Локальная цитокинотерапия в комплексном лечении хронического простатита

Рис. 1. Взаимодействие нервной, иммунной и эндокринной систем регуляции функций организма (нейроиммуноэндокринология) – ключевой треугольник гомеостаза (адаптировано из [1])

Рис. 2. Цитокин-опосредованные механизмы взаимосвязи хронического воспаления и канцерогенеза в предстательной железе (адаптировано из [19])

Рис. 3. Остаточные (резидуальные) цитокиновые нарушения в предстательной железе после микробиологической эрадикации возбудителя при ее воспалительных заболеваниях (адаптировано из [72])

Рис. 4. Известные модели механизма действия антимикробных пептидов (адаптировано из [81, 82]).

Введение

В современной медицине при рассмотрении универсальных механизмов патогенеза заболеваний человека широко используется интегративная концепция нейроиммуноэндокринологии, согласно которой фундаментальной основой нормальной физиологии организма и превентивных терапевтических стратегий является обеспечение гармоничного взаимодействия между нервной, иммунной и эндокринной системами регуляции в течение всей жизни человека, которое получило название «ключевой треугольник гомеостаза» [1–3] (рис. 1).

При этом общеизвестно, что сигнальными молекулами нервной системы являются нейротрансмиттеры, иммунной системы – цитокины, а эндокринной системы – гормоны. В этой связи роль иммунной системы (иммунокомпетентных клеток) и ее соответствующих сигнальных молекул (цитокинов) с точки зрения универсальных регуляторных механизмов в норме и при различной патологии человека представляется одной из самых критических, поскольку иммунологические дисфункции, опосредованные различными нарушениями баланса специфических сигнальных молекул – цитокинов, играют критически важную роль в патогенезе большинства заболеваний, а изучение патогенеза нарушений иммунного (цитокинового) статуса при различной патологии открывает новые возможности их патогенетической профилактики и терапии [4, 5].

Цитокины: общие механизмы действия и классификация

Первыми иммунокомпетентными клетками, мигрирующими в очаг любого воспаления, являются нейтрофилы. Процесс их миграции сложный и зависит от целого ряда факторов, но ключевую роль в его механизмах играет тесное взаимодействие нейтрофилов с эндотелиальными клетками, опосредуемое молекулами клеточной адгезии. Активированные мононуклеарные фагоциты являются основными клетками, секретирующими эффекторные молекулы воспаления (метаболиты арахидоновой кислоты, лейкотриены, тромбоксаны, простагландины, а также компоненты комплемента и высокоактивные цитокины), индукцию выработки которых могут вызывать любые инфекционные и неинфекционные агенты (травма, токсины, инфекция). Кроме нейтрофилов, способностью секретировать цитокины обладают клетки практически всех типов: лимфоциты, моноциты, макрофаги, клетки эпителия, эндотелия, фибробласты, адипоциты и другие, но преобладающими их продуцентами являются хелперные Т-клетки и макрофаги [6].

Цитокины – это общее название класса данных веществ, включающего лимфокины (цитокины, продуцируемые лимфоцитами), монокины (цитокины, продуцируемые моноцитами), хемокины (цитокины с хемотаксической активностью) и интерлейкины (ИЛ) (цитокины, продуцируемые одним лейкоцитом и действующие на другие лейкоциты). По химической структуре цитокины являются полипептидами, часто гликозилированными, с молекулярной массой от 8 до 80 кД, а с функциональной точки зрения они представляются универсальными регуляторами практически всех клеточных функций (рост, дифференцировка, пролиферация, апоптоз). Обычно разные типы клеток секретируют один и тот же цитокин или один цитокин действует на несколько разных типов клеток (механизм плейотропии). Выработка цитокинов чаще всего носит каскадный характер, поскольку один цитокин стимулирует клетки-мишени вырабатывать дополнительные цитокины, которые могут действовать синергически или антагонистически по отношению друг к другу [7].

Действие цитокинов осуществляется через высокоаффинные и высокоспецифические рецепторы на мембране клетки-мишени различными путями: аутокринным (на клетку, синтезирующую и секретирующую данный цитокин), паракринным (на клетки, расположенные вблизи клетки-продуцента, например, в очаге воспаления или в лимфоидном органе) и эндокринным (дистанционно на клетки любых органов и тканей после попадания цитокина в системную циркуляцию) [7].

При этом цитокиновая сеть регуляции является тем коммуникатором, который осуществляет связь между нейроэндокринной, иммунной, кроветворной и другими системами в процессе их вовлечения в формирование единой адаптивной реакции организма [8].

В настоящее время описано несколько основных классов цитокинов: ИЛ, фактор некроза опухоли (ФНО), колониестимулирующий фактор, интерфероны (ИФН), молекулы межклеточной адгезии, интегрины, селектины, противомикробные пептиды (магаинины, цекропины, бомбинины, дефензины, кателицидины и протегрины) [8].

