальной тиреоидэктомии, выполненной в 2000 г. по поводу диффузно-токсического зоба, а также вторичный гиперпаратиреоз на фоне дефицита витамина D. Сахарный диабет (типы 1 и  2), ревматоидный артрит, системная красная волчанка, целиакия, болезнь Аддисона и псориаз отсутствуют.

Операций на головном мозге и позвоночнике не было. Из хирургических вмешательств – только тиреоидэктомия; переливаний крови не потребовалось. Анестезиологическое пособие получала при рождении младшей дочери (операция кесарева сечения). Менархе и менопауза наступили в физиологические сроки, гинекологических заболеваний нет.

Выраженных депрессивных реакций не зафиксировано. В период диагностического поиска отмечалась транзиторная тревожность при общем оптимистичном настрое. Постоянно страдает бессонницей.

Питание – без особенностей. До развития заболевания вела активный образ жизни (ежедневные пешие прогулки), не отдыхала и не работала в экстремальных климатических условиях, контакт с сельхозугодьями и пестицидами отрицает.

В августе 2024 г., непосредственно перед появлением первых симптомов, проведены профилактические прививки (АДС-М (вакцина против дифтерии и столбняка), вакцина против гепатита В). Сама пациентка связывает вакцинацию лишь с хронологией, не рассматривая ее как причину заболевания.

Анамнез заболевания. Дебют – 20 августа 2024 г. Утром внезапно появились системное головокружение, бинокулярная диплопия, шаткость и неустойчивость при ходьбе. В амбулаторных условиях начата терапия бетагистином – без клинического эффекта. Пациентку направили на консультацию к неврологу. С учетом острого начала, возраста и сосудистого риска первично заподозрены транзиторные нарушения и вертебробазилярная недостаточность.

КТ головного мозга от 30 сентября 2024 г.: без очагового поражения и кровоизлияния, NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale – шкала для объективной оценки выраженности неврологических нарушений при подозрении на инсульт) – 0. Выставлены «начальные проявления недостаточности мозгового кровообращения» с вестибуло-атаксическим синдромом.

Офтальмологическое обследование (в том числе по схеме Гааба) 1 октября: двоение при взглядах, однако отслойки сетчатки не выявлено. Рекомендована повторная неврологическая оценка.

Периметрия (1 октября) показала асимметричные, преимущественно периферические выпадения без признаков хиазмального поражения – косвенно в пользу центрального происхождения жалоб.

На фоне сохранявшейся неврологической симптоматики пациентка по поводу диспепсии обратилась в отделение неотложной помощи городского стационара. При обследовании 7 октября подтверждены метеоризм, наличие конкремента желчного пузыря размером 19 мм. Ультразвуковое исследование гепатобилиарной зоны не выявило острой абдоминальной патологии. Рентгенография органов грудной клетки – без инфильтратов, умеренная кардиомегалия (кардиоторакальный индекс 51%). Рентгенография брюшной полости – без свободного газа и уровней.

По итогам консультации гастроэнтеролога и хирурга (11 октября) пациентка направлена на лапароскопическую холецистэктомию (выполнена 15 октября). Эти соматические эпизоды важны как потенциальные отвлекающие факторы и источники симптомов (тошнота/рвота), но они не объясняли атаксию и диплопию.

МРТ с контрастным усилением 24 октября: мозговых очагов не выявлено; в аденогипофизе – кистозный очаг 2 × 3,5 × 6 мм без накопления контраста, воронка не отклонена, хиазма интактна. Заключение: киста кармана Ратке (кистозная микроаденома). На этом этапе офтальмологи консультативно-диагностического отделения отмечали отсутствие убедительных данных об эндокринной офтальмопатии. Симптомокомплекс диплопии и головокружения сохранялся. Гипофизарная находка расценивалась как инциденталома, не объясняющая клинику.

Неврологический осмотр 20 января 2025 г.: легкий вестибуло-атаксический синдром с нистагмом в крайних отведениях; повторно подтверждены «чистая» КТ (30 сентября 2024 г.) и отсутствие МР-очагов. Рекомендованы вестибулярная лечебная физкультура и бетагистин. Симптомы сохранялись, ограничивая повседневную активность.

При профильном вестибулярном обследовании 14  февраля описаны альтернирующий нистагм, вертикальный вниз (даунбит) вне позиционно-канального паттерна, отрицательные позиционные пробы, vHIT (видеоимпульсный тест головы) – норма. Такой набор характерен для центрального (мозжечкового) поражения, что резко снижает вероятность периферической вестибулопатии. В тот же день невролог в поликлинике по месту жительства, ориентируясь на клинику и «немую» нейровизуализацию, установил предварительный код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра: «G23.9. Дегенеративная болезнь базальных ганглиев неуточненная». Это отражало диагностическую неопределенность до иммунологической верификации.

