Диабетическая автономная нейропатия: современные подходы к диагностике и лечению

Кардиальные тесты для диагностики кардиальной автономной нейропатии

Введение

Распространенность сахарного диабета (СД) во всем мире неуклонно возрастает. Согласно данным экспертов, в 2019 г. СД был диагностирован у 425 млн человек [1].

Сахарный диабет приводит к развитию ряда осложнений, среди которых наиболее частыми являются соматическая и автономная диабетические полинейропатии [2].

Различные формы нейропатий наблюдаются почти у половины пациентов с СД [3]. Поражение автономных волокон встречается у 60% страдающих СД более 15 лет [4].

Диабетическая автономная полинейропатия (ДАП) длительное время может протекать бессимптомно, поэтому редко диагностируется специалистами. Это негативно сказывается на прогнозе [5]. Так, поражение автономных волокон при СД признано независимым фактором риска развития инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти, что обусловливает снижение продолжительности жизни пациентов [6].

Настороженность врачей в отношении ДАП, своевременная ее диагностика и грамотное лечение являются основополагающими для улучшения качества жизни пациентов с СД.

Клинические формы

Поражение автономной нервной системы, которая осуществляет регуляцию витальных функций и поддержание гомеостаза, приводит к вариабельности клинической картины [7].

В зависимости от клинической картины выделяют следующие формы ДАП [1, 5, 7]:

• кардиальная автономная нейропатия (КАН);
• гастроинтестинальная автономная нейропатия (ГАН);
• урогенитальная автономная нейропатия (УАН);
• судомоторная и вазомоторная автономная нейропатия;
• нарушение зрачковых реакций;
• бессимптомная гипогликемия, возникающая вследствие поражения симпатических волокон и исчезновения симпатоадреналовой реакции.

Кардиальная автономная невропатия

Кардиальная автономная невропатия является одним из частых осложнений СД и сопряжена с увеличением сердечно-сосудистой заболеваемости и смерти [8, 9].

Для КАН характерно поражение автономных нервных волокон, которые иннервируют сердце и кровеносные сосуды, что приводит к нарушению функции сердечной мышцы и неадекватным сосудистым реакциям [10].

К факторам риска развития КАН относятся пожилой возраст, отсутствие контроля гликемии, курение, гипертоническая болезнь и дислипидемия [11, 12]. Среди основных симптомов КАН указываются тахикардия покоя, постуральная ортостатическая тахикардия, снижение вариабельности сердечного ритма, брадикардия, снижение толерантности к физической нагрузке, ортостатическая гипотензия, безболевая ишемия и инфаркт миокарда, аритмия, интра- и послеоперационная сердечно-сосудистая нестабильность [5]. Воспаление и оксидативный стресс рассматривают как предикторы ухудшения течения КАН [13, 14]. Стоит также отметить, что с КАН ассоциированы низкие уровни витаминов В₁₂ и D [15, 16].

Клинические проявления КАН зависят от стадии заболевания. В настоящее время выделяют субклиническую и клиническую стадии КАН.

Самым ранним симптомом субклинической стадии является снижение вариабельности сердечного ритма. На этой стадии также выявляются снижение чувствительности к барорефлексу и мышечная дистония левого желудочка сердца, определяемая с помощью визуализационных методов исследования [17]. Клиническая стадия диагностируется при преобладании симпатической активности, что проявляется снижением толерантности к физическим нагрузкам и тахикардией покоя. На ранних этапах клинической стадии частота сердечных сокращений (ЧСС) находится в пределах 90–130 ударов в минуту [18]. Отсутствие изменений ЧСС во время сна, при стрессе или физической нагрузке свидетельствует о полной утрате симпатической иннервации и наблюдается на поздних этапах КАН [18, 19]. По мере прогрессирования КАН более очевидными становятся симптомы ортостатической гипотензии: ощущение дурноты, головокружения (без чувства вращения предметов), появляющиеся при переходе из горизонтального положения в вертикальное из-за резкого снижения уровня артериального давления (АД) [20]. Именно ортостатическая гипотензия является наиболее инвалидизирующим симптомом и наблюдается у 6–32% пациентов с СД [18, 21].

