Болезнь Грейвса: современный взгляд на вопросы лечения

Тиреотоксикоз – это синдром, при котором наблюдаются клинические и биохимические проявления избыточного содержания тиреоидных гормонов в крови вне зависимости от причины повышения их уровня [1]. Этиологически тиреотоксикоз может быть подразделен на две группы: обусловленный избыточной продукцией тиреоидных гормонов (гипертиреоз) и не связанный с гиперпродукцией гормонов щитовидной железой (ЩЖ). В 80–85% случаев синдром тиреотоксикоза обусловлен болезнью Грейвса [2]. Болезнь Грейвса является одним из самых распространенных заболеваний ЩЖ, а в экономически развитых странах этим заболеванием страдают от 1 до 2% населения. Соотношение больных мужчин и женщин составляет 7:1. Заболевание может возникать в любом возрасте, но пик заболеваемости отмечается в возрасте от 20 до 40 лет. Кроме того, тиреотоксикоз может быть вызван многоузловым токсическим зобом, токсической аденомой и различными тиреоидитами. Остальные причины, за исключением ятрогенного тиреотоксикоза, встречаются крайне редко [1].

Сегодня доступны три метода лечения тиреотоксикоза: консервативный, хирургический и терапия радиоактивным йодом. Консервативная терапия может использоваться как самостоятельный метод лечения, так и с целью подготовки к радиойодтерапии или оперативному вмешательству. Хирургический метод лечения и терапия радиоактивным йодом относятся к радикальным вариантам терапии, поскольку они направлены на полное удаление или разрушение ткани щитовидной железы. Назначение препаратов, блокирующих функцию щитовидной железы, необходимо в случаях развития гипертиреоза: вследствие болезни Грейвса, многоузлового токсического зоба, токсической аденомы или йодиндуцированного тиреотоксикоза типа 1 [1]. Все остальные заболевания, приводящие к тиреотоксикозу, как правило, лечения тиреостатиками не требуют. Тиреостатическим эффектом обладают следующие препараты: соединения йода, перхлорат калия, карбонат лития, производные имидазола и тиоурацила.

К тиреостатическим препаратам первого ряда относят тионамиды. Известны три препарата этой группы: тиамазол (1-метил-2-меркаптоимидазол), карбимазол (1-метил-2-тио-3-карбетокси-имидазол; в РФ не зарегистрирован, используется в основном в Великобритании) и пропилтиоурацил (6-пропил-2-тиоурацил). Тионамиды оказывают интратиреоидный и экстратиреоидный эффекты. Действие этих препаратов заключается в угнетении синтеза тиреоидных гормонов путем торможения фазы организации и конденсации биосинтеза гормонов, то есть угнетении реакций, катализируемых тиреопероксидазой (ТПО) [1]. В ряде исследований было показано, что тиреостатики могут оказывать иммуносупрессивное действие, вызывая апоптоз лимфоцитов интратиреоидально [3], уменьшая экспрессию молекул HLA-класса II [4], число активных Т-лимфоцитов и NK-клеток (киллеров) [5]. Пропилтиоурацил также обладает экстратиреоидным действием, снижая активность 5’-дейодиназы типа I и тем самым  – конверсию тироксина (Т4) в трийодтиронин (Т3) [1, 6]. Тиамазол практически полностью всасывается из ЖКТ. Пик концентрации в сыворотке наступает через 1–2 часа после приема. Период полужизни в сыворотке составляет 6–8 часов, препарат практически не связывается с белками плазмы крови. Клиренс тиамазола не изменяется у пациентов со снижением функции почек, но замедляется у больных с печеночной недостаточностью. Продолжительность действия препарата – до 40 ч. Активность тиамазола приблизительно в 10 раз больше активности пропилтиоурацила [2, 7]. 

Пропилтиоурацил также практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Пик концентрации приходится на 1 час после всасывания и зависит от дозы препарата. Период полужизни находится в диапазоне от 1 до 2 часов и не зависит от почечной или печеночной функции, тяжести тиреотоксикоза или возраста пациента. Пропилтиоурацил на 80–90% связывается с белками плазмы, в основном с альбумином, и ионизируется при физиологической рН. Это свойство имеет значение при терапии беременных и кормящих, так как концентрация свободного пропилтиоурацила в плазме низкая и ионизированный препарат не может пройти через биологические мембраны, в том числе через плаценту. Пропилтиоурацил выводится с мочой после конъюгации в печени. Продолжительность действия препарата составляет около 12–24 ч, пропилтиоурацил применяют в дозе 400–600 мг в сутки каждые 6–8 ч [2, 7]. Выбор тиреостатичекого препарата определяется личными предпочтениями врача. Однако можно отметить некоторые преимущества тиамазола. Во-первых, приверженность к терапии тиамазолом выше, поскольку его можно принимать один раз в сутки, применение же пропилтиоурацила однократно менее эффективно. Во-вторых, пациенты, принимающие метимазол, достигают эутиреоидного состояния быстрее [8]. В то же время для лечения беременных с болезнью Грейвса терапия пропилтиоурацилом предпочтительнее [2].