На фоне усиления головокружения и шаткости походки пациентка в экстренном порядке 25 февраля поступила в стационар. КТ головного мозга: очагов и кровоизлияний нет. Неврологически – координаторные пробы с дисметрией и интенцией двусторонне, неустойчивость в позе Ромберга, походка с широкой базой. Выставлен синдромологический диагноз поздней мозжечковой атаксии, купирован гипертонический криз и рекомендовано дообследование, в том числе МРТ с контрастным усилением.

КТ-исследование с AI-морфометрией (март 2025 г.): BKK1 0,27; BKK2 0,14 (индексы AI-морфометрии); ширина III желудочка 4 мм – без признаков внутричерепной гипертензии; смещение срединных структур около 1 мм – без признаков гидроцефалии и масс-эффекта. Эти параметры важны как референс для последующих сопоставлений (при длительном течении мозжечковых синдромов ожидаемы не грубые, а тонкие структурные изменения, часто вне чувствительности КТ).

С 13 по 28 мая пациентка находилась в неврологическом отделении университетской клиники. Лабораторно подтвержден анти-GAD65-ассоциированный АЭ: высокие титры антител (> 1000 МЕ/мл в ликворе и > 10000 МЕ/мл в сыворотке) на фоне мозжечково-вестибулярного фенотипа. Проведена пульс-терапия метилпреднизолоном 1 г × 5 с последующим ритуксимабом 1000 мг; назначены пероральный прием преднизолона, коррекция уровней артериального давления и липидов. Рекомендовано иммуномониторирование. При субъективной оценке – умеренное улучшение устойчивости и походки, уменьшение частоты эпизодов диплопии.

С 29 сентября по 10 октября на фоне повторного усиления шаткости походки и головокружения проведен второй стационарный курс с введением внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) 0,4 г/кг × 5, продолжена стероидная терапия (преднизолон), оптимизированы антигипертензивная схема и сопроводительная терапия (ингибитор протонной помпы, витамин D, кальций). При выписке отмечалась стабилизация состояния с частичным регрессом атаксии. Рекомендованы повторное применение ВВИГ через пять-шесть месяцев, динамический контроль неврологом, выполнение электрокардиографии, биохимического анализа крови (включая анализ уровней электролитов, витамина D), а также позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), совмещенной с КТ.

Объективный осмотр. Общее состояние удовлетворительное, пациентка активна, самостоятельно обслуживает себя. В сознании, ориентирована в месте, времени, собственной личности. Соматический статус: кожа и видимые слизистые чистые, обычной окраски. Периферические лимфоузлы не увеличены. Щитовидная железа не пальпируется. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ритмичные, звучные. Частота сердечных сокращений – 72 в минуту, уровень артериального давления – 130/80 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный, печень и селезенка не увеличены. Симптомы раздражения брюшины отсутствуют. Стул и мочеиспускание – без особенностей.

Неврологический статус. Сознание ясное, ориентирована во времени, месте, собственной личности. Черепные нервы: реакция зрачков на свет живая, нистагм при взгляде вверх и вниз, глазодвигательные нарушения не выявлены. Птозов, диплопии, асимметрии лица нет. Язык по средней линии, речь внятная. Пищу и воду глотает самостоятельно. Мышечный тонус умеренно снижен в нижних конечностях; сила в конечностях достаточная, патологических стопных знаков нет. Координаторные пробы с дисметрией и интенцией двусторонне, неустойчивость в позе Ромберга, походка с широкой базой, самостоятельная. Сухожильные рефлексы на руках (D = S, повышены), на ногах оживлены, патологических стопных знаков нет. Чувствительность по всем видам не нарушена.

Неврологическая картина пациентки К. хорошо укладывается в GAD65-ассоциированную иммуноопосредованную мозжечковую атаксию (immune‑mediated cerebellar ataxias, IMCA). Отдельно показателен вертикальный (даунбит) компонент нистагма. Даунбит, рассматриваемый как маркер дисфункции флоккулонодулярного комплекса мозжечка и ствола, часто сопровождает иммунные мозжечковые синдромы, включая анти-GAD65. По степени выраженности дефицита случай выглядит умеренно тяжелым относительно описанных серий: пациентка сохраняет самостоятельную мобильность (хотя и с широкой базой), отсутствуют выраженная дизартрия, рефрактерные судороги и синдром «ригидного человека», нередко сопутствующие высокотитровым анти-GAD65-состояниям. В крупных обзорах указано, что фенотип мозжечковой атаксии и очень высокие титры анти-GAD65 ассоциированы с менее благоприятным функциональным исходом. При этом выраженность офтальмологических знаков (нистагм/диплопия) без тяжелых пирамидных и экстрапирамидных выпадений может соответствовать среднему уровню тяжести и лучшей бытовой независимости. Наше наблюдение ближе именно к этому промежуточному профилю.