Гастроинтестинальная автономная нейропатия

В основе патогенеза ГАН лежит поражение ганглиев и вегетативных парасимпатических волокон в стенках желудка и кишечника [10].

Клинические симптомы ГАН можно разделить на пищеводные (дисфагия, рефлюкс/изжога), желудочные (тошнота, рвота, раннее насыщение, вздутие живота, боль или дискомфорт в эпигастрии), кишечные (диарея, запор и недержание кала) [22].

Проявления ГАН в различных сочетаниях встречаются у 50% пациентов с СД [5].

Рефлюкс-эзофагит при ГАН вызван снижением давления в нижнем пищеводном сфинктере вследствие дисрегуляции его парасимпатической иннервации [22]. Гастропарез является одним из наиболее частых проявлений ГАН и характеризуется дисфункцией блуждающего нерва. В последних исследованиях показано, что данное осложнение имеет место не только при неконтролируемом прогрессирующем течении СД, но и при легком течении. Очевидно, что гастропарез не является фактором, ухудшающим прогноз у пациентов с СД [23, 24]. Однако замедленное опорожнение желудка при СД может приводить к гипогликемии, что подтверждает необходимость своевременной диагностики ГАН. Необъяснимые скачки гликемии, тошнота, рвота, раннее чувство насыщения, боли в эпигастрии могут натолкнуть на мысль о наличии автономной гастропатии [25].
Диарея при СД объясняется не только поражением автономных волокон, но и вторичным бактериальным обсеменением, ферментативной недостаточностью и нарушением полостного и пристеночного пищеварения [26]. Диарея характеризуется безболезненным, профузным опорожнением кишечника, преимущественно в ночное время [22]. При этом диабетическая диарея представляет собой диагноз исключения. В частности, следует помнить, что ряд гипогликемических средств вызывают диарею, включая метформин (мальабсорбтивный механизм), ингибиторы альфа-глюкозидазы, например акарбоза (осмотический механизм), и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 [27].

Урогенитальная автономная нейропатия

К проявлениям УАН относятся дисфункция мочевого пузыря, эректильная дисфункция, ретроградная эякуляция и диспареуния. Симптомы в различной комбинации могут наблюдаться у 50% больных СД [28].

Нарушение мочеиспускания характеризуется большим спектром симптомов, таких как учащенное болезненное мочеиспускание, императивные позывы на мочеиспускание, неполное опорожнение мочевого пузыря, никтурия, атония мочеточников и мочевого пузыря, рефлюкс и стаз мочи [29]. Данные нарушения впоследствии нередко приводят к развитию инфекций мочевыводящих путей.

Судомоторная и вазомоторная автономная нейропатия

Периферическая симпатическая холинергическая система регулирует потоотделение и терморегуляцию. Дисфункция периферических вегетативных волокон вызывает отеки, расширение вен, выпадение ногтей, волос, сухость кожи и слизистых оболочек, нарушение потоотделения.

Судомоторная автономная нейропатия считается одним из ранних проявлений ДАП, для которой типично развитие симметричного дистального гипо-, гипер- или ангидроза, что способствует образованию язв на стопах и синдрома Шарко [30, 31].

Нарушение зрачковых реакций

Среди зрачковых нарушений у пациентов с СД отмечены уменьшение диаметра зрачка, снижение и исчезновение спонтанных осцилляций зрачка, замедление реакции зрачка на свет, нарушение сумеречного зрения. Такие изменения обнаруживаются у 23–59% страдающих СД [32].

Острая болевая нейропатия, вызванная лечением сахарного диабета

В последнее время в качестве причины автономных нарушений при СД все больше обсуждается роль сахароснижающих препаратов.

Нейропатия, вызванная лечением СД, представляет собой ятрогенную болевую сенсорную и автономную нейропатию.

Распространенность острой болевой нейропатии, ассоциированной с лечением СД, составляет 10% среди всех пациентов с диабетической полинейропатией [33].

