Эторикоксиб и другие НПВП: новейшая информация, полученная в 2010 году

Таблица 1. Сравнительная селективность НПВП: ПК50 для подавления ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в исследованиях цельной крови человека

Рис. 1. Эффективность эторикоксиба при хронической боли в нижней части спины: прием эторикоксиба 90, 60 мг (n=422) и плацебо (n=217) в течение 3-х месяцев [10]

Рис. 2. Эффективность эторикоксиба 120-90 мг в сравнении с плацебо у больных, перенесших операцию по поводу Hallus valgus (n=100) [11]

В2010 г. в арсенале средств воздействия на острую и хроническую боль, которыми располагают российские врачи, появился новый препарат. Им стал эторикоксиб (Аркоксиа, MSD) – новый для нашей страны препарат, представитель последней генерации нестероидных противовоспалительных средств, высокоселективный ингибитор циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). В исследованиях цельной крови человека было показано, что эторикоксиб оказывает на ЦОГ-2 примерно в 106 раз более мощное действие, чем на ЦОГ-1, и имеет более выраженную селективность к ЦОГ-2, чем другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (табл. 1).

Максимальная его концентрация в плазме крови достигается уже через 1 ч. после перорального приема [1]. Период полувыведения эторикоксиба составляет около 22 ч., что позволяет принимать его 1 раз в день. Важно для пациентов и то, что данный препарат, в отличие от многих других НПВП, можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Появление эторикоксиба на российском фармакологическом рынке, несомненно, стало ярким событием, поскольку ни один из препаратов этой группы не имеет такого полного «багажа» информации по основным аспектам эффективности и безопасности, полученной с соблюдениями всех стандартов доказательной медицины.

Действительно, наши суждения об эторикоксибе основываются на данных многочисленных, хорошо организованных и масштабных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) – наиболее точного инструмента оценки достоинств и недостатков того или иного лекарственного препарата. Благодаря РКИ мы знаем, что эторикоксиб прекрасно работает как при острой (в том числе послеоперационной), так и при хронической боли, сопровождающей тяжелые заболевания опорно-двигательного аппарата. Он доказал свою эффективность при остром подагрическом артрите (не уступая такому мощному сопернику, как индометацин), при ревматоидном артрите (РА), анкилозирующем спондилоартрите (АС), остеоартрозе (ОА), боли в нижней части спины (БНЧС) и др. [2, 3]. Во всех случаях он был не хуже, а по многим параметрам даже лучше, чем традиционные нестероидные противовоспалительные препараты. Основное достоинство эторикоксиба – сравнительная безопасность в отношении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) подтверждена мета-анализом большого числа РКИ, в том числе плацебо-контролируемых, а также двумя масштабными эндоскопическими исследованиями [4, 5].

Разумеется, особое внимание уделялось оценке кардиоваскулярного риска. Эторикоксиб с успехом прошел многоплановые проверки – предрегистрационные РКИ [6]. Кроме того, по результатам программы MEDAL, впечатляющей по масштабам (n=34 000) и беспрецедентной по продолжительности (в среднем 1,5 года), этот препарат не отличается по частоте опасных сердечно-сосудистых осложнений от типичного представителя традиционных НПВП – диклофенака [7].

Весьма удачное сочетание фармакологических свойств (высокое быстродействие, 24‑часовой эффект и широкий диапазон терапевтических доз), мощная доказательная база и активная информационная поддержка фирмы-производителя определила успех продвижения эторикоксиба в России. За 2010 г. российские врачи многих специальностей смогли опробовать этот препарат и составить о нем (как, например, автор этой статьи) самое благоприятное мнение.

Однако эторикоксиб интересует, разумеется, не только российских врачей, и активная научная работа по определению места и значения этого препарата в современной фармакотерапии продолжается. Ведь изучение НПВП как самостоятельного класса препаратов не закончено. Появление новых лекарств, таких как генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), развитие информационных технологий, позволяющее проводить масштабные популяционные исследования и активно прослеживать ситуацию в реальной клинической практике, а также более жесткая позиция общества в отношении безопасности лечения серьезно изменяет концепцию использования НПВП. И 2010 г. стал в этом плане очень важным, поскольку именно сейчас вниманию медицинской общественности был представлен ряд масштабных работ, освещающих принципиальные вопросы эффективности и безопасности этого класса лекарственных средств. Следует отметить, что многие из этих исследований стали возможны именно после внедрения в клиническую практику эторикоксиба.

