Рифаксимин в лечении дивертикулярной болезни толстой кишки

Таблица 1. Оценка симптомов на исходном уровне и в конце периода наблюдения

Развитие острого дивертикулита во время последующего наблюдения

Таблица 2. Хирургическое вмешательство и смерть вследствие заболевания в конце дальнейшего наблюдения

Введение

Дивертикулез толстой кишки является основным анатомическим дефектом, выявляемым при колоноскопии, но в большинстве случаев он протекает бессимптомно [1]. Симптоматическая неосложненная дивертикулярная болезнь (СНДБ) толстой кишки, характеризующаяся болью в левом нижнем квадранте на протяжении более 24 часов, не отвечающая критериям диагностики синдрома раздраженного кишечника и сопровождающаяся повышенным уровнем фекального кальпротектина [2, 3], встречается примерно у 20% больных дивертикулезом [4].

Согласно заявлениям, сделанным на двух последних международных симпозиумах по дивертикулярной болезни [5, 6], в настоящее время существует несколько методов терапии, которые целесообразно использовать при СНДБ. Один из них – применение рифаксимина, неаминогликозидного полусинтетического несистемного антибиотика, производного рифамицина SV. Основным механизмом действия рифаксимина является ингибирование синтеза бактериального белка путем связывания с бета-субъединицей бактериальной ДНК-зависимой РНК-полимеразы. Это приводит к подавлению инициации РНК-цепи во время синтеза РНК [7].

В условиях in vitro и in vivo рифаксимин продемонстрировал мощный эффект в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, как аэробных, так и анаэробных [7, 8]. Кроме того, благодаря очень низкой системной абсорбции [9] препарат обладает превосходным профилем безопасности: нежелательные явления отмечались менее чем у 2% пациентов [10]. Рифаксимин признан эффективным в купировании симптомов СНДБ. В частности, метаанализ показал значительное преимущество рифаксимина перед рядом контрольных режимов терапии (пищевые волокна, плацебо) в купировании симптомов. Показатель ЧБНЛ (число больных, которых необходимо лечить) был превосходным [11].

Между тем в проведенных к настоящему моменту исследованиях рифаксимина период наблюдения не превышал 24 месяцев. Наша цель состояла в том, чтобы оценить исход заболевания у большой когорты пациентов с СНДБ, получавших рифаксимин, в период длительного наблюдения.

Материал и методы

Мы провели многоцентровое ретроспективное исследование, посвященное оценке исхода СНДБ у всех подходящих пациентов с данным заболеванием, о которых имелись данные за восьмилетний период наблюдения вплоть до 31 декабря 2017 г.

Пациенты считались подходящими для исследования, если соответствовали следующим критериям:

• прошли колоноскопию для выявления дивертикулеза;
• СНДБ диагностирована впервые. СНДБ определяли как наличие симптомов у больных дивертикулезом, при отсутствии признаков и/или симптомов и лабораторных и/или эндоскопических и/или рентгенологических признаков острого дивертикулита, а также при отсутствии каких-либо других осложнений (стеноз, абсцессы, свищи) [4]. Кроме того, наличие боли в левом нижнем квадранте на протяжении свыше 24 часов считалось основным симптомом для постановки диагноза СНДБ [2, 3];
• проходили оценку во время каждого ежегодного планового визита. На каждом визите два симптома (боль в левой нижней части живота и вздутие живота) оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), градуированной от 0 – отсутствие симптома до 10 – самый тяжелый симптом. На каждом визите также сообщалось о количестве дефекаций в сутки;
• подписали информированное согласие перед прохождением колоноскопии.

В исследование не включались пациенты, которые соответствовали любому из следующих критериев:

• радиологические признаки (компьютерная томография органов брюшной полости или ультразвуковое исследование) острого дивертикулита (осложненного или неосложненного);
• воспалительные заболевания кишечника и ишемический колит;
• резекция кишки в анамнезе;
• тяжелая печеночная недостаточность (класс C по шкале Чайлда – Пью);
• тяжелая почечная недостаточность;
• рак (любого происхождения) в период прохождения лучевой терапии или химиотерапии;
• запор, злоупотребление алкоголем, наркомания или токсикомания в анамнезе.

Мы разделили выбранную популяцию следующим образом: группа А – пациенты, которые прошли плановое лечение рифаксимином 800 мг/сут в течение семи дней каждый месяц, группа Б – пациенты, получавшие лечение кратковременным курсом (не более двух недель) симптоматической терапии (клетчатка, спазмолитики, месалазин или другие противовоспалительные препараты, антибиотики, пробиотики) только при необходимости (исключительно при появлении симптомов).