Нейропатия, возникшая вследствие лечения СД, связана со снижением уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 2% и более, а также с короткими сроками компенсации СД у лиц с длительной гипергликемией [34]. Снижение уровня HbA1c более чем на 5% ассоциировано с увеличением риска развития острой болевой нейропатии более чем на 90% [35]. Хотя основным клиническим проявлением данной формы нейропатии является нейропатическая боль, одновременно наблюдается развитие автономной дисфункции [33]. Характерными автономными проявлениями нейропатии являются ортостатическая гипотензия с обмороками, вздутие живота после приема пищи, гипер- и ангидроз, эректильная дисфункция [35].

Патогенетические основы

На данный момент времени патофизиология ДАП остается не до конца изученной.

Известно, что гипергликемия и дислипидемия негативно воздействуют на аксоны нервных клеток, спинальные ганглии, дорсальные корешки спинномозговых нервов и шванновские клетки. В этом процессе задействовано множество механизмов, включая активацию полиолового пути утилизации глюкозы, оксидативный стресс, активацию протеинкиназы C и образование конечных продуктов гликирования [36]. Гипергликемия в сочетании с сосудистыми факторами риска активирует данные механизмы, что приводит к повреждению сосудистого эндотелия нервных клеток и их аксонов [37]. Однако в последнее время основное внимание при СД 2 уделяется дислипидемии и повышенному содержанию триацилглицеринов как источника неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК). НЭЖК катаболизируются путем бета-окисления, приводя к накоплению ацетил-коэнзима А и его превращению в токсичный ацилкарнитин, который способствует аксональной дегенерации. Окисление липопротеинов низкой плотности индуцирует образование активных форм кислорода, что приводит к метаболическому и оксидативному стрессу. Появляется все больше доказательств того, что измененный метаболизм сфинголипидов при СД 2 типа коррелирует с образованием атипичных нейротоксичных дезоксисфинголипидов, которые также обусловливают повреждение нервов [38].

COVID-19 и автономные нарушения

Новая коронавирусная инфекция оказывает значимое негативное влияние на течение СД [39].

Подтверждена также связь между инфицированием SARS-CoV-2 и появлением и прогрессированием автономной нейропатии. В частности, указывалось на 27 случаев развития автономной нейропатии после перенесенной коронавирусной инфекции [40]. Американское медицинское сообщество также выделило синдром постковидной постуральной тахикардии, в основе которого лежит чрезмерная ортостатическая тахикардия (увеличение ЧСС более чем на 30 ударов в минуту у взрослых в течение 10 минут после принятия вертикального положения) [41, 42].

Диагностика

Для диагностики ДАП прежде всего необходимо провести тщательный опрос пациента, затрагивающий все возможные проявления патологии. Так, КАН можно заподозрить при таких симптомах, как головокружение, слабость, сердцебиение, обмороки [13].

Для скрининга автономных нарушений за рубежом используется COMPASS-31 (COMPosite Autonomic Symptom Score) [43]. На настоящий момент времени данная шкала не валидизирована в Российской Федерации.

При клиническом обследовании в первую очередь необходимо оценить реакцию зрачков на свет с помощью фонарика и окраску кожных покровов, измерить АД и ЧСС.

При диагностике судомоторной автономной нейропатии в качестве золотого стандарта используют CARTs (Cardiac Autonomic Reflex Tests). CARTs включают в себя измерение автономных реакций посредством изменений вариабельности ЧСС и АД с помощью различных маневров. Тесты для оценки симпатической и парасимпатической иннервации сердца и сосудов представлены в таблице [11]. Данные тесты являются эффективными инструментами при диагностике КАН, однако их применение на амбулаторном приеме затруднительно. Существует ряд более простых проб, которые можно провести как в условиях стационара, так и в условиях амбулатория. Например, тест на вариабельность сердечного ритма можно проводить с помощью пульсоксиметра, а при подозрении на ортостатическую гипотензию использовать тест Шеллонга (ортостатическую пробу). Пациента просят лечь на спину, спокойно находиться в таком положении в течение 5 минут и измеряют АД и ЧСС в покое, затем пациента просят встать и проводят повторное измерение АД и ЧСС через 1, 3 и 5 минут. Снижение АД ≥ 20/10 мм рт. ст. по сравнению с АД в положении лежа свидетельствует об ортостатической гипотензии [44, 45].

