Возможности прогнозирования течения эндокринной офтальмопатии

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) – хроническое аутоиммунное заболевание орбит, поражающее ретробульбарные ткани. Данная патология нередко ассоциируется с болезнью Грейвса.

Патофизиологические механизмы ЭОП и ее связь с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (ЩЖ) не до конца изучены. Офтальмопатия считается следствием аутоиммунной реакции с вовлечением сенсибилизированных Т-лимфоцитов и аутоантител к специфическим орбитальным или общим для ЩЖ и орбиты антигенам. В разное время в качестве мишени аутоиммунной реакции исследовались LATS, рецептор тиреотропного гормона (ТТГ), 55-, 64-(флафопротеин Fp), 95 кДа (белок постсинаптического уплотнения, относящийся к мембранным протеинам глазодвигательных мышц), G2s (фрагмент транскрипционного фактора FOXP1), кальсеквестрин (кальций-связывающий белок, расположенный в сарколемме миофибрилл), коллаген XIII, экспрессируемый на мембране орбитальных фибробластов [1–3]. Большинство ученых считают, что ЭОП является следствием перекрестной реакции против рецептора ТТГ в ЩЖ и орбите [4].

На сегодняшний день роль антител к рецептору ТТГ в патогенезе и течении болезни Грейвса не вызывает сомнений [5]. Доказано их участие и в развитии ЭОП. Однако сведения об ассоциации уровня антител к рецептору ТТГ со степенью активности и тяжестью ЭОП противоречивы, так же как их прогностическая роль при данном заболевании [4, 6, 7].

Целью нашего исследования стала оценка роли антител к рецептору тиреотропного гормона и кальсеквестрину в манифестации и течении болезни Грейвса и эндокринной офтальмопатии.

Материал и методы

В перекрестное исследование включено 88 пациентов с болезнью Грейвса и/или ЭОП.

Диагноз «болезнь Грейвса» устанавливали на основании низкого уровня ТТГ и положительных антител к рецептору ТТГ на момент манифестации тиреотоксикоза. Эндокринную офтальмопатию диагностировали исходя из данных стандартного офтальмологического обследования в соответствии с рекомендациями Европейской группы по изучению офтальмопатии Грейвса (European Group on Graves’ Orbitopathy – EUGOGO). Степень активности ЭОП устанавливали по CAS (Clinical Activity Score). Значения CAS от нуля до двух баллов соответствуют неактивной форме ЭОП, от трех до семи баллов – активной. Тяжесть ЭОП оценивали по классификации EUGOGO.

Уровень тиреотропного гормона и свободного тироксина определяли при проведении иммунохимического анализа с использованием наборов Beckman Coulter (США). Антитела к рецептору ТТГ выявляли с помощью иммуноферментного анализа с применением лабораторного набора DRG (США). Антитела к кальсеквестрину определяли качественно методом иммуноферментного анализа с использованием набора CUSABIO (Китай).

Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics 21 и программ статистического анализа Microsoft Excel 2010 c использованием t-критерия Стьюдента, непараметрических тестов Колмогорова – Смирнова и Манна – Уитни, линейного корреляционного анализа с определением коэффициента Пирсона, ROC-анализа.

Различия считали статистически достоверными при р < 0,05.

Результаты исследования

Из 88 пациентов женщин было 58. Средний возраст больных – 46,8 ± 13,5 года.

У 74 диагностирована ЭОП, у 14 – болезнь Грейвса без клинических признаков ЭОП. У 54,1% установлена активная форма ЭОП, у 45,9% – неактивная. По степени тяжести заболевания пациенты распределялись следующим образом: 17,6% – с легким течением, 63,5% – средней тяжести, 18,9% – с тяжелым. В последнем случае ЭОП осложнялась оптической нейропатией.

Глюкокортикостероидную терапию ЭОП ранее получили 41,9% больных.

В зависимости от вовлеченности ретробульбарных тканей в аутоиммунный процесс пациенты с ЭОП были разделены на три подгруппы. Первая подгруппа (13,5%) – с миогенной формой ЭОП и преимущественным вовлечением глазодвигательных мышц с различной степенью двоения при минимальном экзофтальме и отсутствии периорбитальных отеков. Вторая (8,1%) – с отечной формой ЭОП и преимущественным вовлечением ретробульбарной клетчатки с выраженным экзофтальмом, периорбитальными отеками в отсутствие признаков поражения глазодвигательных мышц по данным компьютерной томографии. Третья подгруппа (78,4%) – смешанная форма ЭОП. Пациенты были отнесены к этой подгруппе на основании результатов офтальмологического осмотра. Наиболее частыми признаками и симптомами офтальмопатии стали ретракция верхних век (84,9%), отек век (84,3%) и экзофтальм (76,9%).

Среди 74 пациентов с ЭОП у 59 имела место болезнь Грейвса, у пяти – аутоиммунный тиреоидит, у десяти – эутиреоидная болезнь Грейвса. При сравнении трех подгрупп более легкое течение офтальмопатии отмечалось во второй и третьей.

Из анамнеза установлено, что из 88 больных 27 (30,7%) курили, пятеро (5,7%) отказались от табакокурения до манифестации или сразу после диагностики тиреотоксикоза, 56 (63,6%) не курили. Доля курящих была достоверно выше в группе с болезнью Грейвса и ЭОП – 43,5% (р = 0,02).

У 17% выявлена наследственная предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям ЩЖ.

Уровень антител к рецептору ТТГ оказался достоверно выше в группе с болезнью Грейвса и ЭОП, чем в группе без ЭОП, – 21,2 и 15,1 мЕд/л (p < 0,01). При этом у пациентов с ЭОП он положительно коррелировал со степенью активности (r +0,391, p = 0,002) и тяжести (r -0,3, p = 0,021) процесса. Достоверных различий по уровню антител к рецептору ТТГ в подгруппах пациентов с преимущественно отечной, миогенной или смешанной формой ЭОП не установлено.

