Cравнительная эффективность различных режимов терапии рифаксимином-α у пациентов с минимальной печеночной энцефалопатией и циррозом печени (анализ шестимесячного наблюдения)

Таблица 1. Распределение по возрасту и ИМТ в исследуемых группах

Рис. 1. Распределение по возрасту и ИМТ

Таблица 2. Распределение по полу в исследуемых группах

Рис. 2. Распределение по полу

Таблица 3. Динамика показателей в первой группе (постоянная терапия)

Таблица 4. Динамика показателей во второй группе (циклическая терапия)

Таблица 5. Динамика показателей в третьей группе (отсутствие терапии рифаксимином-α)

Рис. 3. Динамика уровня аммиака в первой группе (постоянная терапия)

Рис. 4. Динамика показателей физического компонента здоровья и уровня аммиака во второй группе (циклическая терапия)

Рис. 5. Динамика показателей в третьей группе (отсутствие терапии рифаксимином-α)

Введение

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) – это прогностически значимый нейропсихиатрический синдром, который возникает в ходе острого или хронического заболевания печени. Пациенты с ПЭ обычно испытывают широкий спектр когнитивных нарушений, степень тяжести которых варьируется от изменений скорости психомоторных движений и рабочей памяти до более прогрессирующих психиатрических проявлений, таких как грубая дезориентация и кома [1]. При циррозе печени (ЦП) в течение одного года, пяти и 10 лет совокупная заболеваемость ПЭ колеблется от 0 до 21%, от 5 до 25% и от 7 до 42% соответственно. Данные о распространенности ПЭ варьируются в зависимости от основной причины, тяжести проявления заболевания и определения ПЭ (латентной/минимальной или явной) [2].

ПЭ варьируется по тяжести от минимальной ПЭ (обнаруживаемой только с помощью нейропсихометрического тестирования и затрагивающей 20–80% пациентов с ЦП) до явной ПЭ (определяемой как Уэст-Хейвен второй степени или выше и затрагивающей до 40% пациентов с ЦП) [3].

Минимальная печеночная энцефалопатия (МПЭ), ранее называемая субклинической ПЭ, представляет собой самую раннюю и легкую форму ПЭ. При МПЭ отсутствуют явные клинические проявления, поэтому ее можно диагностировать только с помощью нейропсихологических или психометрических тестов [4]. МПЭ также может проявляться как недавние падения (40% в течение предыдущего года для тех, у кого диагностирована МПЭ, по сравнению с 12,9% для лиц без МПЭ), а также нарушением качества сна [5, 6]. Помимо этого, наличие МПЭ у пациентов с ЦП имеет более высокий однолетний риск автомобильных аварий (17% из 97 пациентов с МПЭ против 3% из 70 лиц без МПЭ) [7].

Проведены исследования, направленные на анализ распространенности МПЭ при ЦП в различных группах. В исследовании с участием 1868 пациентов с ПЭ при ЦП МПЭ была обнаружена у 650 человек (35%). При этом после исключения пациентов с анамнезом явной ПЭ распространенность MПЭ составила 29%. Распространенность МПЭ у пациентов с ЦП была высокой, но существенно варьировалась между стадиями заболевания [8].

По результатам исследования с участием 170 пациентов с ЦП, пациенты с МПЭ имели более высокие показатели госпитализации (47% в сравнении с 15%) и смерти (18% в сравнении с 3%) [9]. Кроме того, МПЭ может иметь медико-социальное и прогностическое значение. Так, приводятся данные, что пациенты с МПЭ входят в группу риска по развитию осложнений ЦП и госпитализации. Кроме того, около 50% пациентов с ЦП и МПЭ в течение трех лет демонстрируют развитие явной ПЭ, что указывает на необходимость ранних лечебно-профилактических мероприятий при МПЭ [10].

В настоящее время терапия МПЭ преимущественно включает в себя лактулозу, препараты L-орнитин-L-аспартата (LOLA), рифаксимин-α и другие препараты, которые не всегда корректно объединяют в группу «гепатопротекторов» [11]. Однако сведений об эффективности различных режимов применения рифаксимина-α на данный момент по-прежнему недостаточно. В связи с этим в последнее время активно изучается влияние рифаксимина-α на МПЭ у пациентов с ЦП [12].

Авторами проведено исследование, направленное на изучение оптимальных режимов применения рифаксимина-α и его влияния на основные клинико-лабораторные показатели и качество жизни пациентов с МПЭ на фоне ЦП в ходе продолжительного лечения.

Материал и методы

Исследование проводилось в разных отделениях клиники им. Петра Великого Северо-Западного государственного медицинского университета (СЗГМУ) им. И.И. Мечникова, а также в Северо-Западном гепатологическом центре СЗГМУ им. И.И. Мечникова и одобрено локальным этическим комитетом СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

Все пациенты подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Отбор пациентов проведен согласно критериям включения: мужчины и женщины от 18 до 75 лет; наличие ЦП; наличие МПЭ; подписанное добровольное информированное согласие. Критерии невключения: отказ от участия в исследовании; острый гепатит; коинфекция вирусом иммунодефицита человека; тяжелая коморбидная патология; психические заболевания; болезнь Вильсона – Коновалова.

