Эффективность лечения микозов стоп топическими антимикотиками разных фармакологических групп

Микозы стоп (МС) и онихомикозы в настоящее время признаны значимой междисциплинарной проблемой мировой дерматологии. Рост количества пациентов напрямую связан с частыми рецидивами заболеваний вследствие несоблюдения схем лечения антимикотиками, недостаточностью профилактических мероприятий, мероприятий по выявлению таких больных, реинвазией [1–3]. В развитых странах МС регистрируется у 5–15% взрослого населения, чаще у лиц пожилого и старческого возраста и в некоторых профессиональных группах [4–6].

Препарат для лечения МС следует выбирать на основании клинических рекомендаций, разработанных в качестве официальных документов национальными обществами дерматовенерологов/микологов, руководств для врачей, национальных стандартов, протоколов ведения больных, государственного реестра лекарственных средств и т.д. [6–8].

Для лечения МС используются препараты разных фармакологических групп, преимущественно имидазолы и аллиламины [9, 10].

Согласно современным клиническим рекомендациям препаратами первой линии признаны азолы. Их доля в рекомендациях общественных профессиональных организаций – Российского общества дерматовенерологов и косметологов (РОДВК) и Американской академии дерматологии (American Academy of Dermatology – AAD) составляет 66,6 и 70,0% соответственно. В рекомендациях Германоязычного общества дерматологов (Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft – JDDG) 2015 г. рассматриваются девять международных непатентованных названий имидазолов [10]. Преобладание азолов объясняется экономической составляющей. Это важно, если учитывать рецидивирующее течение заболевания [5, 11].

При выборе топического антимикотика (ТА) в первую очередь обращают внимание на механизм его действия: фунгистатическое или фунгицидное. В первом случае останавливаются процессы синтеза, направленные на построение биоматериала новых клеток в результате размножения грибов. Таким механизмом действия обладают ингибиторы синтеза эргостерина. Во втором случае разрушается структура грибковой клетки или останавливается процесс ее жизнедеятельности. К препаратам, нарушающим синтез эргостерина на одной или нескольких его стадиях, относятся азолы и аллиламины.

Выбор ТА также обусловлен спектром специфической активности препарата. Возбудителями МС и онихомикоза как в России [12], так и в странах Европы [13, 14] в преобладающем большинстве случаев являются Trichophyton rubrum и Trichophyton interdigitale примерно в соотношении десять к одному.

Начало нового тысячелетия ознаменовано выпуском сразу нескольких новых лекарственных препаратов на основе высокоактивных противогрибковых соединений. Значимым достижением науки признаны разработка и внедрение в практику ТА, обладающих одновременно фунгистатическим и фунгицидным действием [15].

Свойства и преимущества сертаконазола

Синтетическое производное бензотиофена и имидазола (сертаконазол), полученное Ferrer Group Research Centre (Испания), является первым в мире противогрибковым препаратом с двойным механизмом действия. Сертаконазол в разных странах мира выпускается под торговыми названиями Dermofix®, Ertaczo™, Ginedermofix®, Monazol, Mykosert®, Zalain® [16].

Сертаконазол включает в себя азоловый матрикс и принципиально новое соединение – бензотиофен. Вследствие структурного сходства с триптофаном бензотиофен способен встраиваться в клеточную мембрану гриба. В результате взаимодействия вещества с липидами мембраны грибов нарушается ее проницаемость. Это приводит к потере внутриклеточных компонентов, включая аденозинтрифосфат [17].

Токсическое воздействие на грибы регистрируется уже через 10 минут после нанесения сертаконазола на кожу [18]. Даже при минимальной ингибирующей концентрации происходит необратимое повреждение клеточной стенки [19]. 90% грибковых клеток погибает в течение одного часа экспозиции при концентрации 8 мкг/мл [17].

Сертаконазол ингибирует диморфную трансформацию дрожжеподобных грибов Candida albicans, что нарушает процесс превращения клеток-почек в псевдомицелиальную форму – ключевой механизм патогенеза кандидоза [18].