Для диагностики КАН также применяются инструментальные методы исследования, такие как R-R-кардиоинтервалография и позитронная эмиссионная томография с ¹²³I-метайодбензилгуанидином или ¹¹C-метагидроксиэфедрином [11].

Инструментальные методики используются и для диагностики других видов ДАП. При ГАН информативны сцинтиграфия пищевода и желудка, дыхательный тест с октановой кислотой, меченной стабильным изотопом ¹³С (для диагностики гастропареза), аноректальная манометрия (для оценки тонуса сфинктера), импедансное суточное рН-мониторирование, рентгеноскопия с контрастированием бариевой взвесью, колоноскопия и магнитно-резонансная томография [22, 26]. Для диагностики УАН используют уродинамическое исследование, ультразвуковое исследование мочевого пузыря с определением остаточной мочи [5].

Кроме того, следует отметить такие методы, как исследование вызванных кожных симпатических потенциалов, QSART (Quantitative Sudomotor Axon Reflex Test), TST (Thermoregulatory Sweat Testing). Они оценивают симпатическую холинергическую функцию и являются методами ранней диагностики судомоторной дисфункции [5].

Лечение

В основе современного подхода к лечению ДАП лежат контроль гликемии, изменение образа жизни, использование патогенетических и симптоматических препаратов [1].

Как обсуждалось выше, гипергликемия играет ведущую роль в патогенезе ДАП, поэтому на первом месте по значимости стоит компенсация СД. Полностью компенсированная гликемия не гарантирует отсутствия ДАП, но снижает риск ее прогрессирования [46]. В исследовании DCCT/EDIC интенсивный контроль гликемии при СД 1 типа на начальном этапе снижал частоту развития КАН более чем на 50% [47].

Контроль уровня глюкозы является единственным методом, модифицирующим течение ДАН, поскольку неконтролируемый СД приводит к выраженному оксидативному стрессу, который регрессирует при достижении контроля над заболеванием.

Патогенетическая терапия. Снизить выраженность оксидативного стресса можно с помощью антиоксидантной терапии. Самый известный антиоксидант – альфа-липоевая кислота (АЛК) доказала свою эффективность в отношении оксидативного стресса у пациентов с диабетической полинейропатией в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях [5, 36].

АЛК действует как хелатообразующий агент металлов. Она связывает свободные радикалы и восстанавливает эндогенные антиоксиданты, такие как глутатион, витамины С и Е. Более того, она способна повышать уровень глутатиона внутри клеток, которые хелатируют и выводят из организма широкий спектр токсинов, особенно токсичных металлов [48].

Таким образом, АЛК – это биологический антиоксидант, который является как водорастворимым, так и жирорастворимым и способен нейтрализовать активные формы кислорода в организме, внутри и снаружи клеток. По этой причине АЛК называют универсальным антиоксидантом [49].

В многочисленных контролируемых клинических исследованиях показано, что АЛК является наиболее эффективным патогенетическим препаратом при диабетической полинейропатии.

Эффективность внутривенного введения АЛК в течение 15 дней подтверждена в многочисленных клинических исследованиях (ALADIN, ALADIN III, SYDNEY I и NATHAN II), а также в одном метаанализе. Согласно рекомендациям европейских экспертов, при лечении диабетической полинейропатии АЛК имеет уровень доказательности А [50].

У больных диабетической полинейропатией при назначении АЛК улучшаются как позитивная нейропатическая симптоматика (ощущение боли, жжения, онемения и парестезий) согласно TSS (Total Symptom Score), так и негативная симптоматика (снижение чувствительности всех модальностей, рефлексов на ногах и силы мышц ног), а также результаты электронейромиографии.