У пациентов с активной, ранее не леченной ЭОП (n = 26) оценивался уровень антител к рецептору ТТГ до начала, через три, шесть и 12 месяцев пульс-терапии метилпреднизолоном. За период наблюдения 18 (69,2%) больных ответили на лечение. У 8 (30,8%) сохранялись признаки активной ЭОП. Прогностическую ценность определения антител к рецептору ТТГ на фоне иммуносупрессивной терапии устанавливали с помощью ROC-анализа. Уровень антител к рецептору ТТГ более 28,8 Ед/л до начала терапии с чувствительностью 85,7% и специфичностью 77,8% ассоциировался с низкой эффективностью иммуносупрессивной терапии (p = 0,004). Уровень антител к рецептору ТТГ более 10,1 Ед/л через три месяца (p = 0,005), 5,1 Ед/л через шесть (p = 0,003) и более 8,2 Ед/л через 12 месяцев (p = 0,001) также был связан с риском отрицательного ответа на лечение.

Частота обнаружения антител к кальсеквестрину также была достоверно выше у пациентов с ЭОП, чем у лиц без ЭОП, – 70,3 против 7,1% (p < 0,001). Наличие положительных антител к кальсеквестрину не зависело от тиреоидного статуса. Среди пациентов с ЭОП встречаемость антител к кальсеквестрину зависела от активности и тяжести заболевания. Так, они определялись у 87,5% пациентов с активной ЭОП и 50,0% – с неактивной (р < 0,001). При высокоактивной ЭОП (пять – семь баллов по СAS) они определялись в 100% случаев, низкоактивной (три-четыре балла по CAS) – в 84,8% (р < 0,001). Положительные антитела выявлены у 100% пациентов с тяжелой формой ЭОП, у 68,1% – с ЭОП средней тяжести, у 46,2% – с легкой формой ЭОП (р = 0,004).

Нами не установлена ассоциация антител к кальсеквестрину с нарушениями функций глазодвигательных мышц. Речь, в частности, идет о диплопии и ограничении подвижности глаз.

В подгруппах пациентов с преимущественно отечной, миогенной и смешанной формами ЭОП также не выявлено достоверных различий в частоте встречаемости положительных антител к кальсеквестрину. Тем не менее антитела определялись у 75,5% пациентов с клиническими признаками ограничения подвижности глазодвигательных мышц и 57,1% – без признаков дисфункции.

Обсуждение результатов

Эндокринная офтальмопатия представляет собой сложную междисциплинарную проблему, в решении которой принимают участие различные специалисты: эндокринологи, офтальмологи, хирурги, радиологи, специалисты по пластической хирургии. Тесная связь между аутоиммунными патологиями щитовидной железы и ЭОП предполагает общий патогенез, но разную генетическую обусловленность.

В большинстве случаев диагностика ЭОП не вызывает трудностей.

Тактика ведения пациентов с ЭОП определяется степенью тяжести и активности заболевания [8]. На сегодняшний день объективные критерии активности ЭОП отсутствуют. Таковая, согласно рекомендациям EUGOGO, устанавливается по CAS на основании офтальмологического осмотра [9]. Иммуносупрессивная терапия эффективна лишь в активную фазу. Своевременное ее проведение позволяет снизить активность и тяжесть заболевания, а также избежать тяжелых последствий, значительно снижающих качество жизни пациента [10].

Согласно результатам нашего исследования, определение антител к кальсеквестрину высоко специфично в отношении ЭОП. Ни в зарубежных исследованиях [11, 12], ни в нашем исследовании не получено достоверной разницы между пациентами с преимущественно миогенной и отечной формами ЭОП. В нашей работе это можно объяснить немногочисленностью группы с изолированной формой ЭОП. Кроме того, у большинства пациентов определялись увеличенные глазодвигательные мышцы в отсутствие признаков их дисфункции. В нашем исследовании частота выявления положительных антител оказалась выше у пациентов с поражением глазодвигательных мышц (двоением и/или нарушением подвижности глазодвигательных мышц). Однако разница в группах не достигла статистической значимости. Нами была выявлена связь между антителами к кальсеквестрину и активностью, тяжестью ЭОП. Поэтому антитела к кальсеквестрину можно рассматривать не только в качестве иммунологического маркера ЭОП, но и в качестве маркера ее активности и тяжести.

Если для болезни Грейвса прогностическая значимость антител к рецептору ТТГ достаточно изучена и определены пороговые значения для стратификации риска ремиссии и рецидива, то для ЭОП таковые мало изучены и остаются предметом дискуссий. В ходе нашего проспективного наблюдения 26 пациентов с активной ЭОП через 12 месяцев у 18 зафиксирована стабильно неактивная ЭОП, у восьми – активная. При сравнении уровня антител к рецептору ТТГ у ответивших и не ответивших на иммуносупрессивное лечение достоверные различия наблюдались во всех временных точках: до начала лечения, через три, шесть и 12 месяцев. Проведенный ROC-анализ с высокой чувствительностью и специфичностью позволил выявить прогностические точки. Уровень антител к рецептору ТТГ выше 28,8 Ед/л перед началом терапии, выше 10,1 Ед/л через три месяца, более 5,1 Ед/л через шесть месяцев и более 8,2 Ед/л через 12 месяцев указывал на отрицательный исход лечения. Таким образом, антитела к рецептору ТТГ и их уровень имеют высокую ценность в отношении тяжести течения болезни Грейвса, осложненной ЭОП. Они определяют не только риск более тяжелого и активного течения ЭОП, но и исходы иммуносупрессивной терапии [4, 13–15].