Таким образом, неврологический статус пациентки К. является типичным для GAD65-ассоциированной IMCA. Представленный случай по сравнению с рядом опубликованных клинических случаев характеризуется менее выраженным системным поражением (без судорожного компонента). Однако выявленная комбинация стабильных центральных окуломоторных признаков и двусторонних координаторных нарушений полностью соответствует современным представлениям о фенотипе анти-GAD65-ассоциированных синдромов.

Клинические этапы и ключевые вмешательства отражены в таблице.

Обсуждение

Клинический случай пациентки К. иллюстрирует типичную для аутоиммунных энцефалитов проблему раннего этапа: острый дебют мозжечково‑вестибулярного синдрома при «отрицательной» нейровизуализации по КТ и МРТ; исходно трактуется как сосудистое или периферическое вестибулярное расстройство [1]. Согласно клиническому подходу F. Graus и соавт., постановка диагноза вероятного АЭ допустима до получения данных об уровне антител при наличии подострого начала, очаговой неврологической симптоматики и исключении альтернатив [10]. У пациентки К. ключевым сдвигом стала профильная вестибулологическая оценка с вертикальным (даунбит) и альтернирующим нистагмом при нормальном vHIT, что свидетельствует о центральном генезе и поражении мозжечка/ствола [11, 12]. При этом нормальный видеоимпульсный тест головы при выраженной атаксии и вертикальном/даунбит‑нистагме имеет высокую прогностическую ценность в пользу центрального поражения: при остром вестибулярном синдроме патологический vHIT ожидаем при периферической дисфункции, тогда как нормальный vHIT требует поиска центральной причины [13]. Даунбит‑нистагм традиционно ассоциирован с патологиями комплекса мозжечка и ствола [14]. Кроме того, отсутствие ответа на бетагистин при персистирующем нистагме и атаксии косвенно указывает на наличие непериферического процесса [15]. Причинно-следственная связь между вакцинацией и дальнейшим развитием симптомов не установлена [16].

При АЭ на раннем этапе МРТ может быть без особенностей [17] (что и отмечалось в октябре 2024 г.). Обнаруженная киста кармана Ратке (кистозная микроаденома) гипофиза трактовалась как инциденталома без хиазмального воздействия и не объясняла глазодвигательные феномены (клинико-эндокринологических признаков гипо- и гиперсекреции не получено). Дополнительный вклад внесла КТ‑морфометрия (март 2025 г.), показав отсутствие гидроцефалии, что снизило вероятность структурных причин нарушения походки [18].

Наиболее весомым аргументом стало выявление крайне высоких титров анти‑GAD65 в сыворотке и ликворе, что соответствует описанным критериям клинической значимости для GAD‑ассоциированных фенотипов и IMCA [5, 6]. Анти‑GAD65‑атаксия чаще встречается у женщин зрелого возраста, имеет подострое течение, сочетает атаксию с глазодвигательными феноменами (включая даунбит‑нистагм) [4, 9, 19].

Дифференциальный ряд рассматривался как:

• сосудистые события в вертебробазилярном бассейне – многократно «отрицательно» по КТ/клиническим шкалам;
• периферическая вестибулопатия – опровергнута нормальным vHIT и отрицательными позиционными пробами [20];
• демиелинизирующее заболевание – отсутствовали характерные МР‑признаки;
• паранеопластический процесс – онкопоиск запланирован (ПЭТ‑КТ), однако при анти‑GAD‑фенотипе паранеоплазия встречается реже, чем при антителах к поверхностным антигенам [21];
• дегенеративные мозжечковые атаксии – несоответствие подострому дебюту и наличию аутоиммунных маркеров;
• офтальмопатия/инциденталома гипофиза – отсутствуют признаки хиазмальной компрессии и офтальмопатии.

Терапевтическая тактика и ожидаемый ответ при комбинированной иммунотерапии соответствуют современным подходам к АЭ [8]. Ответ при анти‑GAD65‑фенотипах вариабелен: часть исследований демонстрирует ограниченную чувствительность к иммунотерапии и риск рецидивов, включая данные о неоднородном эффекте ритуксимаба [22]. Вместе с тем раннее начало терапии повышает шансы на стабилизацию и частичный регресс симптомов [9, 19]. В нашем случае зафиксированы стабилизация походки и уменьшение частоты диплопии после лечения, что соответствует опубликованным клиническим наблюдениям.

Этические аспекты. Представленный клинический случай обезличен. Получено письменное согласие пациента на использование клинических данных в научных и образовательных целях.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансовая поддержка. Работа выполнена без задействования грантов и финансовой поддержки от общественных, некоммерческих и коммерческих организаций.