В зависимости от характера воздействия на воспалительный процесс цитокины условно подразделяются на регуляторы воспалительных реакций и регуляторы иммунного ответа. В свою очередь, первый класс подразделяется на провоспалительные цитокины (обеспечивают активизацию воспалительного процесса – ИЛ 1–5, 7–9, 12, 14–18, 20, 33; ФНО-α, или кахектин; ИФН-γ и др.) и противовоспалительные цитокины (ограничивают развитие воспаления – ИЛ 4, 6, 10, 11, 13, трансформирующий фактор роста-β (ТФР-β)), а регуляторы иммунного ответа, соответственно, на регуляторы клеточного иммунитета (ИЛ 1, 2, 10, 12; ТФР-β; ИФН-γ) и регуляторы гуморального иммунитета (ИЛ 4, 5, 6, 10, 13) [8, 9].

В целом следует отметить, что с учетом полифункционального механизма действия большинства цитокинов вопросы их классификации до сих пор достаточно сложны. Вместе с тем именно баланс между этими типами цитокинов в норме обеспечивает наиболее выраженные и пластичные приспособительно-адаптивные реакции системного и органного уровней, поддерживая течение любого воспалительного процесса в рамках физиологически потребного и адекватного диапазона, в противном случае системная или локальная воспалительная реакция приобретает характер патологической и становится склонной к длительной персистенции и прогрессированию [10]. Все цитокины обладают многогранными физиологическими эффектами, в целом обеспечивающими контроль клеточных взаимодействий при воспалении. Они регулируют миграцию клеток в очаг воспаления, их активацию и апоптоз. Воспалительная реакция инициируется вследствие активации тканевых макрофагов и секреции ими провоспалительных цитокинов [10].

Так, ИЛ-1α и ИЛ-1β, продуцируемые активированными макрофагами и моноцитами, являются одними из ключевых игроков во врожденном иммунном ответе и поражают практически все клетки и органы, являясь при этом основным патогенным медиатором аутовоспалительных, аутоиммунных, инфекционных и дегенеративных заболеваний. Они играют важную роль в координации местного и системного воспаления, вызывая воспаление и индуцируя экспрессию других провоспалительных генов, таких как циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS) и другие цитокины или хемокины. ИЛ-1β является самым мощным известным эндогенным пирогеном и участвует в повреждении тканей и системных симптомах сепсиса и ряда воспалительных заболеваний. Поэтому ИЛ-1 является ранней мишенью в терапии целого ряда заболеваний [11].

ИЛ-6 является одним из важнейших медиаторов острой фазы воспаления. Индукторами синтеза ИЛ-6 служат ИЛ-1, ФНО-α, колониестимулирующие факторы, а ингибиторами его синтеза – ИЛ 4, 10, 13, эндотоксины и ИФН-γ. ИЛ-6 имеет широкий спектр биологической активности и действует на различные типы клеток, участвуя в процессах их дифференцировки, выживаемости, апоптоза и пролиферации. Он не только участвует в воспалительных и инфекционных реакциях, но и регулирует метаболические, регенеративные и нервные процессы. ИЛ-6 тесно связан с индукцией и поддержкой аутоиммунных процессов через модуляцию В-клеток и дифференцировку Th17-клеток. При классической передаче сигналов ИЛ-6 стимулирует клетки-мишени через связанный с мембраной рецептор ИЛ-6, который при связывании лиганда активирует белок сигнального рецептора gp130 [12].

ФНО-α (кахектин) является одним из ключевых цитокинов, который оказывает мощное провоспалительное действие и играет важную роль в патогенезе тканевого повреждения, обладая широким спектром биологического действия. Клетками-мишенями для ФНО-α являются макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, Т- и В-лимфоциты, опухолевые клетки, эндотелиальные клетки и т.д. [13].

Иммунная дисфункция и нарушения баланса цитокинов при хроническом простатите

Согласно современной точке зрения, вне зависимости от характера патологического фактора, запускающего воспалительный процесс инфекционной или неинфекционной природы в предстательной железе, важную роль в его запуске и поддержании играет каскад патологических иммунологических клеточных реакций, опосредованных цитокинами – ключевыми информационными молекулами иммунной системы, регулирующими межклеточные взаимодействия и определяющими стимуляцию или подавление роста клеток, их дифференцировку и функциональную активность [14–17].

С иммунологической точки зрения предстательная железа является иммунопривилегированным органом, поскольку несмотря на то, что в ней сравнительно слабо развита система афферентных лимфатических сосудов, а секрет предстательной железы обладает сравнительно невыраженными иммуносупрессивными свойствами, тем не менее железа способна к развитию активного иммунного ответа с вовлечением в патологический процесс различных цитокинов, что не только является триггером для персистенции в ней стойких очагов латентного воспаления, но и существенно повышает риски развития злокачественных опухолей предстательной железы (рис. 2) [18, 19].

