Оптимизация критериев отбора и оценки эффективности терапии радием-223 у больных раком предстательной железы

Вторичные конечные точки исследования ALSYMPCA

Рис. 1. Методика подсчета bone scan index (BSI) – отношение метастатического очага накопления препарата (M) к накоплению препарата в анатомической зоне нахождения метастаза (R) с поправкой на специальный коэффициент, отражающий региональную пропорцию от о

Рис. 2. Сцинтиграммы в задней проекции (сверху) и обработанные сцинтиграммы с подсчитанным BSI (снизу). Объем костного метастазирования увеличивается от (A) до (D), что легко понять с помощью количественного BSI (%)

Рис. 3. Последовательные сцинтиграммы пациента с РПЖ. На фоне терапии радием-223 уровень BSI явно снизился, что свидетельствует о хорошем терапевтическом ответе у данного пациента. При этом значения ПСА увеличились

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований у мужчин. В структуре онкологической заболеваемости мужского населения России он занимает второе место (14,9%), в структуре смертности от злокачественных ново­образований – третье место (8,2%) после рака трахеи, бронхов, легкого и опухолей желудка. За последние десять лет интенсивные показатели заболеваемости РПЖ в России увеличились на 87,7%, стандартизированные – на 57,9% [1].

Лечебная тактика онкологических больных зависит от распространенности заболевания. При локализованных и местнораспространенных формах РПЖ современные методы терапии (хирургическое лечение, лучевая терапия) направлены на радикальное избавление от опухоли, что позволяет добиться относительно благоприятного течения заболевания в большинстве случаев. Тем не менее частота биохимического рецидива после хирургического вмешательства составляет 17–32% и зависит от типа оперативного пособия и стадии заболевания [2].

Несмотря на совершенствование методов диагностики РПЖ и внедрение простатспецифического мониторинга (ПСА – простатспецифический антиген), на момент установления диагноза практически у 20% пациентов определяется метастатический РПЖ, при котором радикальное лечение невозможно [1].

В силу указанных особенностей течения заболевания существует значительная группа больных РПЖ, у которых основным видом лечения является андрогендепривационная терапия или ее сочетание с ингибиторами андрогенного сигнала/химиотерапией в случае метастатической гормончувствительной формы РПЖ. Вместе с тем, несмотря на хороший инициальный ответ на данный вид лечения, у большинства пациентов со временем заболевание начинает прогрессировать, развивается кастрационно-резистентная форма РПЖ, ассоциируемая с неблагоприятным прогнозом [3]. Согласно современным клиническим рекомендациям, кастрационно-резистентный РПЖ (КРРПЖ) устанавливают при уровне тестостерона в сыворотке крови < 50 нг/дл, или 1,7 нмоль/л, в сочетании:

с биохимическим прогрессированием: три последовательных повышения уровня ПСА с разницей в одну неделю, с увеличением на 50% в двух измерениях от надира при уровне ПСА >2,0 нг/мл или

рентгенологическим прогрессированием – появлением новых очагов – двух или более очагов в костной ткани или очага в мягких тканях, согласно критериям RECIST [4].

У пациентов с КРРПЖ нередко развиваются костные, висцеральные и мягкотканные метастазы, а также поражаются лимфатические узлы. Поражение костной системы выявляется у подавляющего большинства пациентов (90%) [5, 6] и сопровождается развитием ряда осложнений, таких как болевой синдром [7], патологические переломы и связанная с ними компрессия спинного мозга [8], уменьшение подвижности, ухудшение качества жизни, выраженная инвалидизация [7]. Кроме того, развитие метастатического поражения костной системы ассоциировано с уменьшением общей выживаемости (ОВ) [5, 9].

Остановить стремительное прогрессирование заболевания и продлить жизнь пациентов с максимальным качеством – основная цель лечения. В течение последнего десятилетия количество опций, увеличивающих ОВ при метастатическом КРРПЖ (мКРРПЖ), значительно возросло. Речь идет об антиандрогенах нового поколения (абиратерон, энзалутамид), цитостатиках из группы таксанов (доцетаксел, кабазитаксел), иммунотерапии (олапариб, сипулейцел-Т) и единственном радиофармацевтическом лекарственном препарате (РФЛП) – радии-223 [4, 10].

Хлорид радия-223, зарегистрированный в России в конце 2016 г., постепенно появляется в различных регионах нашей страны под торговым названием Ксофиго® (АО «Байер»). Это первый таргетный РФЛП, терапевтическое действие которого обусловлено эмиссией альфа-частиц изотопа радия-223 и который продемонстрировал достоверное увеличение продолжительности жизни больных КРРПЖ с костными метастазами [11].