Методы исследования включали в себя:

• клиническое обследование (анализ жалоб пациентов, оценка объективного статуса);
• лабораторные исследования (клинический анализ крови, биохимический анализ крови (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, гамма-глутамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза, общий белок, альбумин, билирубин, креатинин, глюкоза, меж­дународное нормализованное отношение, протромбиновый индекс), уровень аммиака;
• оценку степени тяжести заболевания печени по шкале Чайлда – Пью;
• оценку степени ПЭ по результатам психометрических тестов (тест связи чисел, тест на наименование животных, краткая шкала оценки психического статуса);
• анкету оценки качества жизни (SF-36);
• расчеты с использованием математической статистики (динамику клинико-лабораторных данных рассчитывали с помощью критерия Фридмана для количественных показателей, для качественных показателей использовали критерий χ² Пирсона).

Согласно дизайну проспективного наблюдательного исследования, на первом этапе были изучены данные клинико-лабораторного и инструментального обследования пациентов с ЦП различной этиологии с проведением психометрического теста связи чисел и выделением группы пациентов с МПЭ.

На втором этапе исследования у пациентов с ЦП и МПЭ были изучены клинико-лабораторные показатели, а также качество жизни через шесть месяцев при применении рифаксимина-α, оценены исходы заболевания (частота декомпенсации, нарастание ПЭ и др.) с выявлением предикторов (благоприятных и неблагоприятных) течения ЦП. На основании полученных результатов предполагается предложить алгоритм диагностики и лечения ЦП с МПЭ.

Результаты

Представлены результаты промежуточных данных по итогам шести месяцев наблюдения. Всего в исследование включено 72 пациента с МПЭ на фоне ЦП различной этиологии и степени тяжести по шкале Чайлда – Пью. В зависимости от схемы лечения МПЭ пациенты были рандомизированно разделены на группы: первая (n = 23; 32%) – постоянная терапия рифаксимином-α в дозе 1200 мг/сут, вторая (n = 23; 32%) – циклическая терапия рифаксимином-α в дозе 1200 мг/сут (курсами по семь дней каждого месяца), третья (n = 26; 36%) – без терапии рифаксимином-α.

Пациенты трех групп были сопоставимы по возрасту и индексу массы тела (ИМТ): средний возраст пациентов в первой группе (постоянная терапия) составил 56,52 года, во второй группе (циклическая терапия) – 52,52 года, в третьей группе (отсутствие терапии рифаксимином-α) – 56,61 года. Средний ИМТ в группе постоянной терапии – 29 кг/м², в группе циклической терапии – 27,58 кг/м², в группе без терапии рифаксимином-α – 28,47 кг/м² (табл. 1, рис. 1).

Количество женщин в группе постоянной терапии составило 14 (66,7%), в группе циклической терапии – 14 (60,9%), в группе пациентов, не получавших терапию рифаксимином-α, – 12 (52,2%). Количество мужчин в группе постоянной терапии – 7 (33,3%), в группе циклической терапии – 9 (39,1%) и в группе без терапии рифаксимином-α – 11 (47,8%) (табл. 2, рис. 2).

Далее представлена динамика показателей в исследуемых группах в течение шести месяцев. Стоит отметить, что при сравнении показателей по шкале Чайлда – Пью во всех трех группах значимых изменений выявлено не было.

Результаты психометрических тестов, оценки качества жизни в первой группе представлены в табл. 3. В результате оценки динамики показателей психометрических тестов, оценки качества жизни и уровня аммиака в первой группе (постоянная терапия) были получены достоверные различия только по аммиаку капиллярной крови.

В течение трех визитов показатель аммиака достоверно снизился (р ≤ 0,001). На первом визите средний уровень аммиака составил 104,86 мкмоль/л, на втором – 79,67 мкмоль/л, на третьем визите – 79,33 мкмоль/л (рис. 3).

В результате оценки динамики показателей во второй группе (циклическая терапия) были получены достоверные различия по показателям аммиака и физическому компоненту здоровья при оценке качества жизни (табл. 4).

В течение трех визитов уровень аммиака достоверно снизился (р = 0,001). На первом визите средний уровень аммиака составил 104,70 мкмоль/л, на втором – 89,78 мкмоль/л, на третьем визите – 84,39 мкмоль/л. Показатель физического компонента здоровья при оценке качества жизни (SF-36 – PH) на втором визите снизился, а на третьем – вырос: на первом визите – 39,78 балла, на втором – 38,35 балла, на третьем визите – 39,96 балла (р = 0,009) (рис. 4).

В результате оценки динамики показателей в третьей группе (отсутствие терапии рифаксимином-α) были получены достоверные различия по показателям теста связи чисел, теста на наименование животных, а также психологического компонента здоровья при оценке качества жизни (табл. 5).

