Диагностические возможности ПЭТ/КТ с 18F-ПСМА у пациентов с подозрением на рак предстательной железы

ПЭТ/КТ с 68Ga-ПСМА, ПЭТ/КТ с 18F-ПСМА у одного и того же пациента с биохимическим рецидивом при РПЖ. Стрелками указано патологическое накопление РФЛП в параректальной области, наглядно видна лучшая контрастность накопления при ПЭТ/КТ с 18F-ПСМА

Рис. 2. ROC-кривая стандартизированного уровня накопления (SUV) у пациентов с подозрением на рак предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований (ЗНО) у мужчин и занимает второе место – 1 414 259 (14,1%) по количеству новых выявленных ЗНО в мире в 2020 г. РПЖ относится к часто выявляемым ЗНО – более чем в половине стран мира (112 из 185). При этом заболеваемость РПЖ существенно различается между странами с высоким индексом человеческого развития (ИЧР) и странами с низким ИЧР: 37,5 против 11,3 случая на 100 тыс. человек соответственно [1].

РПЖ делит четвертое и пятое место (6,8%) с опухолями пищевода в структуре смертности от ЗНО у мужчин после рака легкого, печени, кишечника и опухолей желудка [2].

Ранняя диагностика ЗНО является ключевым аспектом успешного лечения, увеличения продолжительности и повышения качества жизни пациента.

Клинические проявления ранних стадий РПЖ включают в себя прежде всего следующие симптомы: слабую или прерывистую струю мочи, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, учащенное мочеиспускание, императивные позывы. Проблема в том, что данные симптомы не специфичны для РПЖ и могут возникать при других заболеваниях – уретрите, простатите, доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и прочих [3].

Аналогичная ситуация складывается в отношении уровня простатического специфического антигена (ПСА): повышение может быть обусловлено воспалительными изменениями, ДГПЖ, инфарктом простаты, проведением пальцевого ректального исследования и рядом других факторов [4].

При уровне ПСА > 10 нг/мл РПЖ выявляется более чем у 60% пациентов, а при уровне ПСА в так называемой «серой зоне» (2–10 нг/мл) – только у 25–40% пациентов [5].

Традиционно первичная диагностика РПЖ состоит из пальцевого ректального исследования, определения уровня ПСА в сыворотке крови и трансректального ультразвукового исследования с дальнейшей верификацией диагноза с помощью биопсии, которая предполагает забор 12 биоптатов из различных анатомических областей предстательной железы [6, 7].

В связи с активным распространением и совершенствованием методов лучевой диагностики, согласно современным клиническим рекомендациям Ассоциации онкологов России, всем пациентам с установленным диагнозом РПЖ показано проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) предстательной железы для оценки распространенности опухолевого процесса. Пациентам с суммой баллов по шкале Глисона ≥ 7 рекомендовано выполнение мультипараметрической МРТ (мпМРТ) с использованием системы оценки Prostate Imaging Reporting and Data System (Pi-RADS) [6]. При этом Европейская ассоциация урологов (European Association of Urology, EAU) рекомендует выполнение мпМРТ всем пациентам перед биопсией предстательной железы для более точного выбора оптимального доступа при биопсии [8].

Несмотря на перечисленные методы диагностики, около трети случаев клинически значимых форм РПЖ остаются невыявленными [9].

Простатический специфический мембранный антиген (ПСМА) представляет собой трансмембранный гликопротеин 2-го типа, который экспрессируется на поверхности эпителиальных клеток предстательной железы в норме. При трансформации нормальных клеток предстательной железы в злокачественные количество рецепторов ПСМА увеличивается в 90% клеток и сверхэкспрессирует ПСМА в 100–1000 раз в зависимости от агрессивности опухоли (степень дифференцировки, метастатическая или гормон-резистентная форма заболевания). На этом основан метод позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с ПСМА-таргетными радиофармацевтическими лекарственными препаратами (РФЛП). Меченный радиоактивным трейсером ПСМА избирательно связывается с рецепторами ПСМА на поверхности нормальных и опухолевых клеток предстательной железы, преимущественно накапливаясь в опухолевых клетках. Физиологическая экспрессия ПСМА происходит в слюнных и слезных железах, почках, центральной нервной системе, двенадцатиперстной и толстой кишке [10].