Одно из важных свойств сертаконазола – стабильность молекулы. Как следствие, длительное (порядка 48 часов) сохранение вещества в коже при терапевтической концентрации. Это обеспечивает защиту от повторного инфицирования [20]. Защитный эффект сохраняется в течение двух недель после отмены терапии [21].

Бензотиофен повышает липофильность сертаконазола, что способствует проникновению препарата в глубокие слои кожи [22].

Двойная молекула сертаконазола позволяет преодолевать перекрестную резистентность в группе возбудителей микозов [16]. Экспериментально доказано, что минимальная фунгицидная концентрация Залаина соответствует минимальной ингибирующей концентрации, которая для основных возбудителей поверхностных микозов кожи не превышает 1 мкг/мл [23]. Таким образом, концентрация сертаконазола в креме (2%) значительно выше фунгицидной.

Сертаконазол также способствует гибели бактериальной флоры и простейших. Специфическая активность препарата экспериментально и клинически доказана в отношении дерматофитов (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton); дрожжеподобных грибов рода Candida spp. (С. albicans, С. tropicalis, С. pseudotropicalis, С. krusei, С. parapsilosis, С. neoformans); Torulopsis, Trichosporon; липофильных дрожжей рода Malassezia spp.; условно патогенных плесневых грибов (Scopulariopsis, Altermania, Acremonium, Aspergillus, Fuza­rium; грамположительных (стафилококки и стрептококки, Listeria monocytogenes) и грамотрицательных микроорганизмов (Enterococcus faecium, E. faecalis, Corynebacterium spp., Bacteroides spp., Propionibacterium acnes), представителей рода Trichomonas [19, 24–26].

Установлено, что сертаконазол обладает противовоспалительной активностью [27, 28]. Он подавляет образование ряда провоспалительных цитокинов в лимфоцитах периферической крови, стимулированных фитогемагглютинином [28, 29]. Поэтому его применение в виде монотерапии при микозах, осложненных вторичной пиодермией, целесообразно. Данное свойство препарата подтверждено результатами многочисленных клинических исследований [30–36]. Это особенно актуально, учитывая рост количества пациентов с бактериально-микотическими поражениями кожного покрова [37].

Исследование эффективности, безопасности и резистентности

Эффективность сертаконазола (Залаина) при МС доказана результатами многочисленных исследований в нашей стране и за рубежом.

Терапия дерматофитий ТА разных фармацевтических групп оценена в восьми работах, разобранных в Кохрановском обзоре [38], объединившем 364 исследования с большой выборкой больных (n = 18 086), а также в метаанализе, проведенном I. Rotta и соавт. [39]. Сравнительный анализ чувствительности различных штаммов грибов in vitro к препаратам имидазольной группы: сертаконазолу, клотримазолу, изоконазолу, кетоконазолу, миконазолу, оксиконазолу, эконазолу и тиоконазолу свидетельствует о преимуществе первого – 87,6 против 57,2–86,0% соответственно. Важно, что антимикотическая активность сертаконазола сохраняется в отношении клинических изолятов дерматофитов со сниженной чувствительностью к другим азолам [16].

Данные за первое десятилетие XXI в. подтверждают, что антимикотическая эффективность сертаконазола аналогична таковой клотримазола и тербинафина и выше, чем у флуконазола, итраконазола, кетоконазола, миконазола, эконазола и изоконазола [40]. Сравнительный анализ действия сертаконазола и тербинафина на возбудителей дерматофитий в условиях in vitro также свидетельствует об их сопоставимой эффективности. Гибель грибов отмечалась в 87,6 и 94% случаев, резистентность (для обоих препаратов) – в 4%. Однако получены и другие данные. Так, при изучении эффективности клотримазола и Залаина у 173 больных микозами кожи, обусловленными С. albicans и Т  rubrum (14 специализированных микологических центров), отмечено, что в группе Залаина клиническое излечение на 14-е сутки фиксировалось в полтора раза чаще, чем в группе клотримазола – 32 и 21% случаев соответственно [41].

