Ведение пациентов с диабетической полиневропатией в период пандемии COVID-19

Сахарный диабет и COVID-19: «опасные связи»

Пандемия новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 (COVID-19), охватившая в 2020 г. весь мир, бросила серьезный вызов всем людям, но прежде всего медицинскому сообществу. Клинические проявления SARS-CoV-2 крайне разнообразны и включают в себя различные симптомы. Чаще всего наблюдаются лихорадка, сухой кашель, одышка, нарушение обоняния и вкуса, общая слабость. Опасность вируса СOVID-19 заключается в том, что он вызывает обширное альвеолярное повреждение и острый респираторный дистресс-синдром, который приводит к возникновению тяжелой дыхательной недостаточности и высокой летальности [1]. Доказано, что инфекция SARS-CoV-2 вызывает декомпенсацию хронических заболеваний, таких как сахарный диабет (СД), ишемическая болезнь сердца, хроническая обструктивная болезнь легких.

В одном из крупнейших опубликованных исследований CД наблюдался у 7,4% пациентов с COVID-19 и достоверно чаще регистрировался среди пациентов с тяжелой формой заболевания и неблагоприятным клиническим исходом [2].

Более тяжелое течение инфекции COVID-19 у пациентов с СД может быть обусловлено несколькими причинами. Так, W. Guo и cоавт. обнаружили, что уровни биомаркеров, связанных с воспалением, таких как интерлейкин (ИЛ) 6, С-реактивный белок, ферритин, D-димер, у больных CД значительно выше, чем у пациентов без СД. Это свидетельствует о том, что больные СД предрасположены к повышенной реактивности иммунитета, приводящей к быстрому прогрессированию COVID-19 [3]. У пациентов с COVID-19 возможна декомпенсация СД, поскольку рецепторы к ангиотензинпревращающему ферменту 2 (АПФ2) высоко экспрессируются в островковых клетках поджелудочной железы, что теоретически способно вызывать повреждение островков вирусом COVID-19. Механизмы, с помощью которых происходит повреждение поджелудочной железы, включают в себя прямые цитопатические эффекты SARS-CoV-2 или непрямые системные воспалительные и иммуноопосредованные клеточные ответы [4]. Обсуждается также, что чрезмерная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), обусловленная сродством некоторых протеинов SARS-CoV-2 к АПФ2, у пациентов с СД усиливает выраженность цитокинового шторма и гиперкоагуляционного синдрома [5]. Неадекватная активация РААС, снижение регуляции АПФ2 может приводить к повышению уровня глюкозы, препятствовать адекватной выработке инсулина и запускать механизмы кетоацидоза, что является одним из острых и серьезных осложнений СД у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 [6]. В ряде случаев декомпенсация СД у пациентов, инфицированных COVID-19, связана с собственно лечением заболевания, в частности бесконтрольным назначением глюкокортикостероидов (ГКС) и плохим контролем уровня глюкозы на фоне лечения. При этом может наблюдаться как гипергликемия, так и гипогликемия.

В ретроспективном исследовании, проведенном в г. Ухане, у 10% пациентов с СД и COVID-19 имел место по крайней мере один эпизод гипогликемии (< 3,9 ммоль/л). Показано, что гипогликемия мобилизует провоспалительные моноциты и увеличивает реактивность тромбоцитов, способствуя повышению сердечно-сосудистой смертности у пациентов с СД [7].

Неврологические осложнения у пациентов с СД на фоне COVID-19

Неврологические осложнения у пациентов с СД представлены поражением как центральной, так и периферической нервной системы. Наиболее частым осложнением СД является диабетическая полиневропатия (ДНП). Согласно классификации, различают несколько клинических форм ДПН: 

• генерализованную; подразделяется на симметричную дистальную сенсорную и сенсомоторную полиневропатию, а также автономную;
• диабетическую грудную радикулопатию и радикулоплексопатию;
• диабетическую мононевропатию и множественную мононевропатию [8, 9].

