Эффективность и безопасность препарата Суперлимф® в комплексной терапии острого приступа хронического рецидивирующего неосложненного цистита: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование

Таблица 1. Исходная характеристика пациенток

Таблица 2. Первичная конечная точка – время до рецидива

Таблица 3. Частота рецидивов

Таблица 4. Динамика снижения интенсивности болевого и дизурического синдрома по PUF Scale

Таблица 5. Динамика симптомов

Таблица 6. Безопасность и переносимость

Введение

Хронический рецидивирующий неосложненный цистит – одна из наиболее частых форм инфекции нижних мочевых путей у женщин [1]. Рецидивирующее течение определяется как два и более эпизода за шесть месяцев или три и более эпизода в течение года, при этом у части пациенток формируется многолетний, практически непрерывный цикл обострений. На фоне роста резистентности возбудителей к традиционно применяемым антибиотикам эффективность повторных курсов антибактериальной терапии закономерно снижается [2, 3]. Даже при полной эрадикации уропатогенов из мочи инфекция может сохраняться в стенке мочевого пузыря и уротелии, поддерживая персистирующий воспалительный процесс и обусловливая новые эпизоды заболевания [4].

На фоне роста антибиотикорезистентности, увеличения биопленочных форм инфекции и внутриклеточной персистенции уропатогенной E. coli традиционная стратегия длительной или повторной антибактериальной профилактики все меньше укладывается в рамки назначения антимикробных препаратов. Именно поэтому акцент с «бесконечного» назначения антибиотиков смещается в сторону патогенетической и иммуномодулирующей терапии, в том числе с использованием препаратов на основе природных антимикробных пептидов и цитокинов [5]. В этой связи растет интерес к патогенетическим подходам и иммунотропным препаратам, позволяющим воздействовать на локальные иммунные механизмы и снижать потребность в длительной антибактериальной профилактике [6].

Суперлимф® — отечественный иммуномодулятор регенеративного профиля, представляющий собой фракцию противомикробных (протегрин-подобных) пептидов и естественный комплекс цитокинов (интерлейкин (ИЛ) 1, 2, 6, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), фактор, ингибирующий миграцию фагоцитов и другие), выделенных из лейкоцитов периферической крови свиней. Он позиционируется как средство таргетной цитокинотерапии при рецидивирующем цистите, воздействующее сразу на несколько узлов патогенеза: врожденный иммунитет уротелия, локальное воспаление, микроциркуляцию и процессы репарации.

Анализ данных исследований по применению Суперлимфа у беременных и пациентов с хроническим простатитом подтверждает безопасность и эффективность препарата в особых клинических группах, где длительная антибиотикопрофилактика ограничена или нежелательна [7].

При использовании в качестве основы консервативной монотерапии препарат демонстрирует клиническую эффективность, сопоставимую со стандартной антибактериальной схемой и по ряду параметров превосходящую ее, с дополнительным преимуществом в виде регресса метаплазии уротелия и снижения экспрессии ключевых провоспалительных генов [8].

Цель исследования согласно протоколу SU25012017 – оценка эффективности и безопасности препарата Суперлимф® в составе комплексной терапии острого приступа хронического рецидивирующего неосложненного цистита.

Материал и методы

Исследование выполнено по протоколу SU25012017 как двойное слепое рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое проспективное сравнительное исследование (IV фаза) в параллельных группах. Период проведения – с 11 сентября 2017 г. по 31 декабря 2020 г. Исследование соответствовало требованиям национальных законодательств, Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза и Руководству по надлежащей клинической практике Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (International Council on Harmonisation – Good Clinical Practice, ICH GCP).

В исследование были включены женщины 18–50 лет с диагнозом «хронический рецидивирующий не­осложненный цистит» и текущим острым приступом, сопровождающимся минимум двумя типичными симптомами и лейкоцитурией по общему анализу мочи. Рандомизировано 120 пациенток; все вошли в популяцию пациентов с назначенным лечением (intention-to-treat, ITT), 119 завершили исследование в полном соответствии с протоколом.

Все пациентки получали фосфомицина трометамол (Монурал®) 3 г внутрь один раз в сутки в течение двух дней. Дополнительно им назначали Суперлимф® 25 ЕД либо плацебо: один суппозиторий ректально один раз в сутки десять дней. Лекарственные формы были идентичны по внешнему виду, что обеспечивало слепой характер исследования.

Первичная конечная точка – время от начала лечения до повторного рецидива цистита в течение периода наблюдения. Вторичные конечные точки включали динамику выраженности клинических симптомов по дневнику, изменение суммарного балла по PUF Scale, оценку безопасности и переносимости.

Временные характеристики анализировались методом Каплана – Мейера с применением теста Кокса – Мантела для межгрупповых сравнений. Для оценки влияния ковариат использовали модели пропорцио­нальных рисков Кокса (полную и скорректированную). Симптоматические шкалы анализировали с помощью непараметрических методов (Манна – Уитни, Фридмана с последующей поправкой).