Так, многих экспертов и практикующих врачей интересует вопрос о месте НПВП в современной ревматологии, где широкое внедрение ГИБП совершенно изменило подходы к лечению наиболее распространенных и тяжелых нозологических форм. Исчерпывающим ответом на этот вопрос стало исследование германских ученых S. Ziegler и соавт., результаты которого были опубликованы в октябре 2010 г. Авторы провели анализ динамики тяжести и исходов РА за 10 лет (1997–2007 гг.), используя национальную базу данных, содержащую информацию о 38 723 больных с этим заболеванием. Внедрение новых методов лечения, прежде всего ГИБП, а также комбинированное использование базисных противовоспалительных препаратов позволило достичь впечатляющих успехов. Так, число больных с высоким уровнем активности РА (DAS28>5,1) снизилось с 35,9% в 1997 г. до 10% в 2007; гораздо больше стало лиц с низкой активностью заболевания (DAS28 < 3,2) – 22,5% до 49,1%, и закономерно больше лиц с ремиссией (DAS28 < 2,6) – 13,7% до 27,3% соответственно. В то же время уровень боли, оцениваемой по ВАШ (шкала 10 см), фактически не изменился. Так, если в 1997 г. средняя оценка боли составляла 4,7 балла, то в 2007 – 4,5 балла; выраженная боль (7–10 баллов) отмечалась у 27,6% и 23,2% пациентов соответственно. Поэтому потребность в использовании симптоматических средств осталась на прежнем уровне – если в 1997 г. НПВП получали 47,3% больных, то в 2007 г. лишь чуть меньше – 44,7%. Однако при этом возросло число потребителей анальгетиков иных классов – с 7,5% до 11,4% [8].

Данная проблема с клинической точки зрения была рассмотрена в работе P. Peloso и соавт., представленной на ежегодном конгрессе европейской организации ревматологов (EULAR) в июне 2010 г. Авторы наблюдали группу из 761 больного РА, из которых 178 получали комплексную терапию с использованием биологических препаратов (этанерсепт, анакира, адалимумаб, натализумаб, инфликсимаб и абатасепт), с глюкокортикостероидами (ГК) или без них. Пациентам на 12 недель был назначен эторикоксиб в дозе 90 мг/сут. или в меньшей дозировке – от 10 до 60 мг/сут. Контрольную группу составляли пациенты, получавшие плацебо. Согласно полученным данным, независимо от использования биологических препаратов и ГК, оптимальный результат в плане улучшения состояния пациентов был достигнут на фоне непрерывного приема высокой дозы НПВП. Так, в группе плацебо у больных, не получавших ни ГИБП, ни ГК, снижение боли составило 16,5 мм (по 100‑мм ВАШ), у получавших биологическую терапию – 11,4 мм, ГК – 19,3 мм, а у получавших комбинацию ГИБП и ГК – 18,8 мм. Среди получавших 90 мг эторикоксиба улучшение было гораздо существеннее: 33,2 мм, 30,9 мм, 32,7 мм и 19,9 мм. Как видно, несмотря на использование самой современной терапии, потребность в назначении НПВП у больных РА сохраняется. Более того, комбинация ГИБП с ГК и без них и НПВП позволяет добиться значительно большего улучшения состояния больных в сравнении с использованием этих препаратов по отдельности [9].

Одним из ключевых вопросов, касающихся применения НПВП, является объективная оценка результатов терапии. К сожалению, динамика параметров, отражающих основные симптомы (например, среднее значение выраженности боли по ВАШ), сравнение которых обычно является «конечной точкой» в клинических исследованиях, не всегда позволяет определить истинный уровень терапевтического эффекта. Так, при большом числе участников исследования среднее действие изучаемого препарата может оказаться статистически значимым, в отличие от плацебо, при этом не превышая эффект последнего на 5–10%. Разумеется, целесо-образность применения подобного «эффективного» препарата в реальной клинической практике будет весьма спорной. Решением данной проблемы может являться использование индексов, позволяющих оценивать не средние изменения, а отличие от плацебо по числу пациентов, у которых отмечался несомненный клинически значимый эффект. Таким индексом является NNТ (numbers needed to treat).

