Клинические и патогенетические параллели функциональной диспепсии и синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке

Регресс симптомов диспепсии на фоне терапии рифаксимином

В настоящее время термин «диспепсия» (диспепсический синдром, от греч. – плохое пищеварение) определяется как комплекс симптомов дискомфорта, связанный с приемом пищи и свидетельствующий о нарушении моторной и сенситивной функции желудка [1]. В клинической практике симптомы, характерные для синдрома диспепсии, весьма неспецифичны и включают боль в эпигастральной области, эпигастральное жжение, постпрандиальное чувство переполнения и раннее насыщение [2, 3]. В странах Западной Европы такие симптомы диспепсии встречаются у 30–40% населения и становятся причиной 4–5% всех обращений к врачу [1, 4]. При этом статистически показано, что лишь у 40% пациентов данные проявления объясняются органической патологией, в то время как у большинства больных они подпадают под критерии функциональной диспепсии (ФД) [3].

В соответствии с Римскими критериями IV пересмотра (2016 г.), под термином «функциональная диспепсия» понимают наличие одного и более симптомов у пациента – боль или жжение в эпигастрии, чувство переполнения в эпигастрии или раннее насыщение при отсутствии данных об органической (вторичной) патологии, способной объяснить эти симптомы [5]. Распространенность истинной ФД среди взрослого населения достигает 15–20% с ежегодным показателем заболеваемости 1–6% [6–8]. В последней работе, систематизирующей эпидемиологические данные о ФД в различных регионах мира, приведены показатели распространенности заболевания в западной и восточной популяциях – 9,8–20,2 и 5,3–12,8% соответственно [9].

В многочисленных исследованиях продемонстрировано, что изолированная ФД встречается относительно редко. Как правило, данное патологическое состояние сочетается с другими функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [10]. При этом чаще наблюдается перекрест ФД с синдромом раздраженного кишечника (СРК) [10].

Исходя из современных представлений, СРК – функциональное расстройство ЖКТ, проявляющееся периодической болью в животе, связанной с изменением кратности дефекаций и/или изменением консистенции стула [11]. Нарушение функции кишечника у пациентов с СРК обычно сопровождается избыточным газообразованием и вздутием живота [10].

В крупнейшем метаанализе распространенность СРК у пациентов с ФД составила 37% (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 30–45) по сравнению с 7% (95% ДИ 5–10) у лиц без проявлений диспепсии. Суммарное отношение шансов (ОШ) для СРК у пациентов с диспепсией – 8 (95% ДИ 5,74–11,16) [12]. Сочетание ФД и СРК имело место у 46% бельгийских пациентов с ФД (преимущественно лиц женского пола), у 16,9–24,8% китайских пациентов, у 20,8% южнокорейских [13–15]. В педиатрической практике перекрест ФД и СРК зарегистрирован у 33% пациентов [16].

В недавнем популяционном исследовании M. von Wulffen и соавт. (2019 г.) показали, что у пациентов с тяжелыми клиническими проявлениями ФД, значительно влияющими на качество жизни, риск наличия перекреста с СРК многократно выше (ОШ 9,0; 95% ДИ 3,5–22,7) [17].

Сегодня известно, что СРК часто сочетается с синдромом избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке [18]. Согласно последним рекомендациям ACG (2020 г.), СИБР представляет собой клинический синдром, характеризующийся значительным увеличением количества бактерий в тонкой кишке и проявляющийся симптомами со стороны ЖКТ [19]. К проявлениям СИБР относят вздутие живота, флатуленцию, тошноту, абдоминальную боль, диарею или запор, что затрудняет дифференцировку этого состояния с СРК или ФД [18, 19].

Недавний метаанализ B. Chen и соавт. (2018 г.), обобщивший результаты 50 исследований (8398 пациентов с СРК, 1432 пациента контрольной группы), подтвердил, что СИБР многократно чаще выявляется у больных СРК (ОШ 4,7; 95% ДИ 3,1–7,2) [20].

Базисом патофизиологии ФД и СРК являются изменения моторики ЖКТ. Так, для ФД характерны замедление эвакуаторной функции и нарушение адаптивной релаксации желудка, тогда как для СРК – изменение характера ультрапропульсивных сокращений толстой кишки [1, 21]. Вместе с тем изменения моторики ЖКТ служат фактором риска развития СИБР [18]. В поддержании микроэкологического гомеостаза тонкой кишки особое значение имеет мигрирующий моторный комплекс III фазы, представляющий собой интенсивное фазовое и тоническое сокращение, которое начинается в желудке или проксимальном отделе кишечника и распространяется к толстой кишке, продвигая химус, а также эвакуируя микроорганизмы из тонкой кишки, обеспечивая естественную защиту от СИБР [19, 22, 23].

Сочетание СРК и/или ФД с билиарной дисфункцией в настоящий момент недостаточно изучено. При этом у пациентов с функциональными заболеваниями билиарного тракта нередко регистрируется дуоденогастральный рефлюкс, вклад которого в генез симптомов диспепсии также недооценен. В небольшом недавнем японском исследовании с назогастральной интубацией и аспирацией желудочного содержимого, проведением иммуноферментного анализа аспиратов зафиксировано высокое содержание желчных кислот у пациентов с ФД по сравнению с пациентами контрольной группы [24].

Достоверно известно, что желчные кислоты играют непосредственную роль в регуляции моторики нижних отделов ЖКТ, а также оказывают детергентное воздействие на мембраны бактериальных клеток, обеспечивая протекцию от СИБР [18, 19]. Косвенным подтверждением этого являются данные о том, что СИБР достаточно часто встречается у пациентов с циррозом печени, при котором нарушается композиция желчных кислот в тонкой кишке [25]. При этом частота регистрации СИБР возрастает при увеличении класса цирроза по шкале Чайлда – Пью [26].

