Что мы знаем о фиброзе при хроническом простатите. XVIII конгресс Российского общества урологов. Сателлитный симпозиум ООО «НПО Петровакс Фарм»

Профессор, д.м.н. Е.В. Кульчавеня

Профессор, д.м.н. М.И. Коган

К.м.н. Д.Г. Почерников

Патогенетическое обоснование назначения противофиброзных препаратов больным хроническим простатитом

Главный научный сотрудник Новосибирского научно-исследовательского института туберкулеза, профессор Новосибирского государственного медицинского университета, д.м.н. Екатерина Валерьевна КУЛЬЧАВЕНЯ отметила, что воспаление и фиброз ткани простаты – частая находка при патоморфологическом исследовании операционного материала или биоптатов^1–3. Воспалительный процесс в предстательной железе проходит ряд стадий: альтеративную фазу повреждения клеток, экссудативную фазу сосудистой реакции на повреждение (выход жидкости и клеток крови из сосудов в ткани), пролиферативную фазу заживления и репарации. Завершение продуктивной фазы воспаления сопровождается формированием очага склероза. Иначе говоря, если воспаление не разрешилось в острую фазу, то включаются механизмы патологического заживления через избыточную продукцию соединительной ткани с исходом в фиброз⁴. В исследованиях показана корреляция между интенсивностью воспаления, степенью фиброза и выраженностью симптомов нижних мочевыводящих путей⁵. Установлено, что фиброз простаты в полтора раза снижает максимальную скорость потока мочи и интегральный показатель микроциркуляции, на 60% уменьшает среднюю скорость потока мочи⁶. Более того, хроническое воспаление предстательной железы способствует также фиброзированию кавернозных тел, что может приводить к эректильной дисфункции⁷. В связи с этим восстановление микроциркуляции и устранение склероза – важнейшие задачи при лечении хронического простатита⁸.

В рубцово-измененных тканях повышено содержание коллагеновых волокон и сульфатированных гликозаминогликанов (мукополисахаридов), производных гиалуроновой кислоты. Они в составе протеогликанов заполняют межклеточное пространство соединительной ткани, образуя высокогидрофильный гель – «скелет». Группу ферментов различного происхождения, способных расщеплять кислые мукополисахариды и тем самым улучшать проницаемость соединительных тканей, называют гиалуронидазой.

Для применения в клинической практике разработана стабилизированная гиалуронидаза с пролонгированным действием – препарат Лонгидаза®. Биохимическими, иммунологическими, гистологическими и электронно-микроскопическими исследованиями доказано, что препарат Лонгидаза® не повреждает нормальную соединительную ткань, а вызывает деструкцию измененной по составу и структуре соединительной ткани в области фиброза.

Назначение препарата Лонгидаза® при хроническом простатите патогенетически обоснованно. Препарат оказывает прямое противовоспалительное действие, где важную роль играют снижение медиаторов воспаления (интерлейкин 1-бета и фактор некроза опухоли альфа), его антирадикальная, антиоксидантная активность, а также способность связывать ионизированные атомы металлов. Кроме того, Лонгидаза® улучшает микроциркуляцию в ткани предстательной железы, увеличивает биодоступность антибактериальных препаратов. На фоне применения препарата Лонгидаза® происходит регресс фиброза в ткани предстательной железы за счет гидролиза гликозаминогликанов, составляющих основу межклеточного матрикса.

Эффективность препарата Лонгидаза® оценивалась в проспективном рандомизированном сравнительном исследовании с участием двух групп больных хроническим абактериальным простатитом с признаками воспаления. Всем пациентам была назначена стандартная терапия. В дополнение в основной группе больные получали суппозитории Лонгидаза® 3000 МЕ, в контрольной группе – суппозитории с метилурацилом 500 мг. Схема лечения в обеих группах была одинаковой – суппозитории вводились три раза в неделю, всего 20 суппозиториев на курс.