Использование данного индекса позволяет ответить на давний вопрос – насколько значимым является действие НПВП при такой распространенной патологии, как хроническая БНЧС. Рассмотрению данной проблемы была посвящена работа британских ученых R. Moore и соавт., причем источником информации для нее являлись 2 РКИ, в которых сравнивалась эффективность эторикоксиба 60 мг (n=210), 90 мг (n=212) и плацебо (n=217). Это исследование четко подтверждает хорошее лечебное действие эторикоксиба при хронической БНЧС. Так, через 3 месяца терапии улучшение > 30% было у 60% больных, получавших эторикоксиб (45% на плацебо), на > 50% – у 45% (30% на плацебо), на > 70% – у 30% (лишь 15% на плацебо) (рис. 1). Становится очевидным, что наиболее выраженный ответ на терапию был в 1,5–2 раза выше у пациентов, получавших эторикоксиб. Следовательно, эффективность этого препарата при БНЧС достаточно высока и его использование в реальной клинической практике вполне оправдано [10].

В 2010 г. число доказательств, подтверждающих преимущество НПВП над «слабыми» опиоидами, пополнилось за счет хорошо организованного исследования, проведенного шведскими хирургами M. Brattwall и соавт. В этой работе изучалась сравнительная эффективность эторикоксиба и трамадола для послеоперационного обезболивания у 100 пациенток, перенесших хирургическое вмешательство по поводу Hallus valgus. Эторикоксиб назначался в дозе 120 мг/сутки на первые 4 дня, затем 90 мг/сутки, а трамадол 200 мг/сутки. Спустя неделю после операции у больных, получавших НПВП, отмечался достоверно более низкий уровень боли (12,5 + 8,3 против 17,3 + 11,0 мм по ВАШ, р < 0.05). При этом и существенно большее число пациенток отметили удовлетворенность уровнем обезболивания (47 из 49 vs. 39 из 49, р < 0.05) (рис. 2). Любопытно, что использование НПВП давало лучшие отдаленные результаты. Так, через 2 недели среди получавших эторикоксиб пациенток воспалительные изменения в области послеоперационной раны были отмечены лишь в 1 случае, в то время как в группе трамадола – у 5 пациенток. Через 12 недель, по данным компьютерной томографии, хорошее заживление было подтверждено у 43 больных в группе эторикоксиба и 39 в группе трамадола [11].

Широкое использование и очевидные достоинства эторикоксиба, показавшего, в частности, высокую эффективность при АС, позволили вновь поднять чрезвычайно важный для реальной практики вопрос фармакоэкономической оценки применения НПВП. Британские ученые, опираясь на имеющиеся литературные данные, провели соответствующий анализ, имевший целью определить финансовые затраты при использовании различных НПВП – эторикоксиба, целекоксиба, напроксена и диклофенака для начальной терапии болезни Бехтерева. Оказалось, что наиболее выгодным препаратом в этой ситуации является эторикоксиб. Это определяется его хорошим лечебным действием (реже возникает необходимость в изменении или усилении терапии), а также относительно низким риском развития нежелательных эффектов, снижающих финансовые потери, связанные с их лечением и профилактикой. При расчетном 30‑летнем наблюдении ожидается (по состоянию на 2007 г.) экономия 13 620 фунтов в сравнении с целекоксибом, 9 957 – с диклофенаком и 9 863 – с напроксеном [12].

Потребность в переходе с одного НПВП на другой нередко возникает в случае недостаточной эффективности или развитии нежелательных побочных действий первого препарата, что не всегда является простой задачей. По данным клинических исследований, все НПВП в адекватных дозах эквивалентны по своему лечебному действию, и новый препарат обычно обеспечивает позитивный результат, так как назначается после периода «отмывки», обычно заканчивающийся ухудшением состояния больного. Однако в реальной практике один препарат используется сразу после другого, и это не всегда адекватно воспринимается пациентом, особенно если осуществляется переход с «традиционного» НПВП на С-НПВП.

Эта проблема стала предметом специального исследования, проведенного H. Lin и соавт. Исследуемую группу составили 500 больных ОА, получавших НПВП или иные анальгетики, у которых наблюдался неудовлетворительный ответ на лечение. Критерием последнего было сохранение, несмотря на анальгетическую терапию, выраженной боли (>40 мм по ВАШ). Все больные были переведены на прием эторикоксиба 60 мг/сутки без предварительного периода «отмывки». Эффективность нового назначения оценивалась через 4 недели – оказалось, что более половины пациентов (52%) отметили значимое улучшение – снижение индекса WOMAC (боль при ходьбе) на 30% и более. Улучшение было достигнуто и по ряду других параметров, а также по степени удовлетворенности больных результатами лечения. Таким образом, эторикоксиб оказывается весьма удачной заменой, если предыдущее назначение других НПВП не позволило добиться терапевтического успеха [13].