Стартовая доза тиамазола составляет 30–60 мг в сутки в зависимости от тяжести тиреотоксикоза, полная суточная доза может быть назначена в один прием. Лечение пропилтиоурацилом необходимо начинать с 400–600 мг в сутки, кратность приема – 4 раза в день. Как правило, для достижения эутиреоза достаточно от 3 до 6 недель лечения в зависимости от степени выраженности клинических проявлений заболевания и концентрации тиреоидных гормонов, а также используемой дозы тиреостатиков. После достижения клинического эффекта для поддержания эутиреоидного состояния дозу тиамазола постепенно (в течение 2–4 недель) снижают до поддерживающей (5–10 мг в сутки), а пропилтиоурацила – до 50–100 мг в сутки [1, 2, 7, 9]. При режиме «блокируй и замещай» возможно применение более высокой дозы тиреостатиков, для поддержания эутиреоза к лечению присоединяют левотироксин (Эутирокс). 

Однако многочисленные исследования показали, что частота рецидивов при сравнении двух режимов лечения приблизительно одинакова – около 70%, а частота побочных эффектов, включая аллергические реакции и агранулоцитоз, выше в группе пациентов, получающих лечение по схеме «блокируй и замещай» (16% против 9%) [10]. По данным европейского многоцентрового исследования, проведенного в 1993 г., в котором участвовали 509 пациентов с болезнью Грейвса, режимы малых доз (10–20 мг тиамазола) и больших доз (40 мг тиамазола) имели сходную эффективность и частоту рецидивов, но при использовании малых доз отмечалась меньшая частота побочных эффектов и практически полное отсутствие опасных осложнений [11]. Согласно мнению большинства тиреоидологов, при болезни Грейвса длительность терапии должна быть не менее 12–18 месяцев, снижения частоты рецидивов при пролонгировании терапии свыше 18 месяцев выявлено не было, в то же время при краткосрочном лечении (не более 6 месяцев) отмечен более высокий риск рецидива тиреотоксикоза [9, 10].

Тиреостатические препараты имеют ряд побочных эффектов. Наиболее распространенными из них являются аллергические реакции. Лихорадка, крапивница или другая сыпь, артралгии встречаются у 1–5% больных обычно в течение первых нескольких недель или месяцев лечения и чаще у пациентов, получающих высокие дозы тиреостатиков. Более серьезными, потенциально опасными и редкими побочными эффектами являются агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения, токсический гепатит (для пропилтиоурацила), холестатический гепатит (для тиамазола), полиартрит, волчаночно-подобный синдром и васкулит [2, 9, 10]. Большинство из них, за исключением агранулоцитоза, чаще встречаются при терапии пропилтиоурацилом [2]. Агранулоцитоз (снижение абсолютного количества гранулоцитов менее 500 в мл) является самым серьезным осложнением, клинически проявляется чаще всего лихорадкой и болью в горле, обусловленной развитием фолликулярной или лакунарной ангины. Пациенты должны быть проинформированы о подобных осложнениях. При появлении таких симптомов им следует немедленно обратиться к лечащему врачу. Гранулоцитопения менее 1000 в мл является показанием для отмены препарата [7, 9].

На фоне лечения тиреостатиками надо отслеживать эффективность лечения и возможные побочные эффекты. Для этого необходимо контролировать состояние пациентов: в начале лечения каждые 4–6 недель, затем – каждые 2–3 месяца. Оцениваются уровни ТТГ, свТ4, клинический анализ крови и показатели функции печени. Кроме того, на момент постановки диагноза и затем каждые 6 месяцев необходимо определять объем и васкуляризацию щитовидной железы на УЗИ, а также уровень антител к рецептору ТТГ [7]. На отечественном рынке тиамазол представлен препаратом Тирозол. Тирозол имеет две дозировки – 5 и 10 мг. На начальном этапе лечения дозировка 10 мг позволяет принимать меньшее количество таблеток, что обеспечивает удобство терапии и повышает комплаентность пациентов.