Цитокины, являясь молекулами короткодистантного действия, при иммунном ответе или в начальной стадии воспаления практически не поступают в кровоток, вот почему в сыворотке крови их часто определяют в очень низких концентрациях [20, 21]. Напротив, в биологических жидкостях, в частности в моче или секрете предстательной железы, цитокины выявляют в повышенных концентрациях даже у относительно здоровых лиц, но их уровень, безусловно, еще больше повышается при наличии в предстательной железе любого очага воспаления [22–25].

Роль дисбаланса цитокинов в патогенезе хронического простатита к настоящему времени убедительно продемонстрирована как в экспериментальных моделях заболевания [26–29], так и в многочисленных клинических исследованиях, которые показали, что любое воспаление в предстательной железе индуцирует выработку различных провоспалительных цитокинов, которые, в свою очередь, вызывают экспрессию других активных молекул, прежде всего противовоспалительных цитокинов и хемокинов, привлекающих нейтрофилы в зону воспаления [30–35].

При этом в макрофагах одновременно индуцируется синтез NO-синтазы и ЦОГ-2, что приводит к активации патологического каскада арахидоновой кислоты, нарушениям обмена вегетативных медиаторов (биогенных аминов) и увеличению синтеза медиаторов воспаления (простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов) в ткани предстательной железы [36]. Снижающийся на этом фоне в простатическом секрете уровень противовоспалительных цитокинов и β-эндорфинов может объяснять, по данным ряда авторов, появление болевого синдрома у пациентов с хроническим простатитом [37, 38].

В ряде исследований показано, что более высокие средние уровни провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-3) выявляются в семенной плазме больных хроническим простатитом по сравнению с контрольной группой здоровых мужчин, а у пациентов с хроническим простатитом категорий IIIА и IV определялся более высокий уровень ИЛ-8 по сравнению со здоровыми добровольцами, но при этом не было выявлено прямой достоверной корреляции между его уровнем и лейкоцитозом простатического секрета [39–41].

R.B. Nadler и соавт. (2000) показали, что уровень ИЛ-1 и ФНО-α увеличен в секрете предстательной железы у 90% пациентов с хроническим простатитом категории IIIА и латентным простатитом категории IV, в то время как при хроническом простатите категории IIIВ и в группе здоровых мужчин подобных изменений не выявлено, что, по мнению авторов, может иметь дифференциально-диагностическое значение для уточнения категории хронического простатита [41].

По данным Ю.А. Бобкова и соавт. (2000), у больных хроническим простатитом уровень ИЛ-8 в простатическом секрете или семенной жидкости достоверно выше, чем у здоровых мужчин, при этом его уровень в крови практически не изменяется, в связи с чем авторы рекомендуют использовать уровень ИЛ-8 в дериватах предстательной железы как более объективный маркер выраженности воспалительного процесса [42].

А.А. Тотолян и соавт. (2001) провели измерение уровней ИЛ-8 в эякуляте, секрете предстательной железы и сыворотке крови 60 больных латентным хроническим простатитом, которые оказались достоверно выше, чем у здоровых мужчин, при этом повышенные уровни ИЛ-8 в секрете предстательной железы и эякуляте коррелировали с другими маркерами воспаления, что, по мнению авторов, может свидетельствовать о степени активности хронического простатита. Отсутствие связи между уровнем ИЛ-8 в эякуляте и секрете предстательной железы, а также большая дисперсия этого маркера позволяют использовать его как критерий для диагностики в сочетании с другими показателями местного иммунитета [43].

L.J. Miller и соавт. (2002) в своем исследовании продемонстрировали, что уровни ИФН-γ, ИЛ-2 и ИЛ-10 в спермоплазме пациентов с хроническим простатитом значительно выше нормы, а уровень ИЛ-10 достоверно коррелирует с показателями качества жизни и тяжестью симптоматики хронического простатита [44]. Они же установили, что уровень фактора роста нервов (nerve growth factor, NGF) в спермоплазме был прямо пропорционален тяжести болевого синдрома и уровню ИЛ-10, в то время как уровень ИЛ-6 был обратно пропорционален выраженности болевых симптомов по шкале рейтинга боли Макгилла. Авторы пришли к выводу, что NGF и цитокины, регулирующие воспаление, играют важную роль в патогенезе болевого синдрома при хроническом простатите [44].