Результаты

Демографические показатели, частота рецидивов в анамнезе, выраженность симптомов по PUF Scale, данные лабораторных исследований на исходном визите были сопоставимы между группами; статистически значимых различий не выявлено (табл. 1).

Временной интервал между началом лечения и повторным рецидивом варьировал от 61 до 112 дней. Медиана времени до рецидива составила 103 дня (IQR 101–103; min–max 96–112) в группе Суперлимфа и 82,5 дня (IQR 75–95,5; min–max 61–109) в группе плацебо; разница медиан +19 дней (95% ДИ +14; +23), p < 0,001 (табл. 2). Отчетливое расхождение кривых Каплана – Мейера демонстрировало статистически значимое преимущество вероятности наступления рецидива в группе Суперлимфа. В скорректированной модели Кокса получено отношение рисков 0,208 (95% ДИ 0,130–0,333; p < 0,001), что соответствует снижению риска повторного рецидива на 79% в группе Суперлимфа.

За период наблюдения повторный рецидив зарегистрирован у 83% пациенток основной группы и у 87% – контрольной; различия доли рецидивов статистически незначимы, что отражает высокую общую частоту событий при ограниченном горизонте наблюдения (табл. 3).

Уже к 10–12-му дню лечения было отмечено выраженное снижение интенсивности болевого и дизурического синдрома в обеих группах, с сопоставимым регрессом по PUF Scale (около 58–60%). Динамика представлена в табл. 4. Межгрупповые различия по суммарному баллу и отдельным симптомам не достигали статистической значимости. К 93–107-му дню в связи с развитием рецидивов доля пациенток без симптомов снизилась до 10% в группе Суперлимфа и до 5% в группе плацебо (табл. 5).

Серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано. Профиль нежелательных реакций в группах Суперлимфа и плацебо был сопоставим, лабораторные показатели крови и мочи, а также данные эхокардио­граммы оставались в пределах клинической нормы (табл. 6).

Обсуждение

В рандомизированных исследованиях показано, что добавление Суперлимфа к коротким схемам комбинированной антибиотикотерапии существенно снижает выраженность симптомов, улучшает показатели микроциркуляции и увеличивает безрецидивный интервал по сравнению с одной лишь антибактериальной терапией [8].

В исследовании SU25012017 продемонстрировано, что включение препарата Суперлимф в стандартную схему лечения острого приступа хронического рецидивирующего неосложненного цистита обеспечивает отчетливое удлинение безрецидивного периода при неизменном профиле безопасности. Короткий курс антибактериальной терапии фосфомицином позволяет быстро купировать острый эпизод, тогда как Суперлимф® пролонгирует ремиссию благодаря воздействию на локальные иммунные механизмы, цитокиновый профиль и микроваскулярное русло.

На уровне механизма действия Суперлимф® компенсирует дефицит врожденного иммунитета уротелия, подавляет чрезмерный TLR-опосредованный воспалительный ответ, улучшает микроциркуляцию и стимулирует репарацию уротелия за счет комплекса природных антимикробных пептидов и цитокинов [7].

Как при ректальном, так и при интравагинальном способе введения препарата Суперлимф® отмечаются гистологически верифицированные изменения в слизистой мочевого пузыря (снижение экспрессии генов TLR4, TNF, HBD1, регресс метаплазии уротелия), что подтверждает непосредственное локальное воздействие комплекса антимикробных пептидов и цитокинов на уротелий [8].

Отсутствие различий доли пациенток с рецидивами в нашем исследовании через 3–3,5 месяца объясняется высокой общей частотой событий; в этих условиях именно анализ времени до рецидива является наиболее важным. Снижение относительного риска на 79% и увеличение медианы безрецидивного периода на 19 дней имеют несомненное клиническое значение.

Полученные данные согласуются с результатами других клинических исследований Суперлимфа при хроническом цистите и подтверждают патогенетическую целесообразность использования иммуномодулятора в составе комплексной терапии [7–9].

Ограничениями исследования являются небольшой срок наблюдения, географическая локализация популяции и невозможность прямой экстраполяции результатов на другие схемы антибактериальной терапии. Тем не менее методологическая строгость дизайна и статистика выживаемости позволяют рассматривать SU25012017 как надежную основу для практических выводов.

Заключение

Добавление препарата Суперлимф® к короткому курсу фосфомицина у женщин с острым приступом хронического рецидивирующего неосложненного цистита достоверно увеличивает медиану безрецидивного периода и снижает риск повторного рецидива без ухудшения переносимости. Это позволяет рассматривать Суперлимф® как один из ключевых представителей иммуномодуляторов и препаратов регенеративной фармакологии в терапии хронического рецидивирующего цистита.

С учетом доказательной базы Суперлимф® на сегодняшний день можно рассматривать как перспективный компонент комплексной патогенетической терапии и профилактики рецидивирующего цистита, потенциально позволяющий снизить антибиотиконагрузку и воздействовать на ключевые механизмы хронизации процесса. Окончательное закрепление его позиции потребует крупных, хорошо спланированных, в том числе международных исследований с длительным периодом наблюдения и жесткими клиническими конечными точками.