Как известно, костные метастазы приводят к сдвигу равновесия между клетками, продуцирующими костную ткань (остеобласты), и клетками-разрушителями (остео­класты). Преобладание тех или иных клеток определяет характер метастаза – литический, бластический, смешанный [12]. Действующее вещество препарата Ксофиго®, изотоп радия (радия (223Ra) хлорид), имитирует кальций и образует комплексное соединение с минералом костной ткани гидроксиапатитом. При этом следует подчеркнуть, что радий-223 – не прямой туморотропный препарат, он находит патологически измененную костную ткань, с преобладанием остеобластов, что обусловливает его эффективное влияние на бластические и смешанные метастазы, составляющие подавляющее большинство метастазов при РПЖ (70–90%) [13]. Дополнительно препарат воздействует на микроокружение опухолевых клеток, вызывая невосстанавливаемые разрывы двухцепочечной молекулы ДНК и сильный цитотоксический эффект, в том числе за счет bystander effect. Диапазон действия альфа-частиц радия-223 менее 100 мкм (менее десяти диаметров клетки), что минимизирует повреждение здоровых окружающих тканей и обеспечивает минимальную гематологическую токсичность.

В крупном международном многоцентровом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании ALSYMPCA с участием 921 пациента в группе радия-223 достоверно увеличилась ОВ, снизился риск симптоматических костных событий у больных мКРРПЖ по сравнению с группой плацебо. На основании положительных результатов данного исследования радий-223 был одобрен для применения в клинической практике в 2013 г. у больных КРРПЖ с костными метастазами и без висцеральных метастазов [11].

Критериями включения в исследование были симптоматические метаболически активные костные метастазы (два и более очага по данным остеосцинтиграфии), отсутствие висцеральных метастазов и поражение лимфатических узлов до 3 см в диаметре.

В ходе исследования отмечалось достоверное улучшение ОВ у больных, получавших радий-223, на 3,6 месяца по сравнению с группой плацебо (14,9 против 11,3 месяца, отношение рисков (ОР) 0,7; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,58–0,83; p < 0,001). Кроме того, зафиксировано увеличение медианы времени до первого симптоматического костного осложнения (15,6 против 9,8 месяца, ОР 0,66; 95% ДИ 0,52–0,83; p < 0,001). Остальные конечные вторичные точки также подтвердили несомненное преимущество применения радия-223 у данных пациентов (таблица) [11].

Как показал анализ полученных данных, эффективность радия-223 (ОВ и частота скелетных осложнений) не зависела от выраженности болевого синдрома [14]. ОВ была достоверно выше у пациентов, получивших пять и более инъекций радия-223, по сравнению с больными, которым было выполнено менее пяти введений препарата (17,9 и 6,2 месяца соответственно; р < 0,0001). Радий-223 обеспечивал значимое улучшение качества жизни пациентов, хорошо переносился и ассоциировался с минимальной гематологической токсичностью независимо от того, назначался ранее доцетаксел или нет [15]. Важный момент: применение радия-223 не препятствует последующему проведению терапии доцетакселом. Показатель ОВ у пациентов группы радия-223 превысил таковой в группе плацебо (14,4 и 11,3 месяца соответственно; p = 0,003). В III фазе клинических испытаний частота нежелательных явлений всех степеней тяжести оказалась выше в группе плацебо. Наиболее распространенными осложнениями терапии радием-223 были боль (50%), тошнота (36%) и анемия (31%) [11].

Одним из критериев оценки эффективности терапии радием-223 является мониторинг уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови, но не уровня ПСА в отличие от гормональных агентов, чей механизм действия направлен на сигнальный путь андрогенных рецепторов, для которых уровень ПСА может указывать на терапевтический эффект [16, 17]. Подтверждение тому – снижение уровня ПСА на 30% в исследовании ALSYMPCA только у 16% пациентов, получавших альфа-радиотерапию, по сравнению с 6% пациентов группы плацебо (p < 0,001). При этом аналогичных показателей в снижении уровня ЩФ удалось достичь у 47% пациентов против 3% в группе плацебо, что коррелировало с ОВ [11]. Сказанное свидетельствует о том, что содержание ЩФ – более клинически значимый маркер, чем уровень ПСА, при костных метастазах у больных РПЖ. Изолированное повышение уровня ПСА не следует расценивать как показание к отмене терапии радием-223 [18]. Данные динамики уровней ЩФ и ПСА у пациентов, получавших терапию радием-223, требуют подтверждения в дополнительных клинических исследованиях. Определение других биомаркеров эффективности альфа-излучающего изотопа остается проблематичным [19].

Перспективными биомаркерами в плане мониторинга эффективности лечения считаются радионуклидные количественные индексы метастазирования. Наиболее известен показатель bone scan index (BSI), отражающий количественную вовлеченность скелета в опухолевый процесс и представляющий собой отношение накопления препарата в патологических очагах к общему распределению препарата в скелете (рис. 1) [20].

Данный индекс активно используется как при диагностике, так и при оценке эффективности терапии у больных РПЖ с костными метастазами. Одной из ключевых особенностей BSI является то, что объем метастатического поражения костной системы может быть объективно определен с помощью сцинтиграммы костей. У пациентов без метастазов BSI равен 0%, с увеличением количества определенных метастазов этот индекс возрастает. Немногочисленное метастатическое поражение скелета обычно соответствует BSI > 1%. Множественное распространенное поражение скелета, или суперскан (генерализованное поражение костной системы), обычно соответствует значениям BSI от 5 до ≥ 10% [20] (рис. 2).