В основной и контрольной группах наблюдались значительные достоверные различия по динамике нормализации скорости потока мочи, уровню микроциркуляции и степени воспаления. Так, в группе лечения препаратом Лонгидаза® достигнуто статистически значимое улучшение микроциркуляции на 25%, по данным лазерной допплеровской флоуметрии. Если ее нарушение – ключевой момент хронического воспаления, то ее восстановление закономерно приводит к снижению отека тканей, усиливает отток воспалительного секрета, что опосредованно купирует воспаление. Обратное развитие воспаления и улучшение микроциркуляции предупреждают избыточное образование фибробластов и положительно влияют на параметры мочеиспускания. В результате в группе применения препарата Лонгидаза® сумма баллов по Шкале оценки симптомов хронического простатита Национального института здравоохранения США (National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptom Index – NIH-CPSI) снизилась на 14,1, в то время как в контрольной группе –  на 4,5 (результаты статистически значимы).

О противовоспалительной активности препарата Лонгидаза® свидетельствовало значительное уменьшение уровня лейкоцитов в секрете простаты. Противофиброзная активность препарата позволяла достоверно улучшить параметры уродинамики и микроциркуляции. Эффективность комплексной терапии с достижением отличного результата (полного клинического выздоровления) на фоне применения препарата Лонгидаза® была выше на 19,4% по сравнению с группой пациентов, получавших базисную терапию.

Результаты исследования показали, что фиброз предстательной железы достоверно ухудшает локальную микроциркуляцию, а также негативно влияет на качество мочеиспускания. Следовательно, степень нарушения микроциркуляции и уродинамики опосредованно подтверждает фиброзирование простаты при хроническом простатите. Антисклеротическая ферментотерапия препаратом Лонгидаза® приводила к достоверному снижению выраженности симптоматики хронического абактериального простатита, увеличению максимальной скорости потока мочи и улучшению микроциркуляции простаты, а также уменьшению уровня лейкоцитов в секрете простаты. «Это свидетельствует о купировании воспаления и обосновывает включение препарата Лонгидаза® в комплексную терапию хронического простатита», – отметила профессор Е.В. Кульчавеня в заключение.

Морфологические доказательства ишемической природы фиброза при синдроме хронической тазовой боли

Продолжил симпозиум д.м.н., профессор Михаил Иосифович КОГАН (Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону). Он обратился к классификации, предложенной Национальным институтом здоровья США (1995), согласно которой выделяют четыре категории простатита:

• I – острый бактериальный простатит;
• II – хронический бактериальный простатит;
• III – хронический абактериальный простатит/синдром хронической тазовой боли:
  • А – воспалительный (наличие лейкоцитов в семенной жидкости/секрете предстательной железы/третьей порции мочи);
  • В – невоспалительный (отсутствие лейкоцитов в семенной жидкости/секрете простаты/третьей порции мочи);
• IV – бессимптомный воспалительный простатит.

Многочисленные исследования текущего десятилетия убедительно доказали, что простатит категории IIIB отличается от категории II, который вызывается известными уропатогенами, и категории IIIA, хотя клинически они во многом схожи^{9, 10}. Однако причины и механизмы развития простатита категории IIIB остаются недостаточно изученными.

В проспективное рандомизированное открытое сравнительное исследование были включены 249 мужчин. В первую группу вошли пациенты с простатитом категории IIIA, во вторую – с простатитом категории IIIB. По возрасту и длительности болезни группы не отличались. Однако оказалось, что пациенты с простатитом категории IIIB объективно испытывали значительно более сильную боль (по шкале NIH-CPSI и Визуальной аналоговой шкале)¹¹. В этой же группе были выраженнее симптомы нижних мочевых путей и хуже качество жизни, а также выше частота эректильной дисфункции, причем чаще отмечались сексуальные нарушения умеренной, значительной и тяжелой степени. Полученные данные свидетельствуют о том, что простатит категории IIIB клинически протекает тяжелее, чем простатит категории IIIA.