Показатель теста связи чисел достоверно повысился (p = 0,001): на первом визите – 49,52 секунды, на втором – 52,22 секунды, на третьем визите – 53,17 секунды. Показатель теста на наименование животных на втором визите повысился, а на третьем – снизился (p = 0,001), что указывает на некоторое улучшение в выполнении психометрического теста: на первом визите – 17,96 животных в минуту, на втором – 18,04 животных в минуту, на третьем визите – 16,78 животных в минуту. Показатель психологического компонента здоровья при оценке качества жизни (SF-36 – МН) достоверно снизился (p = 0,017): на первом визите – 44,04 балла,на втором – 42,30 балла, на третьем визите – 40,87 балла (рис. 5).

Обсуждение

В последнее время уделяется большое внимание терапии рифаксимином-α при ПЭ на фоне ЦП. Систематический обзор показал, что клиническая эффективность рифаксимина-α была эквивалентна дисахаридам или другим пероральным антибиотикам, но с лучшим профилем безопасности. По завершении протоколов лечения у пациентов, получающих рифаксимин-α, отмечены более низкий уровень аммиака в сыворотке крови, лучший психический статус по результатам психометрического тестирования и уменьшение астериксиса [13].

Согласно данным исследования, терапия рифаксимином-α способствует значительному улучшению как когнитивных функций, так и качества жизни у пациентов с МПЭ [14].

Длительную терапию рифаксимином-α ПЭ при ЦП также неоднократно изучали в различных исследованиях. По результатам исследований, шестимесячное лечение рифаксимином-α поддерживает ремиссию более эффективно, чем плацебо, снижая риск эпизода ПЭ и риск госпитализации [15].

Доказано, что долгосрочное лечение (≥ 24 месяцев) рифаксимином-α (1100 мг/сут: по 550 мг два раза в день) обеспечивает постоянное снижение уровня госпитализации, связанной с ПЭ и всеми причинами, без увеличения числа побочных эффектов [16].

В недавно опубликованном исследовании с участием 288 пациентов с ЦП и МПЭ оценивали влияние различных схем применения рифаксимина-α в течение 12 месяцев на клинические и лабораторные параметры, а также качество жизни пациентов данной категории. Было показано, что непрерывный режим рифаксимина-α у пациентов с ЦП и МПЭ в течение 12 месяцев превосходил циклическое использование с более выраженным влиянием на качество жизни пациентов и на симптомы, связанные с ПЭ [17]. Однако данных об оптимальном применении различных схем терапии рифаксимином-α при МПЭ на фоне ЦП недостаточно.

Результаты, полученные в нашем исследовании, показали, что у пациентов первой группы на фоне постоянной терапии рифаксимином-α в дозе 1200 мг/сут в течение шести месяцев было отмечено достоверное снижение уровня аммиака капиллярной крови (104,86 мкмоль/л на визите 1 в сравнении с 79,33 мкмоль/л на визите 3) (р ≤ 0,001). По результатам исследования, показатели оценки качества жизни и психометрических тестов в течение шести месяцев наблюдения не показали достоверных отличий.

В ходе наблюдения за пациентами второй группы на фоне циклической терапии рифаксимином-α в дозе 1200 мг/сут по семь дней каждого месяца получены данные о достоверном снижении уровня аммиака капиллярной крови (104,70 мкмоль/л на визите 1 в сравнении с 84,39 мкмоль/л на визите 3) (р = 0,001). Кроме того, выявлена достоверная положительная динамика по показателям физического компонента здоровья при оценке качества жизни (39,78 балла на визите в сравнении с 39,96 балла на визите 3) (р = 0,009).

В третьей группе на фоне отсутствия терапии рифаксимином-α были получены неоднозначные результаты по показателям психометрических тестов. В ходе наблюдения было отмечено увеличение времени выполнения теста связи чисел (49,52 секунды на визите 1 в сравнении с 53,17 секунды на визите 3). Однако при выполнении теста на наименование животных были получены противоположные результаты (17 животных в минуту на визите 1 в сравнении с 16 животными в минуту на визите 3). Показатель психологического компонента здоровья при оценке качества жизни по результатам анкеты SF-36 достоверно снизился (44,04 балла на визите 1 в сравнении с 40,87 балла на визите 3) (p = 0,017). Уровень аммиака капиллярной крови при этом почти не менялся – около 100 мкмоль/л.

Заключение

По итогам промежуточных результатов исследования (через шесть месяцев наблюдения) установлено, что в отсутствие терапии рифаксимином-α отмечается ухудшение качества жизни вследствие снижения показателей психического компонента здоровья, а также увеличение времени выполнения психометрического теста связи чисел; при этом сохраняется повышенный уровень аммиака.

На фоне постоянной и циклической терапии рифаксимином-α у пациентов с ЦП и МПЭ через шесть месяцев снижается уровень аммиака капиллярной крови. Однако при сравнении эффективности непрерывной и курсовой терапии рифаксимином-α результаты не показали существенных различий, что указывает на равноценность шестимесячного курса терапии с применением различных режимов приема рифаксимина-α.

В связи с тем что пациентам с ЦП требуется длительная терапия с целью профилактики прогрессирования заболевания, целесообразно продолжить дальнейшие исследования у пациентов с ЦП и МПЭ для представления об эффективности различных по длительности и режимам вариантов терапии рифаксимином-α.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.