Согласно результатам проведенных исследований, назначение препаратов АЛК приводит к уменьшению выраженности симптомов автономной нейропатии. Так, в исследовании DEKAN на фоне применения АЛК в дозе 800 мг/сут в течение четырех месяцев выявлено статистически значимое увеличение вариабельности ЧСС по сравнению с приемом плацебо (р < 0,05) [51].

G.L. Murray и соавт. изучали эффективность таблетированной формы АЛК в лечении ортостатической гипотензии [52]. Положительные изменения в ортостатической пробе наблюдались у 19 (66%) из 29 пациентов с ортостатической гипотензией (при измерении АД в положении стоя результат пробы изменился с -28/-6 до 0/+2 мм рт. ст. относительно положения лежа). Аналогичная закономерность выявлена у лиц с ортостатической интолерантностью. У 40 (67%) из 60 пациентов уменьшились скачки АД при смене положения тела. Так, при измерении АД в положении стоя результат пробы изменился с -9/+6 до +6/+2 мм рт. ст. относительно положения лежа. Уровень глюкозы при этом снизился у 28% пациентов с СД [52].

Однако при ДАН наиболее целесообразным представляется внутривенное введение АЛК ввиду возможного наличия у пациентов синдрома мальабсорбции, затрудняющего всасывание препарата, с последующим переходом на пероральный прием.

Рекомендуемая схема назначения АЛК: начальная терапия в дозе 600 мг внутривенно капельно в течение 15 дней, поддерживающая терапия в дозе 600 мг/сут (две таблетки по 300 мг) в течение двух – шести месяцев. Таблетированную форму препарата следует принимать за 30 минут до еды.

Симптоматическая терапия ДАН подбирается индивидуально. Так, при тахикардии покоя успешно используются селективные бета-блокаторы [19].

Ортостатическая гипотензия, связанная с тяжелой формой КАН, требует симптоматического лечения. Нефармакологические методы лечения включают физические упражнения, такие как сидение на корточках, медленное изменение позы, и коррекцию образа жизни: отказ от тяжелой пищи, богатой углеводами, увеличение потребления жидкости [53]. Уменьшить выраженность проявлений ортостатической гипотензии также могут ношение компрессионного белья и высокое изголовье. При неэффективности немедикаментозной терапии назначают флудрокортизон в дозе 0,1–0,2 мг/сут с постоянным контролем АД в положении стоя [20].

Все проявления ГАН успешно поддаются симптоматическому лечению. Лечение диабетического гастропареза включает в себя частые приемы пищи маленькими порциями предпочтительно в полужидком виде вместе с прокинетическими средствами (метоклопрамидом). Рекомендуется диета с низким содержанием клетчатки и жиров. Необходимо избегать газированных напитков и жевательной резинки. При диабетической диарее не рекомендуется метформин. Лоперамид используется по мере необходимости. Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни наряду с немедикаментозными методами предполагает применение ингибиторов протонной помпы и прокинетических средств [2, 54].

Начальное лечение диабетической дисфункции мочевого пузыря состоит в отмене лекарств, которые снижают активность детрузора (антихолинергические средства, трициклические антидепрессанты и антагонисты кальциевых каналов).

Препаратами первой линии для лечения эректильной дисфункции при диабете являются ингибиторы фосфодиэстеразы 5, такие как силденафил [5].

Заключение

Диабетическая автономная нейропатия – частое, но редко диагностируемое осложнение СД.

На сегодняшний день доказано, что КАН сопряжена с повышением риска острого инфаркта миокарда и смерти пациентов с СД. Другие проявления ДАН, такие как гастропарез, диарея, эректильная дисфункция, значимо снижают качество жизни больных.

Своевременная диагностика автономных нарушений у лиц с СД позволяет как можно раньше начать патогенетическую терапию, особое место в которой занимает АЛК.

Эффективность АЛК доказана как в отношении улучшения вариабельности сердечного ритма, так и в отношении ортостатической гипотензии. При автономных нарушениях предпочтительна ступенчатая терапия – внутривенные инфузии препарата с последующим переходом на пероральный прием.