Для сбора демографических и клинических данных использовалась общая база данных. Основная конечная точка исследования заключалась в анализе динамики оценки симптомов от исходного уровня (T0) до конца наблюдения (T8) в обеих группах и в сравнении между группами.

Вторичными конечными точками были сравнение частоты возникновения острого дивертикулита между группами во время наблюдения, сравнение частоты проведения операции и частоты связанных с заболеванием осложнений между группами.

Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации. Согласно итальянскому законодательству, для такого вида исследования не требуется официального согласия пациентов.

Статистические методы

Статистические анализы выполнены с использованием программы MedCalc для Windows, v. 18.2.1 (программное обеспечение MedCalc, Мариакерке, Бельгия). Категориальные переменные выражены через абсолютные значения и проценты, в то время как непрерывные переменные – через медиану и межквартильный интервал. Статистический анализ проведен с помощью точного критерия Фишера для категориальных данных и критерия Краскела – Уоллиса для непрерывных данных. Проанализирована вероятность отсутствия возникновения дивертикулита во время периода наблюдения методом Каплана – Мейера, проведено сравнение между группами на основании логарифмического анализа.

Все критерии были двусторонними, уровень значимости составил 0,05.

Результаты

На основании указанных критериев была выделена когорта из 816 пациентов с СНДБ, наблюдавшихся в течение восьми лет. Пациенты были разделены следующим образом: группа А: 346 пациентов (216 (62,4%) женщин, 130 (37,6%) мужчин), медиана возраста которых составила 64 (58–69) года; группа Б: 470 пациентов (286 (60,8%) женщин, 184 (39,2%) мужчины), медиана возраста которых составила 65 (59–74) лет.

Статистически значимой разницы между группами по возрасту (р = 0,546) и полу (р = 0,498) не выявлено.

Оценка по ВАШ для боли в левой нижней части живота и вздутия живота на исходном уровне и в конце восьмилетнего наблюдения, а также оценка количества актов дефекации представлены в табл. 1. В группе А отмечалось значительное снижение оценки по ВАШ для боли в левой нижней части живота и вздутия живота, а также количества актов дефекации.

Возникновение острого дивертикулита во время наблюдения показано на рисунке. Острый дивертикулит имел место у 9 (2,6%) пациентов группы А и 21 (4,5%) пациента группы Б (р = 0,155). В частности, большинство таких случаев (6 из 9 в группе А и 14 из 21 в группе Б) зарегистрировано в течение трех лет с момента постановки диагноза СНДБ.

Оперативное вмешательство по поводу осложнений заболевания выполнено 4 (1,2%) больным группы А и 9 (1,9%) пациентам группы Б (р = 0,432). Смертность от заболевания составила 0% в группе А и 0,4% (два случая) в группе Б (р = 0,239) (табл. 2).

Существенно, что все пациенты полностью соблюдали режим терапии рифаксимином, во время исследования не зарегистрировано каких-либо побочных эффектов.

Обсуждение

Согласно рекомендациям [5, 6], целью лечения больных с СНДБ является купирование симптомов и профилактика осложнений (в основном острого дивертикулита). Были предложены различные лекарственные средства, такие как объемообразующие препараты, спазмолитики, местные антибиотики и противовоспалительные средства, действующие на различные потенциальные патофизиологические механизмы (аномальная моторика толстой кишки, недостаточное потребление пищевых волокон, дисбактериоз кишечника и воспаление слизистой оболочки) [4]. Эффективность некоторых из этих методов неоднозначна. Так, спорным является применение волокносодержащих пищевых добавок, хотя они и считаются основой терапии СНДБ [5] из-за предполагаемого благотворного влияния на функцию кишечника, связанную со способностью волокон удерживать воду, увеличивая внутрипросветную массу толстой кишки, расслабляя кишечную стенку и уменьшая внутрипросветное давление [4].

Несмотря на то что вопрос об использовании антибиотиков при неосложненном заболевании дискутируется, они часто применяются при остром дивертикулите [9, 10]. Применение антибиотиков при СНДБ, по-видимому, необоснованно. Тем не менее рифаксимин изучали в ходе как неконтролируемых, так и контролируемых клинических исследований у пациентов с СНДБ. Об интересных результатах сообщалось в рамках недавнего метаанализа [11]. Механизм, посредством которого рифаксимин купирует симптомы СНДБ, до конца не ясен. Предполагается синергичное действие рифаксимина и диеты с высоким содержанием волокон в отношении снижения пролиферации кишечной микрофлоры с последующим уменьшением бактериальной продукции водорода и метана и/или в отношении увеличения объема каловых масс за счет снижения бактериальной деградации волокон [5, 6]. Кроме того, его эффективность можно объяснить противовоспалительным [12] и новым «эубиотическим» действием [13].