Результаты ряда зарубежных рандомизированных открытых проспективных исследований, проведенных во втором десятилетии XXI в., подтвердили более высокую эффективность и безопасность 2%-ного крема сертаконазола по сравнению с 1%-ными кремами тербинафина и клотримазола при дерматофитиях [42–46]. В частности, эффективность и безопасность таких противогрибковых препаратов, как луликоназол, эберконазол, сертаконазол, аморолфин и тербинафин, изучались у 150 пациентов с микозами кожи [44]. Возраст участников - от 18 до 58 лет. Мужчин было больше, чем женщин (52 против 38%). Всех пациентов разделили на пять групп терапии по 30 человек в каждой. Через месяц лечения самая высокая эффективность зарегистрирована в группе сертаконазола – 93,3% (в группе луликоназола – 86,6%, аморолфина – 83,3%, тербинафина – 80% и эберконазола – 73,3%).

Исследование безопасности препаратов позволило расположить их в следующем порядке: эберконазол, луликоназол, тербинафин, аморолфин, сертаконазол.

Сравнительный анализ эффективности 2%-ного крема сертаконазола и 1%-ного крема тербинафина также показал преимущество первого (97 против 91% случаев) [43, 47]. Сертаконазол более активно и в более короткие сроки устранял симптомы дерматофитии, снижал интенсивность зуда и улучшал качество жизни пациентов.

Терапия 2%-ным кремом сертаконазола по сравнению с терапией 1%-ными кремами тербинафина и нафтифина ассоциировалась с большей частотой выздоровления – 88,9 против 83 и 65,8% [48].

Снижение эффективности тербинафина и клотримазола может быть связано с более длительным их применением в клинической практике по сравнению с применением сертаконазола. Поэтому не исключается возможность развития резистентности к препа­ратам.

На сегодняшний день сертаконазол является наиболее изученным препаратом среди топических имидазолов, доступных в России. Об этом свидетельствуют результаты анализа научных публикаций, проведенного А.Ю. Сергеевым и соавт. [49]. За 25 лет использования сертаконазола опубликовано 1810 статей, 174 из них (10%) посвящены лечению дерматомикозов. Для сравнения – за 45 лет применения клотримазола только 7% публикаций. Сопоставление клинической эффективности сертаконазола с имидазолами ранних поколений позволило авторам сделать вывод о более быстром выздоровлении пациентов при его использовании.

При дерматофитиях препарат лучше купирует отдельные симптомы воспаления, что обеспечивает его преимущество в данной группе больных [10].

Клинические исследования позволили выявить противозудное действие сертаконазола [43]. Уже через неделю лечения 66,6% больных отмечали снижение интенсивности зуда на 63% [50].

Производитель крема Залаин рекомендует использовать его два раза в день. Однако есть работы, свидетельствующие, что нанесение препарата один раз в день способствует элиминации возбудителя в те же сроки. При такой схеме применения в течение четырех недель эффективность лечения составила 93,8%. Эти данные особенно значимы для пациентов, недостаточно приверженных лечению [51], и с низким материальным достатком.

Преимущество сертаконазола продемонстрировано в обзоре, посвященном наружной терапии дерматомикозов. Сравнение 12 ТА и плацебо показало неоспоримое превосходство сертаконазола.

При выборе тактики лечения МС также следует учитывать увеличение значимости в патогенезе заболевания дрожжеподобных грибов рода Candida spp. Так, в Республике Башкортостан с 2000 по 2006 г. зарегистрировано снижение удельного веса дерматофитий, обусловленных T. rubrum, на 14,3% и увеличение доли дерматофитий, ассоциированных с грибами рода Саndidа spp. и плесневыми грибами, в 6,9 и 6,2 раза соответственно [52]. В Казахстане роль T. rubrum в этиологии МС выявлена лишь у 47,9% пациентов [53]. В Индонезии при МС дрожжеподобные грибы рода Candida spp. обнаруживали в 26,2% случаев [54], в Колумбии – в 40,7% [55]. В России отмечен рост удельного веса плесеней (Aspergillus, Penicillium, Mucor, Scopulriopsis) в качестве самостоятельных или сопутствующих инфекционных агентов при МС. Нередко возникают полимикозы или грибково-бактериальные ассоциации [56]. Именно поэтому особый интерес представляют сравнительные исследования антимикотической активности сертаконазола и тербинафина в отношении дрожжевой флоры – Candida spp. и Cryptococcus neoformans.

