Дженерики в глаукоматологии: существует ли проблема?

Таблица. Офтальмотонус левого и правого глаз пациентов (n = 27), мм рт. ст.

Рис. 1. Гистограмма распределения уровня ВГД в исследуемой группе пациентов (n = 27, 54 глаза)

Рис. 2. Хроматограммы препаратов Ксалатан® (кривая черного цвета) и Глаупрост (кривая красного цвета), полученные из среднеарифметического значения относительной интенсивности компонентов по вертикальной оси в хроматограммах образцов

В последнее время и медики, и пациенты активно обсуждают вопрос об оригинальных и дженериковых препаратах. Дженерик (от англ. generic – калька) – препарат, для которого доказана взаимозаменяемость с оригинальным препаратом в отношении эффективности и безопасности [1]. Приводятся различные аргументы в пользу и тех, и других. Обычно сравнивают эквивалентность, клиническую эффективность и стоимость лекарственных средств. Одни авторы полагают, что, несмотря на одинаковое содержание действующего вещества, дженериковые препараты отличаются от оригинальных составом вспомогательных веществ, другие не соглашаются с этим [2, 3]. Особенность современного российского рынка заключается в том, что при регистрации дженерика не учитываются качество наполнителя, содержание токсических примесей и продуктов деградации. Допускается отклонение в содержании действующего вещества до 5%, различие по фармакокинетике – до 20% [4]. Два лекарственных препарата считаются биоэквивалентными, если их биодоступность, максимальная концентрация (С_max), время ее достижения (Tmax), а также площадь под кривой (AUC, Аrea Under the Curve,) после назначения аналогичной молярной дозы при одинаковом пути введения схожи. При этом границы параметрического двустороннего 90%-ного доверительного интервала для отношения среднегеометрических значений показателя AUC и С_max/AUC для изучаемого препарата и препарата сравнения находятся в пределах 80–125%, а показателей С_max – в пределах 75–133%. Определение биоэквивалентности – основное требование при регистрации дженериков, поскольку биоэквивалентные лекарственные средства (при идентичности показаний и инструкций к применению) взаимозаменяемы без коррекции дозировки и дополнительного терапевтического наблюдения [2]. Вместе с тем дженерик, разрешенный для применения в других странах, может пройти государственную регистрацию в России без определения биоэквивалентности [3].

Целью данного исследования стало сравнение гипотензивной эффективности и фармацевтической эквивалентности дженерикового 0,005%-ного латанопроста (Глаупрост, «Ромфарм», Румыния) и оригинального препарата Ксалатан^® («Пфайзер», США) у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ).

Материалы и методы

Открытое перекрестное проспективное исследование проводили в трех центрах, на клинической базе 2-го Центрального военного клинического госпиталя им. П.В. Мандрыка и его филиала с июня до конца сентября 2011 г. Пациенты с разными стадиями ПОУГ (диагноз был верифицирован в соответствии с действующей классификацией и подтвержден дополнительными методами обследования) заполнили форму информированного согласия на участие в исследовании (n = 36). Из-за невозможности посещать специалистов в установленном режиме 9 человек (25%) были исключены из итогового протокола. Оставшуюся группу (27 человек, 54 глаза) составили 15 мужчин и 12 женщин с ПОУГ (22 пациента) и глаукомой нормального давления (5 человек). Возраст обследованных пациентов – от 55 до 92 лет, средний возраст – 73,5 ± 9,9 года (мужчины – 72,7 ± 10,7, женщины – 74,5 ± 9,2, p > 0,05). Установленный анамнез заболевания – от 6 месяцев до 23 лет (среднее значение 6,3 ± 5,4 года). 11 пациентов (40,7%) были оперированы, 3 пациентам операция была выполнена на обоих глазах (11,1%), еще 3 пациентам (11,1%) – повторно. Внутриглазное давление (ВГД) измеряли тонометром Маклакова (груз массой 10 г) до начала исследования (на фоне применения препарата Ксалатан^®), через 7 и 30 суток (на фоне применения препарата Глаупрост). Фармацевтическую эквивалентность трех разных серий оригинального препарата и дженерика исследовали в сертифицированной лаборатории методом газовой хроматографии (хромато-масс-спектрометр Agilent 6890/5973N, компания Agilent Technologies, США). Хроматография – метод определения качественного состава смеси препарата. Хроматографическое разделение проводили в неполярной капиллярной хроматографической колонке HP-5ms. Диаметр колонки – 0,25 мм, длина – 30 м. Газ-носитель – гелий ОСЧ (99,999%). Управление прибором, проведение анализа и обработку результатов осуществляли с помощью специализированной компьютерной программы MSD ChemStation c использованием библиотеки масс-спектров и структурных формул NIST-05 MS Search 05, содержащей спектры 750 000 индивидуальных компонентов. Результаты исследований вносили в память персонального компьютера с последующей статистической обработкой (программа Statistica 6.0, StatSoft Inc., Австралия – США) с использованием лицензионного программного обеспечения.