Йодиды – первые лекарственные препараты, которые стали использовать для лечения тиреотоксикоза. В настоящее время установлено, что дозы йодидов более чем 0,1 мг/кг угнетают (по принципу ультракороткой обратной связи) внутритиреоидный транспорт йода и биосинтез тиронинов, снижают скорость высвобождения тиреоидных гормонов из ЩЖ, что сопровождается падением уровня тиреоидных гормонов в сыворотке крови [1]. Уровень тиреоидных гормонов при лечении неорганическим йодом снижается быстро, обычно в течение 7–10 дней, но редко достигает нормы. По достижении терапевтического эффекта, несмотря на продолжение приема йодидов, отмечается эффект «ускользания» [17]. Именно поэтому препараты йода не следует применять в качестве самостоятельного средства лечения в течение длительного времени. Сегодня йодиды используются для предоперационной подготовки больных, поскольку приводят к снижению васкуляризации щитовидной железы [18], а также в комплексе с другими препаратами для лечения тиреотоксического криза, так как быстро подавляют выброс тиреоидных гормонов. Чаще всего применяют раствор Люголя по 3–5 капель 3 раза в день или насыщенный раствор йодида калия по 1 капле 3 раза в день. Побочные эффекты минимальны, возможно появление кожной сыпи, тошноты, рвоты, диареи, дизурических явлений и, в редких случаях, острой почечной недостаточности и тромбоцитопении [14].

Симптомы тиреотоксикоза, такие как тремор, потливость, беспокойство, сердцебиение, обусловлены повышением чувствительности симпатической нервной системы к катехоламинам при высокой концентрации тиреоидных гормонов, и поэтому назначение бета-адреноблокаторов эффективно устраняет эти клинические проявления болезни [9]. Рекомендуется использовать неселективные препараты, например пропранолол в дозе 40–120 мг/сут, который, кроме того, может ингибировать периферическую конверсию Т4 в Т3. В отсутствие противопоказаний (бронхиальная астма) бета-блокаторы назначают в течение первых нескольких недель лечения тиреотоксикоза в ожидании действия тиреостатиков, а также после отмены последних перед радиойодтерапией [1, 7].

Тиреоидэктомия является старейшей формой терапии тиреотоксикоза. Большинство хирургов рекомендуют проведение тотальной или предельно субтотальной резекции щитовидной железы у пациентов с болезнью Грейвса из-за высокого риска рецидива тиреотоксикоза при субтотальной тиреоидэктомии. Хирургический метод лечения, как радикальный вариант терапии, оптимален, когда неэффективно или невозможно (аллергия к антитиреоидным препаратам, лейкопения) консервативное лечение больных с тяжелым течением болезни Грейвса, при сочетании с узлами ЩЖ, при большом зобе или загрудинном его положении, токсической аденоме и многоузловом токсическом зобе, при рецидиве тиреотоксикоза на фоне (или после прекращения) медикаментозной терапии [1]. Основное преимущество хирургического метода лечения – быстрое достижение эутиреоидного состояния. Даже при лечении I131 пациенты на протяжении нескольких недель остаются в состоянии тиреотоксикоза и нуждаются в приеме тиреостатических средств. К основным осложнениям оперативного лечения относят парез возвратного гортанного нерва и гипопаратиреоз. Частота развития осложнений зависит от квалификации хирурга, и в специализированных стационарах осложнения встречаются менее чем у 1% пациентов [2]. Другие осложнения – транзиторная гипокальциемия, послеоперационное кровотечение, инфицирование раны, образование келоидных рубцов. Послеоперационный гипотиреоз следует считать не осложнением, а скорее естественным исходом хирургического лечения. После проведения предельно субтотальной резекции ЩЖ у пациентов развивается гипотиреоз. В случае большого объема оставшейся ткани ЩЖ высока вероятность развития рецидива тиреотоксикоза.

Метод лечения тиреотоксикоза радиоактивным йодом был разработан в 1934 г., однако стал активно внедряться в практику лечения болезни Грейвса с середины 1940-х гг., и выводы о его эффективности основываются главным образом на обширном клиническом опыте [22]. Опрос членов тиреоидологической ассоциации Америки, Европы и Японии в 1991 г. показал, что радиойодтерапия является самым популярным методом лечения болезни Грейвса. 69% врачей США рекомендовали ее как первую линию терапии при типичных случаях болезни Грейвса, так же как и 22% врачей в Европе и 11% в Японии [23]. В нашей стране число пациентов, получающих лечение радиоактивным йодом, крайне незначительно. Это связано как с объективными факторами (нехватка медицинских учреждений, проводящих лечение радиоактивным йодом), так и с субъективными (настороженное отношение пациентов и врачей к «радиации», большое количество необоснованных противопоказаний). В некоторых странах (США, Канада) лечение I131 является основным методом терапии болезни Грейвса у взрослых пациентов всех возрастных групп. Такое лечение зачастую проводят амбулаторно, поскольку при соблюдении элементарных норм защиты прием радиоактивного йода не создает опасности для окружающих и природной среды [1].