Истекший год ознаменовался рядом крупных исследований, дополняющих и во многом меняющих наши представления по проблеме побочных эффектов НПВП. Среди них следует выделить работу испанских ученых LOGICA, результаты которой были опубликованы в августе 2010 г. Целью данного исследования был анализ «бремени» факторов риска у пациентов с ОА, имевших четкие показания для назначения НПВП: наличие выраженной суставной боли (> 50 мм по ВАШ или > 5 баллов по 10‑балльной вербальной шкале) и неэффективность анальгетиков – парацетамола и метамизола. Набор материала осуществлялся следующим образом: 374 ревматолога оценили состояние всех больных ОА (соответствующих критериям отбора), которых они наблюдали в течение 1 недели (с 2 по 8 октября 2006 г.). Таким образом, была собрана компактная и четкая информация о 3 293 пациентах. Критериями высокого риска ЖКТ-осложнений были кровотечения в анамнезе, прием антикоагулянтов, а также наличие более 3 иных факторов риска; критериями высокого кардиоваскулярного риска – оценке по SCORE > 5% и/или наличие сахарного диабета типа 2, стенокардии или инфаркта миокарда в анамнезе.

Согласно полученным результатам, почти у половины больных ОА было сочетание среднего или высокого риска ЖКТ- и кардиоваскулярных осложнений. Так, высокий ЖКТ-риск имели 22,3%, высокий кардиоваскулярный риск – 44,2%, а комбинацию высокого/среднего риска – 69,6% обследованных лиц. Лишь у 10,3% пациентов уровень риска был оценен как низкий. При этом, несмотря на столь очевидную опасность развития осложнений, 82,5% больных регулярно принимали НПВП [14].

В 2010 г. был, наконец, решен давний спор о том, что для профилактики осложнений со стороны ЖКТ более эффективно использование селективных ЦОГ-2-ингибиторов или неселективных НПВП в сочетании с ингибиторами протонной помпы (ИПП). По всей видимости, этот вопрос следует считать закрытым после публикации данных РКИ CONDOR, в ходе которого 4 481 больной с РА или ОА, имеющий серьезные факторы риска НПВП-гастропатии, в течение 6 месяцев принимал С-НПВП целекоксиб 400 мг/сутки или диклофенак 150 мг/сутки + омепразол 20 мг. Согласно полученным данным, комбинация «традиционного» НПВП и ИПП отчетливо уступала по своей безопасности С-НПВП. Так, число серьезных осложнений со стороны ЖКТ при использовании комбинации оказалось достоверно выше: язвы желудка/ДПК возникли у 20 и 5 больных, железодефицитная анемия – у 77 и 15, а отмена лечения из-за ЖКТ-осложнений потребовалась 8% и 6% больным соответственно [15].

Любопытно, что, по мнению сербских исследователей, фармакоэкономическое преимущество «коксибов» – эторикоксиба и целекоксиба, в сравнении с комбинированным использованием традиционных НПВП + ИПП, сохраняется и в развивающихся странах. Эта тема, несомненно, должна быть близка российским врачам. Так, хотя номинальная стоимость «коксибов» достаточно высока (особенно для развивающихся стран), тем не менее, существенное снижение риска ЖКТ-осложнений делает их использование реально более выгодным, чем применение диклофенака в комбинации с омепразолом [16].

В 2010 г. были опубликованы сенсационные данные масштабного популяционного исследования, позволяющего по новому взглянуть на проблему кардиоваскулярной безопасности НПВП. Его авторы, E. Fosbøl и соавт., исследовали когорту 1 028 427 условно здоровых жителей Дании, которые за 5 лет до включения в анализ не госпитализировались по поводу какого-либо заболевания. Почти половине из них за период с 1997 по 2005 гг. хотя бы один раз назначались НПВП: 301 001 из них получал ибупрофен, 172 362 – диклофенак, 40 904 – напроксен, 16 079 – рофекоксиб и 15 599 – целекоксиб. Среди этих пациентов от патологии сердечно-сосудистой системы скончалось 2 204 человека. Сопоставив частоту кардиоваскулярных осложнений у лиц, получавших и не получавших НПВП, авторы определили относительный риск (RR) развития данной патологии при использовании различных представителей этой лекарственной группы. Так, риск гибели от кардиоваскулярных причин не был повышен для напроксена, ибупрофена и целекоксиба – 0,84 (0,50–1,42), 1,08 (0,90–1,29) и 0,92 (0,56–1,51) соответственно, но был значимо выше для рофекоксиба – 1,66 (1,06–2,59) и особенно диклофенака – 1,91 (1,62–2,42). Весьма интересными оказались результаты анализа риска развития отдельных осложнений – кардио- и цереброваскулярных. Так, риск коронарной смерти и нефатального инфаркта миокарда был повышен для ибупрофена, диклофенака и обоих «коксибов» – 1,52, 1,82, 1,72, 1,93 соответственно. Лишь напроксен не ассоциировался с повышением этого риска – 0,98. Зато прием напроксена отчетливо повышал риск развития фатального и нефатального инсульта – 1,91, даже больше, чем диклофенак – 1,71; ибупрофен, рофекоксиб и целекоксиб выглядели существенно более безопасными – OR 1,29, 1,14 и 1,2 соответственно.