Некоторые исследователи выявили высокие (по сравнению с группой контроля) уровни ИЛ-6 и (или) ИЛ-8 в секрете предстательной железы у 85,5% больных хроническим простатитом, в то время как повышенный лейкоцитоз секрета наблюдался только в 48% случаев, но при этом имелась корреляционная связь между уровнем данных цитокинов и выраженностью симптомов заболевания по шкале NIH-CPSI [46]. Кроме того, несмотря на повышенный уровень ИЛ-8 в спермоплазме больных хроническим простатитом по сравнению со здоровыми мужчинами и его достоверную корреляцию с выраженностью симптомов заболевания по шкале NIH-CPSI, его уровень в моче достоверного повышения не претерпевает, что позволяет некоторым авторам рекомендовать определение уровня ИЛ-8 в эякуляте как достоверный лабораторный маркер хронического простатита [46].

Напротив, другие исследователи, несмотря на установление более высоких уровней ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-17 и более низких уровней ИЛ-2 и ИЛ-10 в секрете предстательной железы у больных хроническим простатитом в отличие от здоровых мужчин, никаких корреляций между категорией хронического простатита по классификации NIH-CPSI и уровнями цитокинов не выявили [47, 48]. Однако S.P. Li и соавт. (2006) описали достоверную корреляцию между уровнем ИЛ-8 в эякуляте и секрете предстательной железы и количеством лейкоцитов в секрете предстательной железы у больных хроническим простатитом [49], а X.G. Ding и соавт. (2006) показали важную патогенетическую роль цитокинов ИФН-γ и TGF-β, уровни которых значительно повышаются в секрете предстательной железы при хроническом абактериальном простатите, и рекомендуют их определение в качестве объективного параметра заболевания [50].

В отечественной литературе А.В. Вирясов (2007) одним из первых в своей диссертационной работе показал, что такие цитокины, как ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, не определяются в высоких концентрациях в сыворотке крови у больных хроническим бактериальным простатитом и хроническим абактериальным простатитом/синдромом хронической тазовой боли воспалительного характера [51]. Кроме того, ФНО-α также не выявлен в эякуляте больных, в то же время в эякуляте у этих групп больных повышены уровни ИЛ-6 и ИЛ-8, однако диагностически значимым является только ИЛ-6, повышение уровня которого выше 13 пкг/мл в эякуляте является показанием к назначению иммунотропной терапии [51].

При исследовании эякулята у больных хроническим бактериальным и абактериальным простатитом Е.В. Репин (2009) выявил цитокиновый дисбаланс, проявляющийся относительным преобладанием противовоспалительных цитокинов над провоспалительными и снижением содержания секреторного IgA, поэтому при обследовании пациентов автор рекомендует выявлять иммунные нарушения в виде определения CD3⁺-, CD16⁺/CD56⁺-, CD95-субпопуляций лимфоцитов, С4-компонента комплемента, циркулирующих иммунных комплексов в крови и цитокинов ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-3 в эякуляте [52].

По данным Р.А. Садретдинова и соавт. (2015), уровень ИЛ-8 в эякуляте соматически здоровых мужчин оказался достоверно ниже, чем у больных хроническим бактериальным и абактериальным простатитом, но при бактериальной форме заболевания содержание ИЛ-8 оказалось в 2,5 раза выше, чем при абактериальном простатите, при котором уровень ИЛ-8 в крови в период ремиссии снижался, оставаясь при этом статистически значимо выше показателей не только в группе соматически здоровых лиц, но и в группе больных бактериальным простатитом после лечения. Авторы предлагают определение ИЛ-8 в эякуляте как индикатора активности воспалительного процесса в предстательной железе [53].

И.С. Шорманов и соавт. (2017, 2018) в параллельных клинико-экспериментальных исследованиях (90 мужчин с хроническим простатитом категории IIIB и 50 беспородных половозрелых здоровых самцов белых крыс с экспериментальной моделью хронического абактериального простатита) установили, что существенные и в целом однонаправленные нарушения цитокинового обмена при хроническом простатите категории IIIB выявлялись и в клинической, и в экспериментальной группах как в системном кровотоке, так и в предстательной железе. Степень нарушений на органном уровне оказалась достоверно более выраженной (р < 0,05). Было показано, что при данной форме заболевания в секрете и гомогенатах предстательной железы на фоне повышения концентрации провоспалительного ИЛ-8 развивался дефицит противовоспалительного ИЛ-10, уровень которого находился в достоверной обратной связи с индексом боли по шкале NIH-CPSI-QL, в связи с чем низкий уровень ИЛ-10 в секрете предстательной железы может рассматриваться как неблагоприятный серологический предиктор и маркер более выраженной боли при хроническом простатите категории IIIB [54–56].