С практической точки зрения целесообразно разделение ДПН на болевые и безболевые формы. Болевая ДПН значительно снижает качество жизни пациентов. Болевая ДПН подразделяется на острую и типичную хроническую форму. Именно острая болевая ДПН может развиться у пациентов в остром периоде СOVID-19 на фоне лечения. Различают две формы острой болевой ДПН:

острую болевую, или синдром Элленберга; наряду с диффузными невропатическими болями характеризуется снижением массы тела;

острую, связанную с быстрой нормализацией уровня глюкозы в крови (острый инсулиновый неврит); проявляется сильными невропатическими болями обратимого характера, регрессирующими через 3–6 месяцев [9, 10].

При таких формах ДПН наблюдается преимущественное поражение тонких нервных волокон, нередко автономных нервных волокон. Болевой невропатический синдром способен достигать высокой интенсивности и трудно поддается купированию лекарственными средствами. Патогенез острой болевой ДПН до конца не изучен. Среди потенциальных механизмов рассматриваются эпиневральное артериовенозное шунтирование, приводящее к эндоневральной ишемии, невральный апоптоз из-за внезапного снижения уровня глюкозы крови, рецидивирующие эпизоды гипогликемии, формирование эктопических очагов возбуждения в регенерирующих нервах, а также влияние системного воспаления, поскольку при острой болевой ДПН повышаются уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, фактора некроза опухоли альфа) [9]. Глубокая чувствительность при этих формах не нарушена, мышечной слабости не наблюдается и результаты электромиографического (ЭНМГ) исследования в пределах нормальных значений.

Как при острой, так и при хронической форме ДПН развиваются автономные нарушения. Автономная ДПН занимает особое место в структуре ДПН, поскольку длительное время может протекать бессимптомно, но приводит к повышению летальности. Различают следующие клинические формы автономной ДПН:

• кардиальную (тахикардия покоя, ортостатическая гипотензия (ОГ), фиксированный пульс, снижение толерантности к физическим нагрузкам);  
• гастроинтестинальную (гастропарез, диарея, запор, рефлюкс-эзофагит);
• урогенитальную (нейрогенный мочевой пузырь, эректильная дисфункция, ретроградная эякуляция, сухость слизистой оболочки влагалища);
• нарушение зрачковых реакций;
• судомоторную (ангидроз, гипергидроз, сухость кожи, непереносимость тепла).

Существует несколько скрининговых проб, направленных на выявление автономных нарушений. Например, тест с глубоким дыханием с использованием пульсоксиметра позволяет обнаружить ранние признаки кардиальной автономной невропатии (КАН). Ортостатическая проба (тест Шелонга) используется при подозрении на ОГ. Для более точной диагностики КАН применяют пробу Вальсальвы, кардиопульмональный и спонтанный барорефлексы, R-R-кардиоинтервалографию [11].

В последнее время появляется все больше данных о поражении автономной нервной системы у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2. K. Shouman и соавт. описали 27 случаев автономной невропатии. По мнению исследователей, одним из предикторов автономной дисфункции может служить гиповолемия, снижение массы тела у пациентов с затяжным течением COVID-19. Кроме того, активно обсуждаются механизмы аутоиммунного поражения автономных нервных волокон как результат цитокинового шторма [12].

Несомненно, наиболее грозным осложнением СД считается ишемический инсульт. СД является фактором риска ишемического инсульта и при инфекции SARS-CoV-2. F. Kloka и соавт. описали 184 случая СД и COVID-19. Из них в 31% случаев наблюдались серьезные тромботические осложнения, в частности острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу [13]. С. Lodigiani и соавт. также привели данные о 388 пациентах, у которых отмечались тромботические осложнения на фоне SARS-CoV-2, в том числе тромбоэмболия легочной артерии, ишемический инсульт, острый инфаркт миокарда [14].

Лечение ДПН

Лечение ДПН должно быть комплексным и включает в себя:

• нормализацию уровня глюкозы в крови;
• модификацию образа жизни (отказ от вредных привычек, снижение массы тела, диетотерапия, умеренные физические нагрузки);
• применение патогенетической терапии, направленной на основные звенья патогенеза ДПН;
• назначение симптоматической терапии (лечение невропатической боли, уменьшение проявлений ортостатической гипотензии).

Крайне важен мультидисциплинарный подход к ведению пациентов с ДПН, направленный на лечение коморбидных состояний, таких как артериальная гипертензия, дислипидемия, ожирение, ишемическая болезнь сердца, облитерирующий эндартериит.