Сегодня используются два типа ПСМА-таргетных РФЛП: меченные галлием-68 (⁶⁸Ga) и меченные фтором-18 (¹⁸F) препараты ПСМА с различными характеристиками. Во-первых, они отличаются способом производства: ⁶⁸Ga-ПСМА изготавливается с помощью генератора германия-68, ¹⁸F-ПСМА – с помощью циклотрона. Во-вторых, ¹⁸F имеет более длительный период полураспада (110 минут), чем ⁶⁸Ga (68 минут). В-третьих, ¹⁸F-ПСМА имеет более высокое разрешение и качество изображения по сравнению с ⁶⁸Ga-PSMA (за счет более низкой энергии излучения позитронов – 0,65 МэВ по сравнению с ⁶⁸Ga-ПСМА – 1,9 МэВ) и характеризуется меньшим выведением по мочевыводящим путям, чем ⁶⁸Ga. Это позволяет добиться лучшей визуализации предстательной железы и лимфатических узлов, располагающихся около мочевого пузыря (рис. 1) [11–14].

Таким образом, ПЭТ/КТ с ПСМА может представлять большую ценность для диагностики РПЖ у пациентов с неоднозначными результатами МРТ (Pi-RADS 3) и ПСА («серая зона» – 2–10 нг/мл), в частности разграничения пациентов, имеющих показания к биопсии предстательной железы или активному наблюдению.

Цель – определить диагностические возможности ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ПСМА для выбора оптимальной тактики ведения пациентов с подозрением на РПЖ при ПСА в «серой зоне» (2–10 нг/мл) и Pi-RADS 3 по данным мпМРТ.

Материал и методы

Исследование выполнено на кафедре онкологии и лучевой терапии Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого. Сбор данных амбулаторных карт и ПЭТ/КТ-исследований проводился на базах Красноярского краевого клинического онкологического диспансера им. А.И. Крыжановского и Центра ядерной медицины Сибирского научно-клинического центра ФМБА России.

В исследование отобраны 30 пациентов с подозрением на РПЖ, основанным на показателях уровня ПСА в «серой зоне» 2–10 нг/мл и Pi-RADS 3 по данным мпМРТ. Всем пациентам проведена ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ПСМА с дальнейшей верификацией процесса морфологически по данным биопсии.

ПЭТ/КТ выполнялась на томографе GE Discovery 600 на базе Центра ядерной медицины Сибирского научно-клинического центра ФМБА России. Обследования проводились натощак (последний прием пищи максимум за шесть часов до исследования). РФЛП ¹⁸F-ПСМА-1007 в дозе 200–300 МБк вводили внутривенно, через 80 минут проводилось сканирование. Всем пациентам выполнялось стандартное исследование в режиме «все тело» (от уровня глазниц до средней трети бедра) в сочетании с низкодозным КТ-сканированием для коррекции аттенуации ПЭТ-данных. Реконструкция изображения осуществлялась автоматически с дальнейшим совмещением (fusion) реконструированных ПЭТ- и КТ-данных.

Интерпретация ПЭТ данных выполнялась визуальным и полуколичественным способами. Визуально оценивали гиперфиксацию РФЛП в предстательной железе, ее характер (очаговый и/или диффузный), локализацию. Для полуколичественного анализа рассчитывали стандартизированное накопление РФЛП – standardized uptake value (SUV).

В качестве клинических и лабораторных параметров у больных РПЖ, включенных в исследование, оценивали возраст и уровень ПСА.

Обработка данных осуществлялась с помощью программы IBM SPSS Statistics 26. Оценка нормальности распределения признаков выполнена на основании одновыборочного критерия Колмогорова – Смирнова. Параметрические показатели представлены в виде среднего и среднеквадратичного отклонения, непараметрические – в виде медианы (Me), 10-го и 90-го перцентилей (C10–C90).

Кроме того, рассчитывали такие статистические показатели, как чувствительность, специфичность, прогностическая значимость и диагностическая точность ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ПСМА, определяли референсный показатель SUV по построенной ROC-кривой с помощью показателя площади под кривой (AUC). Значение AUC 0,5–0,6 соответствует недостаточной диагностической эффективности, 0,6–0,7 – слабой, 0,7–0,8 – средней, 0,8–0,9 – хорошей, 0,9–1,0 – высокой.

Результаты

В исследование были включены 30 пациентов с подозрением на РПЖ. Критериями включения в исследование служили:

• уровень ПСА в «серой зоне» 2–10 нг/мл;
• структурные изменения предстательной железы, соответствующие Pi-RADS 3, по данным мпМРТ.