Целью исследования T.R. Huang и соавт. (2018) было изучение дифференциальной экспрессии 40 медиаторов воспаления у 80 пациентов с хроническим простатитом, в том числе у 40 пациентов с простатитом категории IIIA и 40 пациентов с простатитом категории IIIB, группу контроля составили 20 здоровых мужчин. Исследование показало, что экспрессия ИЛ-8 и ИЛ-1 была заметно выше в группах больных категории IIIA и IIIB, чем в контрольной группе. Экспрессия ИЛ-8 и ИЛ-1 в группе IIIA была выше, чем в группе IIIB. Экспрессия ИЛ-8 и ИЛ-1 отрицательно коррелировала с показателями по шкале МИЭФ-5 как у пациентов IIIA, так и у пациентов IIIB, поэтому уровни ИЛ-8 и ИЛ-1 являются возможными индикаторами для клинической диагностики хронического простатита и оценки эректильной функции у пациентов [57].

Во многих современных исследованиях показано, что дисфункция Т-регуляторных (T-reg) и Т-хелперных-17 (Th-17) клеток, аномальная регуляция Т-хелперных-1 (Th-1) и Т-хелперных-2 (Th-2) клеток, макрофагов и связанных с ними цитокинов может выступать в качестве ключевых активаторов хронического простатита и рака предстательной железы [58–62].

Согласно результатам недавнего метаанализа, основанного на поиске в базах PubMed, Web of Science, Cochrane library и EMBASE до 10 апреля 2020 г. и включившего в себя 24 клинических рандомизированных и 10 экспериментальных исследований, ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-8 были теми основными четырьмя иммунными медиаторами, уровень которых повышался в большинстве образцов, полученных от пациентов с хроническим простатитом и в его лабораторных моделях. Скорректированный анализ показал, что предвзятости публикаций не существовало, а анализ чувствительности показал, что результаты были стабильными. Согласно выводу авторов метаанализа, иммунные цитокин-опосредованные реакции играют важную роль в патогенезе хронического простатита, способствуя персистенции внутрипростатического воспаления [63].

Более того, L. Chen и соавт. (2021) сообщают о том, что, с одной стороны, иммунные медиаторы, включая ИЛ-1β, ИЛ-6, ИФН-γ, ФНО-α и иммуноглобулины, существенно повышаются в секрете предстательной железы и семенной жидкости мужчин с хроническим простатитом, а с другой – уровень Т-клеток памяти (Th-1, Th-17, Th-22) одновременно увеличивается в периферической крови этих пациентов, у которых также выявляются специфические к антигенам предстательной железы аутореактивные Т-клетки. Эти находки, по мнению авторов, позволяют с высоким уровнем достоверности предполагать аутоиммунный характер патогенеза хронического простатита [64].

Патогенетическое обоснование локальной цитокинотерапии в комплексном лечении хронического простатита

Сложности лечения хронического простатита в настоящее время хорошо известны [65]. Так, наиболее изученные фармакологические методы лечения заболевания сегодня включают антибиотики, α-1-адреноблокаторы, нестероидные противовоспалительные и иммуномодулирующие средства, фитотерапию, ингибиторы фосфодиэстеразы пятого типа, гормональные препараты, нейромодулирующие средства и антидепрессанты. Наиболее изученные немедикаментозные методы лечения включают физиотерапию тазового дна, разблокировку миофасциальной триггерной точки, иглоукалывание и электроакупунктуру, психологическую поддержку и биологическую обратную связь, а также электрокорпоральную ударно-волновую терапию и местную термотерапию [66].

Во всеобъемлющем обзоре 28 опубликованных рандомизированных клинических исследований с 1998 по 2014 г. G. Magistro и соавт. (2016) обобщили результаты исследований с антибиотиками, α-блокаторами, противовоспалительными и иммуномодулирующими веществами, гормонами, фитотерапевтическими средствами, нейромодуляторами и физическим лечением и пришли к выводу, что ни один из эффективных монотерапевтических вариантов не был полезен для всех пациентов с хроническим простатитом [67].

Сегодня приходится констатировать ограниченные возможности антимикробной химиотерапии хронических инфекционных простатитов в силу продолжающегося мирового роста антибиотикорезистентности большинства патогенов человека, и особую тревогу вызывает быстрое глобальное распространение бактерий с множественной и пан-устойчивостью (также известных как «супербактерии»), вызывающих инфекции, которые не поддаются лечению существующими противомикробными препаратами, такими как антибиотики [68].

Другим аспектом проблемы лечения инфекционно-воспалительных заболеваний предстательной железы является тот факт, что после эрадикации возбудителя из ткани органа в нем остаются персистировать анатомические повреждения и функциональные дефициты, которые антибиотики не способны ликвидировать в принципе в силу отсутствия у них соответствующих механизмов действия.