Биохимические исследования секрета простаты показали, что при воспалительном поражении (категория IIIA) активировалась антиоксидантная защита: уровни супероксиддисмутазы и каталазы превышали норму. При невоспалительном простатите (категория IIIB) имело место значительное истощение энергетических источников в простате при интенсивных гликолитических процессах. По данным исследования профиля липидов крови, нормальный уровень липидов отмечался у 78,4% пациентов с простатитом категории IIIА и только у 19% пациентов с простатитом категории IIIB¹². При этом гиперлипидемия достоверно усугубляла тяжесть клинических симптомов простатита категории IIIB. Обобщая полученные данные, можно сделать вывод о том, что результаты биохимических исследований указывают на изменения в системе перекисного окисления липидов/антиоксидантной защиты, что свидетельствует о выраженной тканевой  гипоксии. 

Были изучены особенности артериальной гемодинамики простаты при хроническом простатите воспалительной и невоспалительной природы. С помощью стандартизированного метода – цветного допплеровского картирования определяли скорость кровотока в капсулярных артериях, артериях по ходу уретры и семявыносящих протоков. Пиковая систолическая скорость артериального простатического кровотока существенно отличалась в группах. У пациентов с невоспалительной формой простатита (категория IIIB) кровоток в капсулярных артериях был ослаблен в большей степени, чем у пациентов с воспалительной формой (категория IIIА). Иначе говоря, степень редукции артериальной гемодинамики при разных формах хронического простатита значительно варьировалась. Высокая степень редукции, отображающая гипоксию, была характерна для хронического простатита категории IIIB. При этом с наиболее тяжелыми нарушениями артериального притока к простате коррелировали более интенсивные симптомы¹³.

В рамках исследования выполняли прижизненную пункционную трансректальную биопсию простаты у больных простатитом категории IIIB и тяжелым болевым синдромом. По данным световой микроскопии, отмечались сужение просвета артериол за счет спазма гладких мышц и парциального гиалиноза их стенки, очаги выраженного периваскулярного и межмышечного фиброза.

Таким образом, фиброз предстательной железы – патобиологический феномен. Есть все основания предполагать, что одна из его причин – хронический тазовый артериальный ишемический процесс. Отсутствие воспалительных инфильтративных изменений в предстательной железе при фиброзировании на фоне поврежденного микроциркуляторного русла у больных с простатитом категории IIIB позволяет не рассматривать это состояние как простатит. По мнению М.И. Когана, хронический ишемический фиброз предстательной железы (простатит категории IIIB) – не первичная болезнь предстательной железы, а следствие нарушений сосудистого русла таза. Ишемические поражения артерий приводят к формированию болевого синдрома, который не имеет инфекционной или другой воспалительной природы.

Хронический простатит как причина бесплодного брака

Одной из самых дискуссионных форм простатита – бессимптомному воспалительному простатиту (категория IV) и его роли в мужском бесплодии посвятил доклад к.м.н. Денис Геннадьевич ПОЧЕРНИКОВ (Ивановская государственная медицинская академия).

Поскольку простатит категории IV протекает без характерных проявлений, то воспалительный процесс годами скрыто разрушает здоровье мужчины, в том числе негативно влияет на его репродуктивную функцию. Хронический воспалительный процесс и инфекция в предстательной железе способны приводить к подавлению сперматогенеза, нарушая количественный и качественный состав семенной жидкости. Результатом хронического воспаления из-за склерозирования и фиброзирования протоков семявыносящих путей может стать их обструкция. Тот факт, что препарат Лонгидаза® инициирует деструкцию разросшейся на фоне хронического воспаления соединительной ткани, обусловливает потенциал ее применения в данной ситуации. Установлено, что препарат Лонгидаза® обладает способностью не только рассасывать спайки, келоидные рубцы, склеротическую ткань, но и подавлять рост соединительной ткани при ее избыточном образовании, что особенно важно при рубцовых изменениях в репродуктивной системе мужчины, приводящих к обструктивной азооспермии¹⁴.