Патогенетическое лечение ДПН предполагает использование препаратов, блокирующих основные пути повреждения периферических нервов. Ведущим патогенетическим механизмом, приводящим к повреждению периферических нервов, признан окислительный стресс.

В исследованиях показана зависимость между системными уровнями прооксидантных биомаркеров, таких как миелопероксидаза, метилглиоксаль, супероксид-анион, внеклеточная супероксиддисмутаза, и частотой развития ДПН. Окислительный стресс, усиленное образование конечных продуктов гликирования, активация перекисного окисления липидов, индуцибельной NO-синтазы приводят к избыточному образованию свободных радикалов – молекул с повышенной способностью к взаимодействию с другими молекулами. Свободные радикалы нарушают целостность клеточных структур, прежде всего эндотелия, вызывая эндоневральную гипоксию и повреждение нервных волокон. Активность антиоксидантной системы организма (в частности, супероксиддисмутазы, каталазы, глютатиона) у пациентов с ДПН снижена [15]. Поэтому при ДПН оправданно назначение антиоксидантов.

В клинической практике широкое распространение получило применение альфа-липоевой кислоты (АЛК) – липофильного антиоксиданта и кофермента ключевых ферментов цикла Кребса, приводящего к улучшению метаболизма нервной ткани, увеличению выработки аденозинтрифосфата и активации митохондриальных окислительных процессов.

Эффективность АЛК доказана в ряде двойных слепых плацебоконтролируемых исследований [16–20]. Четыре клинических исследования (ALADIN I, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II) по оценке эффективности внутривенного введения тиоктовой кислоты (ТК) в течение трех недель вошли в метаанализ, который показал достоверное уменьшение невропатической боли по шкале TSS (Total Symptoms Score, общая шкала неврологических симптомов) у пациентов с болевой формой ДПН при внутривенном назначении АЛК в течение трех недель [21]. В исследованиях SYDNEY1 SYDNEY2, в которых оценивали эффективность внутривенной и таблетированной форм ТК, зафиксирована положительная динамика в отношении не только невропатической боли, но и объективных неврологических симптомов (чувствительные нарушения, изменение рефлексов, мышечная сила), что свидетельствует об улучшении функции периферических нервов [18, 19].

Пероральный прием АЛК также улучшает вариабельность сердечного ритма при кардиальной автономной невропатии. Так, в исследовании DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie Study) на фоне применения АЛК 800 мг/сут в течение четырех месяцев установлено статистически значимое увеличение вариабельности частоты сердечных сокращений (ЧСС) по сравнению с плацебо (р < 0,05) [22].

Берлитион (Берлин-Хеми/А. Менарини), содержащий ТК, зарекомендовал себя как препарат с доказанной эффективностью и хорошей переносимостью. При лечении пациентов с ДПН следует придерживаться двухступенчатой терапии. На первой ступени назначается Берлитион в дозе 600 мг внутривенно капельно в течение 15 дней, на второй – Берлитион в дозе 600 мг (две таблетки по 300 мг) один раз в день утром натощак в течение 2–4 месяцев. Пища может снижать максимальную концентрацию АЛК в плазме и увеличивать время установления пика концентрации препарата в крови, поэтому таблетированную форму препарата рекомендуют принимать за 30 минут до еды.

Длительный прием Берлитиона ассоциируется с болезнь-модифицирующим эффектом, то есть приводит к замедлению прогрессирования заболевания. Такой вывод сделан на основании результатов четырехлетнего приема АЛК пациентами с ДПН. Статистически значимые различия между исследуемой группой и группой плацебо зарегистрированы при оценке объективных неврологических симптомов по шкале NIS-LL (Neuropathy Impairment Score Lower Limb, шкала невропатической симптоматики в ногах). Так, у пациентов, принимавших АЛК, показатель мышечной силы был выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Данное исследование также продемонстрировало хороший профиль безопасности длительного приема АЛК [23].

Назначение АЛК оправданно и у пациентов с COVID-19 в остром периоде заболевания. АЛК улучшает функцию эндотелия, восстанавливая активность синтазы оксида азота эндотелия, улучшает функцию митохондрий, поддерживает гомеостаз тканей в критической ситуации и, увеличивая уровень восстановленного глутатиона, косвенно укрепляет иммунную систему.