В то же время задача лечения хронического простатита состоит не только в эрадикации патогенов из ткани предстательной железы, но и в предотвращении поствоспалительного фиброза и склероза ее тканей, которые приводят к нарушениям репарации, заживления и функциональным дефицитам в органе. При этом в процессе развития фиброза и склероза после перенесенной атаки инфекционного воспаления ткани предстательной железы испытывают дальнейшее патологическое ремоделирование и функциональную перестройку, что, в свою очередь, приводит к стойкой утрате функций органа, персистенции и прогрессированию в нем хронического воспаления, стойкой хронизации очагов инфекции с образованием биопленок и зачастую созданию условий для перерождения (метаплазия, дисплазия) и малигнизации клеток (рак) [70]. Поэтому наряду с активной и целенаправленной борьбой с инфекцией в предстательной железе крайне важно, чтобы в процессе лечения создавались условия для правильной модуляции процессов заживления и восстановления поврежденных тканей с первоначальной структурой и функцией [71].

Однако после микробиологической эрадикации возбудителя из простатического секрета после курса антибактериального лечения воспаление в предстательной железе продолжает персистировать, но уже приобретает характер неинфекционного (асептического, или цитокинового), что сопровождается выработкой высоких количеств провоспалительных цитокинов и гиперпродукцией активных форм кислорода с последующей активацией ядерного белка NF-κB и экспрессией генов, кодирующих фактор роста фибробластов (FGF), ТФР-β, ИФН-γ, iNOS, что приводит к дополнительному повреждению клеток и тканей предстательной железы. Так возникают новые клеточно-тканевые альтерации по причине индуцирования и прогрессирования в простате на фоне воспаления свободнорадикальных реакций и хронического субклинического воспаления, опосредованного цитокинами, которые чаще всего остаются за кадром стандартной диагностики и лечения различных форм хронического простатита и во многом обусловливают неэффективность проводимой традиционной комплексной фармакотерапии [72] (рис. 3). Поэтому в настоящее время следует пытаться максимально оптимизировать терапию хронического простатита с целью повышения ее эффективности, и сегодня имеются все предпосылки для более широкого клинического применения регуляторов цитокинового обмена (цитокиновой терапии), основой которых стали картирование их генов, фармакологический синтез, определение клеток-продуцентов и клеток-мишеней, установление их критической роли в физиологических и патофизиологических процессах организма.

В современной клинике цитокины чаще всего используются с диагностической целью и в комплексной терапии и профилактике многих заболеваний человека (цитокинотерапия и цитокинопрофилактика) [73].

В настоящее время в нашей стране цитокинотерапия находит все более широкое применение во многих областях клинической медицины: онкологии, хирургии, гинекологии, урологии, эндокринологии, педиатрии, ревматологии, инфектологии, фтизиатрии, пульмонологии, неврологии, офтальмологии, оториноларингологии и многих других, в том числе с целью иммуностимуляции, которая необходима при многих заболеваниях, особенно протекающих с развитием вторичного иммунодефицита [74–77].

Одной из потенциально наиболее эффективных и перспективных опций современной цитокинотерапии является применение особого класса природных цитокинов – антимикробных пептидов (АМП), которые в последние годы вызывают повышенный интерес ученых, врачей и фармацевтических компаний благодаря их высокому терапевтическому потенциалу. Это низкомолекулярные белки с широким спектром антимикробной и иммуномодулирующей активности в отношении инфекционных бактерий (грамположительных и грамотрицательных), вирусов и грибков. Неспособность микроорганизмов выработать устойчивость к большинству АМП сделала их эффективным продуктом, который может значительно повлиять на новую эру противомикробных препаратов.

В дополнение к этому АМП также демонстрируют повышенную эффективность, высокую специфичность, снижение лекарственного взаимодействия, низкую токсичность, биологическое разнообразие и прямые выраженные эффекты. Более 60 АМП уже поступили на фармацевтический рынок, и несколько сотен новых терапевтических АМП находятся в стадии доклинической и клинической разработки [78–80].

В отличие от классических антибиотиков, которые обычно действуют путем ингибирования синтеза клеточной стенки или синтеза ДНК, РНК и белков, большинство АМП проницаемы для микробных мембран, влияя на трансмембранный потенциал и приводя к гибели клеток различными механизмами [81, 82] (рис. 4).

АМП уменьшают прикрепление бактериальных клеток к субстрату, разрушают архитектуру биопленки и способны действовать на всех этапах жизнедеятельности биопленки, нарушают секрецию и/или взаимодействие между внеклеточными полимерами в матриксе, нейтрализуют токсины бактерий и биопленки, а также обладают синергизмом с классическими антибиотиками [80, 81]. В многочисленных исследованиях также показано, что комбинированное применение антибиотиков/противовирусных препаратов и АМП увеличивает эффективность любой антибактериальной/противовирусной терапии, более того, экзогенная цитокинотерапия способствует увеличению выработки собственных АМП в организме [83–85].

Таким образом, АМП являются первичным эффектором врожденной иммунной системы и выполняют роль естественных (природных) антибиотиков. Они представляют собой небольшие катионные молекулы, которые синтезируются фагоцитами и эпителиальными клетками либо конститутивно, то есть постоянно, либо индуцибельно под действием определенных патогенов [85]. Поскольку патогенные бактерии подвержены действию эндогенных АМП, в последнее время АМП стали рассматривать как один из возможных терапевтических агентов против микроорганизмов.