Данный метод лечения относят к радикальным, так как он направлен на разрушение ткани ЩЖ с помощью радиоактивного излучения. Для этого используют изотоп йода – I131. Метод основан на способности клеток щитовидной железы к избирательной концентрации радиофармпрепарата. Изотоп I131 распадается с выделением преимущественно бета-частиц, проникающая способность которых составляет 1–2 мм и обусловливает локальное облучение ткани щитовидной железы. Период полураспада I131 составляет всего 8 суток, препарат выводится из организма преимущественно с мочой. Прием препарата осуществляется в виде капсулы или водного раствора в стандартной дозе или дозе, рассчитанной индивидуально для каждого пациента [1, 2, 12]. Первоначально I131 вызывает клеточный некроз, что приводит к воспалительной реакции [24]. Действительно, у некоторых пациентов имеется болезненность щитовидной железы в течение нескольких дней после лечения. Со временем хроническое воспаление и фиброз приводят к существенному уменьшению размеров щитовидной железы, и в конечном итоге развивается гипотиреоз, как прогнозируемый исход лечения I131.

Показаниями к терапии радиоактивным йодом являются: неэффективность консервативной терапии болезни Грейвса, рецидив тиреотоксикоза после оперативного лечения, невозможность проведения длительной консервативной терапии из-за аллергии, лейкопении, наличия выраженных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с небольшими размерами ЩЖ, невозможность проведения хирургического лечения, токсическая аденома либо многоузловой токсический зоб [1]. Абсолютными противопоказаниями к лечению радиоактивным йодом следует считать беременность и лактацию. Пациенткам строго рекомендуется отложить беременность по крайней мере на 6 месяцев после лечения, мужчинам рекомендовано отложить отцовство не менее чем на 4 месяца из-за возможного влияния радиации на сперматогенез [25]. После лечения радиоактивным йодом возможно усугубление течения ЭОП, поэтому тяжелое течение офтальмопатии может быть противопоказанием к такому методу лечения. Это осложнение чаще встречается у курящих пациентов, а параллельная терапия глюкокортикоидами снижает риск обострений [26].

Другим частым побочным эффектом является транзиторный тиреотоксикоз в первые несколько недель после терапии радиоактивным йодом вследствие высвобождения тиреоидных гормонов из разрушенных фолликулов ЩЖ [27]. Предварительное лечение тиреостатиками и достижение эутиреоза могут предотвратить такой неблагоприятный исход, что особенно важно у пожилых пациентов и больных с тяжелым гипертиреозом [9, 28]. Однако существуют исследования, показавшие снижение эффективности радиойодтерапии при дополнительном лечении тиреостатическими препаратами. Использование тиреостатиков в течение недели до и после терапии I131 повышает возможность неэффективности радиойодтерапии на 28% [29]. Неэффективность радиойодтерапии на фоне приема тиреостатических препаратов связывают со снижением поглощения йода щитовидной железой и подавлением активности ТПО, участвующей в гибели тиреоидных клеток. Практический опыт показывает необходимость достижения эутиреоза с помощью тиреостатических препаратов до лечения I131 с их отменой за неделю до процедуры [9]. Многочисленные исследования доказали, что лечение радиоактивным йодом не повышает риск возникновения лейкоза, рака ЩЖ и других органов [30, 31].

Одной из основных проблем при терапии радиойодом является развитие или усугубление течения ЭОП. По сравнению с тиреостатиками радиойодтерапия увеличивает риск развития и ухудшения течения ЭОП в 4 раза [9]. Для профилактики прогрессирования офтальмопатии ряд авторов рекомендуют профилактический прием преднизолона в дозах 0,5 мг/кг массы тела в течение 6 недель после процедуры. Курение, высокая концентрация Т3 в сыворотке крови до лечения и постабляционный некомпенсированный гипотиреоз связаны с более высоким риском утяжеления ЭОП [32]. На сегодняшний день идеального метода лечения тиреотоксикоза не существует. Тиреостатики, радиоактивный йод и оперативное лечение используются в лечении тиреотоксикоза вот уже несколько десятков лет. Однако, несмотря на накопленный опыт в мировой практике, среди врачей нет единого мнения и предпочитаемого метода лечения, существуют значительные различия в используемых дозах, режимах и продолжительности лечения, объемах оперативного вмешательства.