Установлено, что антимикотическая активность сертаконазола в 10,2 раза выше, чем тербинафина (минимальная ингибирующая концентрация 1,24 против 12,61 мг/л) [57].

Использование сертаконазола при поверхностном кандидозе кожи в клинической практике способствовало более быстрому разрешению клинических симптомов заболевания по сравнению с эконазолом и клотримазолом вследствие более выраженного противовоспалительного эффекта [26].

Сертаконазол – наиболее изученный в отношении безопасности имидазольный препарат. Установлено, что он в два раза безопаснее кетоконазола и миконазола, в три раза – бифоназола и эконазола [39]. Побочные эффекты при применении сертаконазола (Залаина) минимальны. По частоте развития контактного дерматита, ксероза кожи, жжения и зуда сертаконазол сопоставим с плацебо [21].

Препарат не вызывает фотосенсибилизации, не обладает системным, мутагенным и тератогенным эффектами.

Результаты токсикологического исследования сертаконазола (Залаина) свидетельствуют о его безопасности даже при передозировке. Это стало обоснованием его применения у годовалых детей [58]. Использование топического тербинафина возможно только с 12 лет.

Основными критериями эффективности в сравнительных исследованиях ТА разных фармакологических групп у пациентов с дерматофитиями, в том числе с МС, стали зуд, эритема, десквамация, везикулы. Интенсивность гиперкератоза, наличие осложнений, онихомикоза, сопутствующие патологии и ряд других факторов, существенно влияющих на эффективность терапии, не учитывались. В связи с этим особо ценны результаты многоцентрового исследования «Изучение реальной практики регистрации и лечения больных МС в РФ», проведенного в 2012–2013 гг. под эгидой фармацевтического завода «Эгис» (Венгрия) [59]. Исследование охватило 50 регионов России. В нем приняло участие 97 медицинских учреждений, 174 врача.

Для опроса пациентов, впервые обратившихся к врачу, авторами исследования была составлена анкета.

В исследование включались больные МС, в том числе при неэффективности предыдущего лечения; больные МС с уровнем поражения ногтевых пластин по Клиническому индексу оценки тяжести онихомикозов Сергеева 1–2 балла [60].

Корреляционный и кластерный анализ данных 995 анкет выявил связь между особенностями течения заболевания и эффективностью лечения сертаконазолом (Залаином). Сроки разрешения клинических проявлений эпидермофитии и рубромикоза стоп зависели от клинической формы заболевания (r = 0,88), наличия осложнений (r = 0,53), игнорирования противовоспалительной терапии при экссудативном процессе (r = 0,45), наличия сопутствующего онихомикоза (r = 0,44), соматической патологии – сахарного диабета (r = 0,41) и хронической венозной недостаточности (r = 0,42). При терапии рубромикоза стоп также оказались значимы варианты клинического течения заболевания (r = 0,95), игнорирование кератолитиков при наличии гиперкератоза (r = 0,45) и механической обработки пораженных ногтевых пластин (r = 0,43). Кроме того, был определен контингент пациентов, которым необходимо лечение не менее одного месяца.

В другом исследовании, в котором приняло участие 17 больных МС, показано, что сквамозная форма дерматофитий разрешается на неделю раньше, чем интертригинозная. При этом эффективность терапии в целом зависит от возраста пациентов, наличия гиперкератоза и сопутствующих соматических заболеваний [61]. Не исключается влияние на скорость нивелирования клинических проявлений заболевания этиологического фактора МС. Особенно если учитывать, что специфическая активность препаратов группы азолов в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida spp. выше, чем у аллиламинов.