У АМП есть несколько отличительных свойств и уникальных механизмов действия на бактерии, которые создают им преимущество перед существующими антибактериальными препаратами [86]:

• АМП демонстрируют свою активность при низких (микромолярных) концентрациях;
• микробиологическая устойчивость к AMП ограничена, так как микробы не могут существенно изменить мишени клеточной стенки или изменить состав клеточной стенки;
• АМП легче проникают сквозь микробные мембраны;
• AMП демонстрируют синергизм с обычными антибиотиками и могут быть спроектированы для усиления их эффекта.

Одним из наиболее изученных и эффективных препаратов АМП для проведения локальной цитокинотерапии в нашей стране является отечественный препарат Суперлимф®, который содержит в своем составе АМП (цитокины) класса протегринов, считающиеся одними из наиболее мощных АМП. Препарат был разработан на кафедре иммунологии РГМУ в 2001 г., а изучение механизмов его действия и клинической эффективности проводится вот уже более 20 лет, в том числе и в настоящее время. Сначала был выведен на рынок препарат Суперлимф® в виде лиофилизата, который длительное время успешно и эффективно применяли для лечения любых видов раневых поверхностей (лиофилизированный порошок для приготовления раствора для местного применения (ампулы) 0,1 мг). В 2004 г. была представлена новая форма препарата Суперлимф® в виде суппозиториев [87].

По составу Суперлимф® представляет собой естественный комплекс природных АМП (цитокинов) – универсальных стимуляторов иммунной системы с активностью фактора, угнетающего миграцию макрофагов, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, трансформирующего фактора роста, секретируемых лейкоцитами периферической крови свиньи [87].

Как и все АМП, Суперлимф® обладает выраженным противовирусным и противомикробным действием (угнетает рост Staphylococcus aureus и Escherichia coli, его субстанция эффективнее пенициллина и оказывает прямое бактерицидное действие на резистентный к эритромицину штамм Streptocossus pyogenes). Препарат стимулирует функциональную активность клеток фагоцитарного ряда (моноцитов и нейтрофилов) и фагоцитоз, регулирует синтез цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α), индуцирует противоопухолевую цитотоксичность макрофагов, способствует гибели внутриклеточных инфектантов, регулирует миграцию клеток в очаг воспаления, увеличивает активность естественных киллеров. Установлена антикандидозная активность комплекса Cуперлимф® в отношении музейных штаммов и клинических изолятов Сandida albicans и его способность усиливать экспрессию вирусной тимидинкиназы, что приводит к более эффективному лечению ацикловиром и его аналогами уже в первые 24 часа. Кроме того, Суперлимф® обладает выраженной антиоксидантной активностью, снижает развитие воспалительных реакций, стимулирует регенерацию и эпителизацию раневых дефектов, что крайне важно для полноценного восстановления (саногенеза) структуры и функций поврежденных в результате воспаления клеток и тканей [89–91].

В отечественной литературе имеются убедительные данные о высокой эффективности препарата Суперлимф® при лечении хронического рецидивирующего цистита у женщин, в том числе ассоциированного с урогенитальными инфекциями и гинекологическими заболеваниями [92–94], что позволило ввести препарат в алгоритм лечения и профилактики хронического цистита у женщин, который используют в Национальном медицинском исследовательском центре акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова [95]. Однако применительно к лечению хронического простатита данный препарат упоминается незаслуженно редко, что, очевидно, связано с плохой информированностью урологов о нем.

Вместе с тем, согласно результатам одного из первых российских исследований эффективности комплекса Суперлимф® при воспалительных заболеваниях предстательной железы, лечение больных хроническим бактериальным простатитом фторхинолонами третьего поколения совместно с препаратом Суперлимф® (ректальные свечи по 25 ЕД курсом 10 дней) позволяет сократить сроки терапии до двух недель, а также существенно изменить уровень провоспалительных (ИЛ-6, ИЛ-8) и противовоспалительного (ИЛ-10) цитокинов в эякуляте. Применение антибиотиков совместно с препаратом Суперлимф® позволяет сократить сроки лечения больных хроническим простатитом/синдромом хронической тазовой боли воспалительного характера с наличием внутриклеточной инфекции до 10 дней, однако с незначительным изменением уровня провоспалительных (ИЛ-6, ИЛ-8) и противовоспалительного (ИЛ-10) цитокинов в эякуляте. Применение препарата Суперлимф® у больных хроническим абактериальным простатитом/синдромом хронической тазовой боли воспалительного характера эффективно в 72% случаев, помимо этого, данное лечение позволяет существенно изменить уровень провоспалительных (ИЛ-6, ИЛ-8) и противовоспалительного (ИЛ-10) цитокинов в эякуляте [51].