Опубликовано небольшое исследование M. Zhong и соавт., посвященное оценке эффективности АЛК у пациентов с тяжелым течением COVID-19 [24]. Больные были рандомизированы на две группы. Девять пациентов получали стандартную терапию и плацебо, восемь – стандартную терапию и АЛК 1200 мг внутривенно в течение семи дней. Через 30 дней наблюдения в группе АЛК выжило почти в три раза больше пациентов, чем в группе плацебо (62,5 и 22% соответственно).

При болевой форме ДПН при лечении невропатического болевого синдрома препаратами выбора являются прегабалин, габапентин, дулоксетин [9, 25]. Но назначать их, особенно лицам пожилого возраста, следует осторожно из-за развития возможных нежелательных побочных эффектов.

Клинический случай

Пациентка С., 40 лет, страдает СД 2-го типа с 2014 г. В течение пяти лет принимала метформин 2000 мг/сут. В 2019 г. добавлен инсулин 12 ЕД на ночь. На фоне терапии периодически отмечалось повышение уровня глюкозы до 10–13 ммоль/л, клинических признаков ДПН и других неврологических осложнений не отмечалось. В декабре 2020 г. пациентка заболела СOVID-19 (подтвержден ПЦР). В течение семи дней находилась на амбулаторном лечении (антибиотики, антикоагулянты), но из-за ухудшения состояния (повышение температуры тела, кашель, одышка) была госпитализирована в одну из московских клиник. При проведении компьютерной томографии (КТ) грудной клетки выявлена двусторонняя пневмония (КТ2). На третий день госпитализации у пациентки отмечалась кома смешанного генеза (гипергликемическая, гипоксическая), в развитии которой, вероятно,  сыграла роль гормонотерапия. После выхода из комы, которая продолжалась десять дней, у пациентки развились интенсивные (6–8 баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ)) тянущие боли по наружной поверхности бедер, а также в голенях и стопах в виде жжения, стреляющих болей, покалывание в кистях, усиливающиеся в ночное время. Из-за болей в стопах пациентке было трудно наступать на ноги, ходить («как будто один сплошной мозоль»). Когда пациентка немного окрепла и начала ходить, она отметила выраженную общую слабость, головокружение несистемного характера и потемнение в глазах при перемене положения тела, после приема пищи и душа. Из-за болей нарушился сон. На 12-й день нахождения в стационаре у больной развилась правосторонняя пирамидная недостаточность (оживление сухожильных рефлексов справа, непостоянный симптом Бабинского справа, положительная проба Барре в правых конечностях). КТ головного мозга показала ишемический очаг в бассейне корковых ветвей левой средней мозговой артерии. После выписки пациентка проходила лечение амбулаторно. По поводу интенсивных болей в конечностях были назначены габапентин (900 мг/сут), флувоксамин, витамины группы В. В связи с сохраняющимся головокружением несистемного характера при перемене положения тела, которое расценивалось как побочный эффект габапентина, препарат был отменен.

Соматический статус: пониженное питание. Артериальное давление (АД) в положении лежа – 116/70 мм рт. ст., стоя (через три минуты) – 85/65 мм рт. ст. (ортостатическая проба положительная). Синусовая тахикардия (ЧСС – 92 уд/мин).

Неврологический статус: черепно-мозговые нервы – рефлексы орального автоматизма. Сила в мышцах рук и ног достаточная. Сухожильные рефлексы на руках средней живости, на ногах снижены. Патологических знаков нет. Нарушение поверхностной чувствительности в виде гипералгезии, гиперестезии, аллодинии, снижения температурной чувствительности в зоне иннервации наружного кожного нерва бедра с двух сторон, с уровня колен, гипералгезии в кистях. Глубокая чувствительность на нижней границе нормы: вибрационная чувствительность у основания большого пальца стопы 5,5–6б.

Инструментальные методы обследования. Электрокардиограмма: неспецифические изменения миокарда. Эхокардиография: глобальная и локальная систолическая функция левого желудочка не нарушена. Уплотнение корня, стенок аорты, створок аортального и митрального клапанов. Диастолическая дисфункция левого желудочка 1-го типа. Митральная недостаточность 1-й степени. Трикуспидальная недостаточность 1-й степени. ЭНМГ: аксональный характер поражения чувствительных волокон нервов ног.