Залаин

Залаин применяется более чем в 60 странах. В 1993 г. препарат получил премию Галена за разработку в области фармакологии, в 1995 г. – премию Европейской фармакопеи, признавшей его лучшим лекарством в Испании, в 2004 г. он одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration – FDA). В России Залаин используется с 2006 г., в 2012 г. он получил статус безрецептурного препарата.

Эффективность и безопасность Залаина подтверждены при лечении более 8 млн больных.

Так, российское исследование эффективности терапии Залаином 995 больных дерматофитиями стоп показало, что клинические проявления эпидермофитии стоп (n = 582) разрешались быстрее, чем клинические проявления рубромикоза (n = 413). Через неделю выздоровление зарегистрировано у 2,9% пациентов с эпидермофитиями. Через две недели количество выздоровевших увеличилось до 27,0%. Среди пациентов с рубромикозом стоп таковых было 14,6%. Общий терапевтический эффект (выздоровление и значительное улучшение) наблюдался в 91,0 и 69,5% случаев соответственно. Больным было рекомендовано продолжить лечение до полного разрешения процесса во избежание рецидивов. Через месяц выздоровление зафиксировано у большинства пациентов – с эпидермофитией стоп в 96,6% случаев, с рубромикозом – в 95,7%. При этом общий терапевтический эффект составил 99,8 и 99,6% случаев соответственно [62]. При лечении Залаином 30 больных МС в возрасте от 20 до 70 лет эффективность препарата составила 90,0% [63].

Использование препарата при микозах кожи (n = 31, средний возраст – 53,8 года) способствовало выздоровлению 90,3% пациентов [61].

Сопоставимые результаты получены в зарубежных исследованиях. В частности, применение Залаина два раза в сутки в течение месяца у 92 пациентов с культурально подтвержденным диагнозом «эпидермофития стоп» позволило достичь клинического и этиологического выздоровления в 88,8% случаев [64].

Эффективность 2%-ного крема сертаконазола также изучалась в рамках многоцентрового слепого рандомизированного исследования с участием 35 лечебных учреждений США. Общее количество больных МС – 383. Залаин применяли 195 больных (основная группа), индифферентную основу – 188 (контрольная группа). Длительность терапии – четыре недели. В основной группе выздоровление зафиксировано в 70,3% случаев, в контрольной – в 36,7% [21]. Отсутствие эффекта у 11,2 и 29,7% пациентов могло быть обусловлено наличием сопутствующего онихомикоза – одна из причин реинвазии.

Залаин включен в Федеральные клинические рекомендации РОДВК [7] и Германоязычного общества дерматологов [65]. Препарат зарегистрирован в обзорах-рекомендациях для специалистов Великобритании [66], США [10], Испании [11], Бразилии [67] и др.

Заключение

Сертаконазол (Залаин) – высокоактивный противогрибковый препарат широкого спектра действия. Он обладает фунгицидным, антибактериальным, противовоспалительным и противозудным эффектами. Широкий спектр специфической активности обусловливает его использование при всех нозологических формах поверхностных микозов кожи. Высокая эффективность Залаина при лечении микозов кожи доказана многочисленными клиническими исследованиями, проведенными как в России, так и за рубежом. Именно поэтому препарат был включен в группу наиболее приоритетных ТА. Сравнительный анализ эффективности сертаконазола с тербинафином и клотримазолом свидетельствует о преимуществе первого. В условиях in vitro при дерматофитиях cертаконазол продемонстрировал превосходство над топическими антимикотиками группы имидазолов. Он вызывает гибель 86,7% штаммов грибов при резистентности 4,0%. При микозах кожи, обусловленных дрожжеподобными грибами Candida spp., активность сертаконазола в 10,8 раза выше, чем тербинафина. Доказательная база по безопасности Залаина обусловливает возможность его использования у детей с года.