Результаты

Исходный средний уровень ВГД на фоне лечения препаратом Ксалатан^® – 17,44 ± 2,61 мм рт. ст. После 14-дневного периода вымывания и 7-дневных инстилляций препарата Глаупрост данный показатель составил 16,89 ± 3,05 мм рт. ст. (p > 0,05). Через 30 суток после начала инстилляций дженерика уровень офтальмотонуса также не изменился (17,11 ± 2,59 мм рт. ст., p > 0,05). В таблице приведены характеристики уровня ВГД (базовые и на фоне лечения) левого и правого глаз пациентов.

На рис. 1 представлены гистограммы распределения исходного уровня ВГД, а также показателей офтальмотонуса на фоне лечения дженериковым препаратом (через 7 и 30 суток).

Для определения усредненного результата хроматографии по образцам препаратов Ксалатан^® и Глаупрост рассчитали среднеарифметическое значение интенсивности компонентов по вертикальной оси в хроматограммах во всем массиве полученных данных. Время от начала хроматограммы до вершины пика называется временем удерживания (tR). Интенсивность пика каждого компонента пропорциональна его содержанию в смеси исследуемого вещества. В полученных хроматограммах образцов содержится информация по двум исследованным антиглаукомным препаратам. На рис. 2 представлены усредненные значения относительной интенсивности и время выхода компонентов двух исследуемых препаратов.

Среднеарифметические значения данных по хроматограммам лекарственных средств в диапазоне времени выхода компонентов от 13 до 24 минут наиболее вероятны для регистрации бензалкония хлорида (пики около 15,45 и 17,75 минут) и латанопроста (пики около 20,53, 22,08, 22,21, 22,41 минут). При сравнении хроматограмм можно видеть их полную идентичность в наличии и положении пиков. Незначительная разница в положении пиков, характеризующих время выхода отдельных компонентов в исследуемых образцах, как и вариации относительного уровня фона, обусловлена некоторой нестабильностью отдельных параметров хромато-масс-спектрометра.

Заключение

Относительными ограничениями данного исследования стали следующие факторы:

1) включение в группу наблюдения только пациентов с компенсированным уровнем ВГД (Рt не выше 26 мм рт. ст.);

2) продолжительность срока наблюдения не более 1 месяца;

3) не исследована толщина роговицы в центральной зоне (она, как известно, влияет на результаты измерений);

4) сложности с набором пациентов из-за отказа посещать врача в заданном режиме, прежде всего в силу возраста.

В ходе исследования было установлено сопоставимое снижение уровня ВГД при использовании дженериковой формы 0,005%-ного латанопроста (Глаупрост) у пациентов с диагностированной глаукомой, ранее получавших оригинальный препарат Ксалатан^®. Это позволяет рекомендовать применение дженериковой формы 0,005%-ного латанопроста у пациентов как с впервые выявленной глаукомой, так и с продвинутыми стадиями в качестве поддерживающей терапии, в том числе после ранее проведенных антиглаукомных операций. Очевидно, что дженериковые препараты всегда будут противопоставлять оригинальным, но конкуренция должна базироваться на строгом соблюдении требований к качеству производства, на результатах анализов биоэквивалентности и данных клинических исследований.