Как известно, фактором риска развития СИБР может быть характер питания человека. Пациентам с ФД присущ измененный режим питания – быстрое принятие пищи, частые пропуски стандартных приемов пищи и увеличение интервалов между приемами пищи [27, 28]. Пациенты с ФД потребляют меньше пищевых волокон, и у них, как правило, наблюдается гиперчувствительность к жиру [28]. Многие из перечисленных пищевых паттернов характерны для СИБР, что, видимо, обусловлено опосредованным изменением моторики ЖКТ [29].

Вздутие живота, связанное с повышенным газообразованием, относится к чрезвычайно распространенным симптомам, частота которых превышает 15% в странах Северной Америки и Азии [30–32]. Это одно из наиболее частых проявлений функциональных заболеваний ЖКТ, включая СРК и ФД [1, 10, 21, 33, 34]. При этом вздутие живота при СИБР и ФД трудно дифференцировать [32].

Необходимо отметить, что СИБР не всегда имеет яркие клинические проявления, тогда как патологические результаты водородного дыхательного теста регистрируются часто [18, 35, 36].

В недавнем исследовании G. Petzold и соавт. (2019 г.) было показано, что у 44,4% пациентов с ФД отмечаются аномальные результаты водородного дыхательного теста, характерные для СИБР [37]. Вместе с тем, в соответствии с последними зарубежными и национальными рекомендациями, диагностика СИБР не является обязательной при ФД [5, 38, 39]. Таким образом, объективизация истинной частоты СИБР при ФД не представляется возможной.

В настоящее время базовой медикаментозной терапией ФД, включая синдром эпигастральной боли и его сочетание с постпрандиальным дистресс-синдромом, признаны ингибиторы протонной помпы (ИПП) [5, 38–41]. В раннем метаанализе, обобщившем результаты 11 исследований (3134 пациента), было показано, что у лиц, принимавших ИПП, риск развития СИБР был значительно выше (ОШ 2,282; 95% ДИ 1,238–4,205), чем в популяции пациентов, не получавших ИПП [42]. Эти данные были подтверждены в более поздней метааналитической работе, включавшей 19 исследований с общим количеством пациентов свыше 7000. ОШ СИБР у пациентов, принимавших ИПП, составило 1,71 (95% ДИ 1,20–2,43) [43].

В недавнем кросс-секционном исследовании было показано, что использование прокинетика у пациентов, принимающих ИПП, способно снизить риск СИБР за счет повышения моторики нижних отделов ЖКТ [44]. Вместе с тем в данной работе в качестве прокинетика использовался левосульпирид, недоступный в нашей стране. В свою очередь препараты, назначаемые при постпрандиальном дистресс-синдроме в России (итоприд, Иберогаст), прямо не влияют на композицию микробиоты, а также не могут способствовать полному устранению СИБР [1].

Доступные на сегодняшний день методы медикаментозного лечения ФД характеризуются субоптимальной эффективностью. Подтверждение тому – последние метаанализы, демонстрирующие высокие показатели NNT при использовании как ИПП (NNT 13), так и прокинетиков (NNT 7) [45, 46]. Эти данные открывают перспективы поиска новых решений, связанных с оптимизацией терапии ФД. Не исключено, что персистирующий характер СИБР у больных ФД может определять рефрактерность к стандартным подходам к фармакотерапии этого функционального заболевания ЖКТ. Действительно, в одном небольшом японском исследовании у 7% пациентов с рефрактерной ФД был выявлен СИБР по данным водородного дыхательного теста [47].

В рамках лечения СИБР целесообразно использовать неабсорбируемый антибиотик рифаксимин-α (Альфа Нормикс), эффективно подавляющий избыточный рост бактерий в кишечнике [48, 49]. Рифаксимин-α необратимо связывается с бета-субъединицей ДНК-зависимой РНК полимеразы, что приводит к ингибированию синтеза РНК и белков бактерий, способствуя снижению патогенной кишечной бактериальной нагрузки [49].

В одном из последних метаанализов (32 исследования, 1331 пациент) было показано, что применение рифаксимина-α приводит к эффективному разрешению СИБР в 72,9% (95% ДИ 65,5–79,8) [50].

Обращают на себя внимание результаты недавнего рандомизированного плацебоконтролируемого исследования по применению рифаксимина-α у пациентов с ФД [51]. В рамках данной работы 86 пациентов с ФД были рандомизированы на две группы. Больным первой группы назначали рифаксимин-α 400 мг три раза в сутки, пациентам второй – плацебо в течение двух недель. Период наблюдения за больными составил восемь недель. К этому сроку в группе рифаксимина-α пациентов, отмечавших значительное разрешение симптоматики (адекватное облегчение), было статистически больше, чем в контрольной группе (78 против 52%; p = 0,02) (рисунок) [51]. Рифаксимин-α превосходил плацебо и в отношении купирования таких симптомов, как раннее насыщение и вздутие живота, к четвертой неделе наблюдения. Частота побочных явлений была одинаковой в обеих группах [51]. Таким образом, результаты этого пилотного исследования наглядно показывают обоснованность диагностики СИБР у пациентов с ФД и его последующей коррекции с использованием рифаксимина-α.

Резюмируя изложенное, следует отметить, что ФД часто ассоциирована с СИБР. Вероятно, такая связь детерминирована альтерацией моторики ЖКТ, причинные факторы которой могут быть гетерогенны. Низкая эффективность конвенционных методов фармакотерапии ФД может быть обусловлена персистирующим характером СИБР, требующим своевременной диагностики и коррекции.