При хронической непроходимости семявыносящих путей повышена вероятность развития аутоиммунного бесплодия. Оно характеризуется появлением антиспермальных антител (АСАТ) в сперме. АСАТ связываются со сперматозоидами, в результате снижается их подвижность, изменяются морфологические свойства, нарушается процесс капацитации и акросомации.

Д.Г. Почерников запатентовал способ лечения аутоиммунного бесплодия с помощью препарата Лонгидаза® (по 3000 ME два раза в неделю внутримышечно в течение трех месяцев). На фоне терапии наблюдалось снижение концентрации АСАТ на поверхности сперматозоидов и в спермальной жидкости, что позволило нормализовать вязкость эякулята и рН, увеличить количество сперматозоидов категории А и В, уменьшить количество патологических форм сперматозоидов.

В клиническом исследовании введение препарата Лонгидаза® 3000 МЕ внутримышечно два раза в неделю уже через месяц привело к статистически значимому снижению уровня АСАТ. Полученные данные позволили авторам сделать вывод о том, что Лонгидаза® – высокоэффективное патогенетическое средство для терапии аутоиммунного мужского бесплодия на фоне хронического простатита¹⁵.

Докладчик разобрал несколько клинических случаев лечения пациентов с хроническим простатитом и бесплодием. Всем пациентам выполнялся анализ эяку­лята и/или секрета простаты методом ПЦР в реальном времени или бактериологический анализ спермы. Для клинической картины был характерен повышенный уровень АСАТ, диагностировалась азоо­спермия, олигозооспермия или криптозооспермия. Пациентам, как правило, назначали монотерапию препаратом Лонгидаза®. Через три – пять инъекций проводили контрольный анализ (посев) секрета простаты или эякулята. При контрольном обследовании количество АСАТ в спермальной жидкости и адгезированной на сперматозоидах было в пределах нормы. Отмечалось улучшение качественных показателей спермограммы (в том числе нормализация вязкости эякулята, увеличение количества сперматозоидов категории А и В, уменьшение количества патологических форм сперматозоидов, исчезновение агглютинации и агломерации сперматозоидов, нормализация рН). Это повышало вероятность наступления беременности как естественным образом, так и в программе вспомогательных репродуктивных технологий.

По мнению Д.Г. Почерникова, препарат Лонгидаза® может применяться при любых формах простатита:

• при категории I и II – совместно с антибактериальными препаратами;
• категории IIIA/IIIB – в виде монотерапии или в комбинации с альфа-адреноблокаторами;
• категории IV – в виде монотерапии или в комбинации с неантибактериальными препаратами.

Заключение

Лонгидаза (ООО «НПО Петровакс Фарм») – фермент­ный препарат, который содержит конъюгат высоко­очищенного фермента гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем. Гиалуронидаза улучшает проницаемость тканей, их трофику, повышает эластичность рубцово-измененных участков, способствует рассасыванию гематом. Действие гиалуронидазы направлено на гидролиз матрикса соединительной ткани.

Доказана эффективность использования препарата Лонгидаза® в лечении больных острым и хроническим простатитом. Препарат улучшает микроциркуляцию в очаге воспаления, оказывает выраженное противофиброзное, противовоспалительное, противоотечное действие. На фоне терапии препаратом Лонгидаза® увеличивается биодоступность антибактериальных препаратов, снижается риск осложнения и рецидивов заболевания, улучшается функция предстательной железы. Препарат Лонгидаза® уменьшает распространенность и плотность фиброзной ткани в предстательной железе – субстрата, обусловливающего дизурию и болевую симптоматику при хроническом простатите.

Лонгидаза® также считается высокоэффективным патогенетическим средством для лечения аутоиммунного мужского бесплодия на фоне хронического простатита. Доказано, что ее применение снижает частоту выявления АСАТ и повышает вероятность естественного зачатия или наступления беременности с помощью вспомогательных репродуктивных технологий.