Консультация кардиолога. Гипертоническая болезнь II стадии, 2-й степени, риск 3.

На основании клинических симптомов и результатов обследований установлен клинический диагноз: острая болевая симметричная диабетическая полиневропатия. Кардиальная автономная диабетическая невропатия. Невропатия наружного кожного нерва бедра с двух сторон. Острое нарушение мозгового кровообращения в корковых ветвях правой средней мозговой артерии (лакунарный инфаркт).

Пациентке дополнительно к принимаемым препаратам (Ксарелто 20 мг, Беталок ЗОК 25 мг, нейромидин (20 мг) по одной таблетке один раз в день, инсулин) назначили Берлитион в дозе 600 мг внутривенно в течение 15 дней, затем – внутрь в дозе 600 мг утром, за полчаса до еды. Кроме того, в связи с интенсивными болями повторно назначен габапентин 900 мг/сут с постепенным увеличением до 180 мг/сут, витамины группы В, рекомендованы немедикаментозные методы лечения ортостатической гипотензии (увеличение потребления жидкости и соли, ношение эластичных чулок, сон с приподнятым изголовьем) [26]. На фоне лечения уменьшились проявления ортостатической гипотензии, но болевой синдром снизился до 4б по ВАШ, в связи с чем был добавлен препарат дулоксетин в 60 мг/сут. Через два месяца пациентка была повторно осмотрена. На фоне терапии значительно регрессировал болевой синдром, сохранялась тахикардия покоя, по поводу чего продолжен прием препарата Беталок ЗОК. Отменены витамины группы В, габапентин. Пациентка продолжила прием Берлитиона 600 мг/сут утром и дулоксетина 60 мг/сут.

Таким образом, у пациентки на фоне декомпенсации СД, спровоцированного острой инфекцией COVID-19 и приемом ГКС, развились острая болевая диабетическая полиневропатия, мононевропатия наружного кожного нерва бедра и кардиальная автономная невропатия в виде тахикардии покоя и ортостатической гипотензии. Ортостатическая гипотензия, инвалидизирующая пациентку, существенно регрессировала на фоне лечения Берлитионом. Однако для купирования выраженных невропатических болей потребовалось комбинированное лечение габапентином и дулоксетином.

Кроме того, у пациентки в остром периоде COVID-19 развился лакунарный инсульт, симптомы которого регрессировали в течение трех дней.

Вторичная профилактика ишемического инсульта на фоне СД включает в себя:

• поддержание нормогликемии (коррекция образа жизни, гипогликемическая терапия);
• контроль АД (целевой уровень АД у пациентов с СД должен быть менее 130/80 мм рт. ст.);
• антиагрегантную терапию.

В качестве антиагрегантной терапии рекомендуется назначение ацетилсалициловой кислоты (АСК) от 75 до 325 мг/сут, что способствует снижению риска повторного инфаркта миокарда, инсульта и сосудистой смерти у пациентов с СД.

Дипиридамол (Курантил) в отличие от АСК не оказывает повреждающего действия на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, поэтому может быть также рекомендован в качестве антиагрегантного средства.

В национальных рекомендациях по кардиоваскулярной профилактике 2017 г. комбинация дипиридамола и АСК является предпочтительной у пациентов, перенесших некардиоэмболический инсульт или транзиторную ишемическую атаку (уровень доказательности IА) [27].

С целью профилактики вторичного ишемического инсульта пациентке была назначена комбинация аспирина 50 мг/сут и дипиридамола 225 мг/сут.

Заключение

Сахарный диабет является фактором риска более тяжелого течения инфекции, вызванной COVID-19. В то же время собственно инфекция может служить  провоцирующим фактором неврологических осложнений СД со стороны как периферической, так и центральной нервной системы. Острая болевая ДПН развивается на фоне неконтролируемой гипергликемии в остром периоде COVID-19. Поражение автономных нервов, иннервирующих сердце и сосуды, способно привести к тахикардии покоя и ортостатической гипотензии. Назначение препаратов АЛК (Берлитион) пациентам с ДПН оправданно на любой стадии инфекционного процесса. Рекомендуется последующий длительный прием препаратов.