Исследование показало, что изменение BSI с поправкой на уровень ПСА считается прогностическим через три и шесть месяцев лечения, тогда как изменение уровня ПСА с поправкой на BSI таковым не является (рис. 3) [21]. Кроме того, удвоение BSI у пациентов с мКРРПЖ приводит к увеличению риска смерти в 1,9 раза [22]. ОВ у пациентов с мКРРПЖ и пониженным уровнем BSI также выше, чем у других пациентов [21].

Следующий этап оценки количественной опухолевой нагрузки у пациентов – позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография (ПЭТ/КТ), которая в силу лучшей чувствительности и разрешающей способности ПЭТ-сканеров позволяет эффективнее выявлять количество очагов и оценивать степень поражения костного мозга [23].

Многообещающие результаты получены и при использовании диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии при оценке ответа на терапию радием-223 [24]. Но для большей объективизации результатов двух указанных методов визуальной диагностики требуются дополнительные данные. Таким образом, наиболее распространенным методом диагностики костных метастазов у больных РПЖ на сегодняшний день остается остеосцинтиграфия.

В настоящее время рекомендации по назначению терапии радием-233 сводятся к следующему. Применение радия-223 показано больным КРРПЖ с метаболически активными костными метастазами – два очага и более, при отсутствии висцеральных метастазов и лимфаденопатии не более 3–4 см в диаметре. Наличие «симптомных» костных метастазов остается спорным критерием отбора из-за широкого диапазона проявлений костной боли, а также в силу полученных в исследовании ALSYMPCA данных о том, что эффективность радия-223 (ОВ и частота скелетных осложнений) не меняется у больных как с выраженными, так и с минимальными симптомами [14]. Эти данные нашли подтверждение в крупном исследовании III фазы iEAP: радий-223 также продемонстрировал эффективность у пациентов с асимптоматическими костными метастазами [25].

Начальный уровень гемоглобина должен составлять ≥ 100 г/л, число тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л, нейтрофилов ≥ 1,5 × 10⁹/л. Перед последующими введениями препарата уровень гемоглобина должен быть ≥ 80 г/л, показатели тромбоцитов и нейтрофилов ≥ 1×10⁹/л и ≥ 50 × 10⁹/л соответственно. При этом не следует забывать о более продолжительной ОВ у пациентов, получивших пять и более инъекций радия-223, по сравнению с больными, которым было выполнено менее пяти введений препарата [4, 11].

В то же время предварительные результаты исследования, в котором сравнивали эффективность радия-223 с доцетакселом и эффективность доцетаксела при КРРПЖ, показали безопасность комбинации альфа-радиотерапии и химиотерапии. У пациентов, получавших комбинированную терапию, чаще отмечалась нормализация уровня ЩФ (снижение на более чем 80% – 39 и 18% пациентов соответственно), а также регистрировались более высокие показатели выживаемости без прогрессирования (6,2 и 4,8 месяца соответственно) по сравнению с больными, которым назначали только химиотерапию [26]. В настоящее время ожидаются результаты исследования III фазы, посвященного оценке эффективности и безопасности комбинированной терапии радием-223 и доцетакселом в сочетании с андрогендепривационной терапией. Подобная комбинация не зарегистрирована, и ее применение рекомендуется только в рамках клинических исследований.

Назначение радия-223 в комбинации с остеомодифицирующими агентами (бисфосфонаты и деносумаб) ассоциируется с увеличением ОВ и отсрочкой появления первого костного осложнения, без ущерба безопасности лечения [25, 27].

Заключение

В течение последних лет количество лечебных опций для больных КРРПЖ существенно увеличилось, в том числе за счет появления системной альфа-радиотерапии радием-223. Радий-223, зарегистрированный в России в конце 2016 г. под торговым названием Ксофиго®, постепенно становится доступным для большего количества пациентов в разных регионах нашей страны.

Радий-223 увеличивает ОВ и время до первого костного осложнения при КРРПЖ с костными метастазами. Применение радия-223 ассоциируется с повышением качества жизни пациентов, хорошей переносимостью и минимальной гематологической токсичностью.

Полученные данные позволяют рекомендовать раннее назначение радия-223, на этапе выявления костных метастазов, до развития висцеральных метастазов. В частности, при прогрессировании заболевания на фоне терапии абиратероном или энзалутамидом назначение радия-223 можно рассматривать как лучший выбор по сравнению с альтернативной химиотерапией. Эффективность комбинации радия-223 и системной противоопухолевой терапии остается предметом изучения. Перспективными представляются разработка и внедрение количественных радионуклидных биомаркеров, обеспечивающих мониторинг безопасности и эффективности в процессе терапии радием-223.