Таким образом, согласно полученным данным (а масштаб и качество проведения исследования делают их весьма весомыми), наиболее популярный в мире представитель НПВП, диклофенак, оказывается весьма опасным в связи с риском гибели от кардиоваскулярных катастроф. В этом плане он демонстрирует риск даже больший в сравнении с рофекоксибом – препаратом, снятым с производства именно из-за сердечнососудистых осложнений. Кроме того, напроксен, который многими экспертами считается наиболее «кардиобезопасным» НПВП, показал существенное повышение риска ишемического инсульта [17].

Работа, выполненная в Исландии и охватившая всю небольшую популяцию этого острова, также не подтверждает представление о низком риске кардиоваскулярных осложнений при использовании напроксена. Здесь исследуемую группу составили 108 700 лиц, которым за период с 2001 по 2003 гг. назначались НПВП, из них 18 197 получали диклофенак, 5 889 – ибупрофен, 1 550 – напроксен, 1 016 – целекоксиб и 1 976 – рофекоксиб. Согласно полученным данным, у жителей Исландии риск развития кардиоваскулярных осложнений на фоне приема диклофенака оказался минимальным и был взят за единицу отсчета. В сравнении с ним риск инфаркта миокарда был отчетливо повышен при использовании напроксена – 1,46 и рофекоксиба – 1,77, и фактически не различался при использовании ибупрофена и целекоксиба – 1,1 и 1,19 соответственно. Риск нестабильной стенокардии составил 1,02, 1,52, 0,63 и 1,23, а ишемического инсульта – 1,18, 2,13, 1,09 и 1,52. Как видно, в Исландии наиболее опасным НПВП (в плане кардиоваскулярных осложнений) оказался рофекоксиб, но и напроксен отчетливо повышал риск развития инфаркта миокарда [18].

Неприятные выводы в отношении напроксена были сделаны на основании масштабного исследования, проведенного в США. Его целью было определение риска развития ЖКТ-осложнений при использовании этого препарата в реальной практике. Авторы работы – G. Singh и соавт., используя Калифорнийскую медицинскую базу данных MediCal, оценили частоту серьезных гастроинтестинальных осложнений у больных, получавших различные дозы этого препарата. Всего за период с 1999 по 2005 гг. среди жителей Калифорнии было выявлено 688 424 пациентов, получавших НПВП; из них 11 303 были госпитализированы в связи с развитием осложненных язв желудка и/или ДПК. Для проведения анализа был подобран соответствующий контроль (1:4, n=45212). Оказалось, что риск развития осложнений при использовании напроксена практически не зависел от дозы: так, для 500 мг/сутки он составил (RR) 2,51 (1,61–3,92); для 750 мг/сутки – 2,95 (2,34–3,73), а для 1000 мг/сутки – 3,1 (2,71–3,61). Таким образом, даже низкие дозы напроксена, равные «безрецептурным», способны вызвать опасные осложнения [19].

Таким образом, за истекший год мы существенно пополнили наши знания о различных аспектах использования НПВП. Несомненно, новая информация позволит более эффективно, а главное, более безопасно применять эти препараты в клинической практике. Появление в нашей стране эторикоксиба, препарата с высоким терапевтическим потенциалом и низким риском осложнений со стороны ЖКТ, существенно расширило возможности проведения анальгетической и противовоспалительной терапии. И нет сомнений в том, что в ближайшем будущем мы увидим собственные российские исследования, оценивающие национальный опыт применения этого многообещающего лекарства.