Всем обследуемым выполнены ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ПСМА и дальнейшая биопсия с целью морфологического подтверждения злокачественного процесса. При отрицательных значениях биопсии всех пациентов отправляли на динамическое наблюдение с осмотром через шесть месяцев.

Средний возраст пациентов составил 71,7 ± 7,2 года. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения, больные были распределены на две возрастные группы: 60–74 лет – 19 (63,33%) пациентов и 75–79 лет – 11 (36,67%). Таким образом, практически две трети пациентов были в возрасте 60–74 лет.

Медиана значения ПСА у больных составила 8,62 [3,47–27,11] нг/мл.

У 7 (23,33%) из 30 пациентов получены позитивные данные ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ПСМА. Среднее значение накопления SUV составило 12,22 ± 7,28. При сравнении с морфологическими данными у 6 (85,71%) пациентов из семи с признаками накопления РФЛП в предстательной железе был подтвержден РПЖ. У одного пациента гистологический тест оказался отрицательным, в том числе при повторной биопсии через 12 месяцев.

У оставшихся 23 (76,7%) пациентов результаты биопсии не подтвердили наличие злокачественного процесса, и только у 1 (4,35%) пациента при динамическом наблюдении через 12 месяцев повторной сатурационной биопсии был верифицирован РПЖ.

Диагностическая модель, полученная при построении и последующем анализе ROC-кривой уровня SUV, показала высокие значения чувствительности (86%), специфичности (100%), диагностической точности (86%) и положительной прогностической значимости (100%) метода. Отрицательная прогностическая значимость составила 27%, референсное значение SUV – 2,5, площадь под ROC-кривой (AUC) – 0,93 ± 0,093 (95%-ный доверительный интервал 0,73–1,0; p < 0,001). Это указывает на высокое качество прогностической модели (рис. 2).

Обсуждение

Анализ крупнейших отечественных и англоязычных баз данных (Elibrary, PubMed, Elsevier) показал редкую встречаемость исследований, посвященных оценке возможности ПЭТ/КТ с ПСМА-таргетными РФЛП в дифференцировке доброкачественных и злокачественных процессов в предстательной железе. Это, в частности, можно объяснить относительно недавним внедрением данного РФЛП в широкую клиническую практику [15–21].

Большинство исследований проводилось на небольшой выборке пациентов (от 15 до 97). Исследования существенно различались специфичностью (от 44,6 до 100%). Все они показали высокую чувствительность метода
(от 88,8 до 100%) [22].

В исследовании M.A. Hoffmann и соавт., основанном на анализе данных 25 пациентов, показано, что SUV > 2,5 демонстрирует наибольшую чувствительность (91,3%), специфичность (100%), диагностическую точность (92%) и положительную прогностическую значимость (100%) в выявлении первичного РПЖ. В то же время отрицательная прогностическая значимость составляет 50% [15].

Необходимо отметить также несколько исследований возможностей ПЭТ/КТ с ПСМА для прицельной биопсии предстательной железы у пациентов с подозрением на РПЖ или лиц с высокой вероятностью развития заболевания и отрицательными результатами предыдущих биопсий [19, 20, 23, 24].

В представленном исследовании оценивали результаты 30 ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ПСМА у пациентов с подозрением на РПЖ. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ПСМА (при референсном значении SUV > 2,5) является высокочувствительным (86%), высокоспецифичным (100%) и диагностически точным (86%) методом дифференциальной диагностики доброкачественного и злокачественного поражения предстательной железы. 100%-ный показатель положительной прогностической значимости метода позволяет разделить пациентов в зависимости от данных ПЭТ/КТ на две группы – нуждающихся в срочной биопсии предстательной железы (при SUV > 2,5) и подлежащих динамическому наблюдению. При этом невысокий показатель отрицательной прогностической значимости (27%) говорит о необходимости пристального активного наблюдения пациентов с отрицательными значениями ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ПСМА.

Заключение

В нашем исследовании подтверждена высокая точность ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ПСМА в дифференциальной диагностике доброкачественного и злокачественного процесса в предстательной железе. Референсный показатель SUV > 2,5 разделяет пациентов на подгруппы нуждающихся в проведении биопсии предстательной железы и подлежащих активному наблюдению.

Таким образом, приведенные данные позволяют рекомендовать проведение ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ПСМА у пациентов с высоким риском РПЖ, основанным на уровне ПСА (2–10 нг/мл) и данных мпМРТ (Pi-RADS 3).

Финансирование. Исследование не потребовало дополнительного финансирования.

Конфликт интересов. Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.