Проведенные к настоящему моменту исследования ограничены коротким периодом наблюдения, не превышающим 24 месяца. И в более крупном исследовании (свыше 900 пациентов) [14], и в более длительном (24 месяца) [15] установлено, что рифаксимин эффективен в улучшении симптомов и снижении частоты осложнений заболевания. Предполагается, что благоприятный клинический эффект рифаксимина более выражен в течение первых 12 месяцев, причем эффективность сохраняется вплоть до 24 месяцев. В связи с терапевтической неопределенностью относительно длительного применения рифаксимина мы решили оценить его эффективность в ходе длительного наблюдения на большой когорте пациентов с СНДБ.

В настоящем исследовании получено несколько интересных результатов. Во-первых, мы обнаружили снижение качества жизни пациентов с СНДБ. Литературные данные по этому вопросу противоречивы. T.A. Salem и соавт. установили, что подавляющее большинство пациентов с симптоматической дивертикулярной болезнью в течение пятилетнего наблюдения описывали свои симптомы как отсутствующие или умеренные и не влияющие на повседневную деятельность [16]. Совсем недавно мы выяснили, что пациенты с СНДБ, не принимавшие никаких препаратов, в течение 12-месячного наблюдения страдали от более сильной боли в животе [17]. В этом исследовании продемонстрировано, что оценка по ВАШ в контрольной группе в период последующего наблюдения оставалась неизменной, что служило явным доказательством плохого качества жизни пациентов. Следовательно, рифаксимин у таких больных может быть одним из вариантов терапии для контроля симптомов.

Во-вторых, данное исследование четко показало, что долгосрочная циклическая терапия рифаксимином способна контролировать симптомы у пациентов с СНДБ и этот эффект сохраняется на протяжении достаточно длительного наблюдения. Сказанное означает, что плановое лечение эффективнее, чем лечение «по требованию» (только при появлении симптомов).

В-третьих, можно предположить, что рифаксимин положительно влияет на естественное течение СНДБ. Пока нет окончательных данных относительно оптимального способа контроля симптомов, предотвращения их рецидива и профилактики осложнений [5, 6]. Настоящее исследование показывает, что все типы осложнений заболевания (острый дивертикулит, хирургические операции и смерть, связанная с заболеванием) у пациентов, проходящих циклическую терапию рифаксимином, ниже, чем у пациентов, принимающих любое другое лечение «по требованию». Статистическая значимость не была достигнута, вероятно, из-за низкого числа явлений, произошедших в ходе наблюдения. Например, на рисунке видно, что циклическая терапия рифаксимином может снизить вероятность возникновения острого дивертикулита и этот эффект остается неизменным в течение всего периода исследования. Таким образом, циклическая терапия рифаксимином способна влиять на качество жизни за счет контроля симптомов и снижения риска осложнений.

Наконец, в-четвертых, сильная сторона этого исследования заключается в том, что эффективность данного терапевтического подхода впервые продемонстрирована в большой популяции с очень длительным наблюдением.

Кроме того, рифаксимин подтвердил превосходный профиль безопасности, зафиксированный в других исследованиях [9, 10].

Очевидно, что в данном исследовании имели место ограничения. Главным из них является ретроспективный дизайн. Однако большая популяция в сочетании с очень длительным периодом наблюдения частично компенсировала это ограничение. Другое ограничение, также связанное с ретроспективным дизайном, состоит в том, что мы не смогли оценить, повлияли ли некоторые факторы, такие как курение или употребление пищевых волокон, на эффективность лечения, как сообщается в литературе, посвященной естественному течению СНДБ [17].

Заключение

Данное исследование показывает, что циклическая терапия рифаксимином эффективнее симптоматической терапии «по требованию» в уменьшении персистирования/рецидива симптомов и риска возникновения осложнений у пациентов с СНДБ. Кроме того, данный положительный эффект сохраняется в течение нескольких лет.   

Концепция и дизайн исследования: FDM, AT.
Сбор данных или анализ и интерпретация данных: FDM, CM, GC, AV, AN, MF, GB, WE, MP, AT.
Написание рукописи или проверка критически важного интеллектуального содержания: FDM, WE, MP, AT.
Окончательное утверждение представляемого варианта: FDM, CM, GC, AV, AN, MF, GB, WE, MP, AT.
Финансирование: авторы не заявляли о конкретном гранте для этого исследования от какой-либо финансирующей организации в государственном, коммерческом или некоммерческом секторах.
Конкурирующие интересы не заявлены.
Согласие пациента на публикацию не требуется.
Источники и экспертная оценка: запроса не поступало, внешняя экспертная оценка.