В последние годы стала активно развиваться не только цитокиновая концепция патогенеза хронического простатита, но и концепция хронического простатита, ассоциированного с мужским бесплодием, поскольку патогенетическая связь между данными заболеваниями давно и хорошо известна, но лечение их до сих пор представляет сложную клиническую проблему, в том числе по причине явной недооценки роли цитокинов в регуляции сперматогенеза у мужчин со стороны урологов [96].

В настоящее время убедительно показано, что снижение концентрации противовоспалительных цитокинов в спермоплазме оказывает негативное влияние на качество эякулята. Так, ИЛ-6 и ИЛ-8 влияют на подвижность сперматозоидов, однако не воздействуют на количество живых клеток в эякуляте. Высокий уровень концентрации ИЛ-10 обнаружили только в эякулятах с повышенными показателями концентрации и подвижности сперматозоидов [97]. Эти наблюдения подтверждают результаты исследователей, которые определили коррелятивную связь между уровнем концентрации ИЛ-10 и подвижностью сперматозоидов. Уровни ФНО-α и ИЛ-6 повышены, а уровень вазоэпителиального фактора роста VEGF снижен в семенной плазме мужчин с ожирением, что может повлиять на качество спермы [98].

В этой связи новое исследование Р.И. Овчинникова и соавт. (2022) является весьма показательным и убедительным [99]. Авторы представили результаты клинического исследования 125 мужчин с хроническим простатитом и бесплодием, рандомизированных на две группы: пациенты первой группы получали стандартную стимуляцию сперматогенеза (CCC) в сочетании с цитокинотерапией Суперлимф® 25 ЕД по одной ректальной свече на ночь 20 дней на 1–3-й и на 6–8-й неделях лечения в течение двух месяцев (всего 40 свечей); пациенты второй группы получали только CCC (Триовит, Трентал, Мексидол, Витапрост) в течение двух-трех месяцев. На фоне лечения в первой группе отмечалось преимущественное увеличение активности противовоспалительных цитокинов (ИЛ 4, 10, 13, 17), снижение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-12) в семенной плазме, а во второй – достоверное снижение как провоспалительных (ИЛ 2, 6, 8), так и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4) в семенной плазме. По мнению авторов, вышеописанная комбинация препаратов позволяет быстрее купировать воспаление, восстановить дисбаланс между свободными радикалами и антиоксидантной емкостью эякулята, что, в свою очередь, способствует быстрому восстановлению моторики и устранению дефектов ДНК сперматозоидов. Цитокинотерапия препаратом Суперлимф® приводила к более выраженному положительному влиянию на факторы воспалительного процесса в отличие от пациентов группы контроля, где наблюдалось снижение уровня основных ИЛ [99].

Заключение

В настоящее время мультифакторный патогенез хронического простатита, несмотря на более чем 200-летнюю научную историю изучения заболевания, продолжает активно изучаться. В связи с открытием универсальных механизмов клеточной физиологии и клеточных повреждений с позиций фундаментальной концепции нейроиммуноэндокринологии становится ясно, что патологические реакции, протекающие в ткани предстательной железы при ее воспалении, ничем не отличаются от таковых в любом другом органе, поэтому специалистам в этой области медицины необходимо расширять свои представления о патогенезе хронического простатита, исходя именно из этих позиций. В этой связи роль иммунной системы и ее соответствующих сигнальных молекул (цитокинов) с точки зрения концепции нейроиммуноэндокринологии в патогенезе хронического простатита представляется одной из самых критических, а потому чрезвычайно важных для практической урологии. Новым трендом современной фармакотерапии инфекционно-воспалительных заболеваний является цитокинотерапия, основанная на применении природных цитокинов класса АМП, которые не только обладают собственно противомикробным эффектом, но и являются многофункциональными факторами иммунной защиты. Их универсальные механизмы действия в отношении различных возбудителей, способность модулировать иммунный ответ, а также неспособность микроорганизмов формировать факторы резистентности по отношению к АМП создают перспективу использования препаратов на основе АМП в качестве альтернативы антибактериальным препаратам для лечения хронического простатита. В российской урологической практике уже долгие годы доступен уникальный препарат Суперлимф® на основе АПМ для проведения локальной цитокинотерапии инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта, включая хронический простатит. Суперлимф® за все время клинического применения доказал свою высокую эффективность в отношении хронического субклинического цитокин-опосредованного воспаления как неизменного и ключевого механизма патогенеза хронического простатита, что, безусловно, позволяет рекомендовать его включение в схемы комплексной фармакотерапии хронического простатита для повышения ее эффективности и улучшения качества жизни мужчин с данной патологией, имеющей большое медико-социальное значение.

Информация о финансовой поддержке

Статья опубликована при поддержке компании «Центр Иммунотерапии «Иммунохелп».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.