Феназалгин® в алгоритмах лечения СБМП/ИЦ и бактериального цистита. XV Всероссийская научно-практическая конференция «Рациональная фармакотерапия в урологии – 2021». Сателлитный симпозиум компании «Штада»

Управление болью при синдроме болезненного мочевого пузыря/интерстициальном цистите. Современные возможности

По словам д.м.н., профессора кафедры урологии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова Андрея Владимировича ЗАЙЦЕВА, хроническая тазовая боль при синдроме болезненного мочевого пузыря/интерстициальном цистите (СБМП/ИЦ) существенно снижает качество жизни пациентов. Безусловно, раннее лечение боли – лучший способ предотвратить ее переход в хроническую форму.

У женщин причинами тазовой боли обычно являются эндометриоз, спаечная болезнь, интерстициальный цистит и синдром раздраженного кишечника. По мнению вице-президента Международного общества по изучению синдрома болезненного мочевого пузыря (European Society for the Study of Interstitial Cystitis, ESSIC), профессора R. Moldwin, тазовая боль может быть обусловлена также урогенитальным синдромом и дисфункцией тазового дна.

Интерпретация локализации боли не всегда точна, поскольку у одной пациентки может быть несколько причин тазовой боли. В исследовании профессора M.K. Chung и соавт. (2002) сочетание эндометриоза и интерстициального цистита отмечалось в 70% случаев¹. Аналогичные данные были получены и в собственном исследовании докладчика, проведенном совместно с профессором А.З. Хашукоевой (2008–2012), с участием 52 пациенток с хронической тазовой болью (ХТБ) и подозрением на наружный генитальный эндометриоз. Из 44 (84,6%) пациенток с подтвержденным генитальным эндометриозом у 22 (44,3%) имел место СБМП/ИЦ.

В американском исследовании RAND участвовали 6072 респондента мужского пола с симптомами СБМП/ИЦ или симптомами хронического простатита и синдромом хронической тазовой боли (ХП/СХТБ). Согласно результатам опроса, сочетание этих заболеваний отмечалось в 17% случаев².

В соответствии с консенсусом ESSIC (2008), СБМП диагностируется на основании хронической тазовой боли, давления, дискомфорта, связанных по ощущениям с мочевым пузырем и сопровождаемых по крайней мере одним из симптомов нижних мочевых путей, таких как упорные позывы к мочеиспусканию или учащенное мочеиспускание. Должны быть исключены другие заболевания, характеризующиеся схожими симптомами. Дальнейшее определение классификации СБМП может быть предпринято на основании данных цистоскопии с гидробужированием и морфологических исследований биоптатов мочевого пузыря³.

Одна из форм интерстициального цистита, которую называют «язвенной», предполагает наличие при цистоскопии в мочевом пузыре локального изменения – язвы. Хотя скорее всего эту форму цистита следует отнести к воспалительному поражению, именуемому гуннеровским поражением. Решением экспертной группы ESSIC (2020) язвенная форма СБМП/ИЦ выделена в отдельную форму заболевания при хронической тазовой боли у женщин.

Собственный клинический опыт и данные исследований показывают, что гуннеровское поражение мочевого пузыря, являющееся признаком СБМП, можно выявить у многих мужчин с ХП/СХТБ при выполнении цистоскопии. В исследовании M. Ueda и соавт. (2019) гуннеровское поражение мочевого пузыря отмечали у 41% пациентов с ХП/СХТБ⁴. В то же время не доказано, что гломеруляции при цистоскопии с гидробужированием должны быть включены в диагностику или фенотипирование СБМП/ИЦ⁵.

Биопсия мочевого пузыря, которая, по мнению экспертов-морфологов, должна быть глубокой, считается значимым этапом диагностики. При исследовании биоптатов выявляют воспаление разной степени, лимфоидно-плазменную инфильтрацию, фиброз детрузора и мастоцитоз. Однако провести качественную диагностику способны только квалифицированные морфологи.

Важным направлением в обследовании больных СБМП/ИЦ является их клиническое фенотипирование, то есть выявление и формирование однотипных, по возможности гомогенных групп пациентов. С этой целью применяется классификация доменов UPOINT, которую предложили J.C. Nickel и соавт. еще в 2009 г.⁶

У всех пациентов с СБМП/ИЦ присутствуют мочевой (100%) и органоспецифический (96%), почти у половины – неврологический/сис­темный (45%) и мышечно-спастический (48%) домены, которые ассоциируются с выраженностью клинических симптомов. Более чем у трети больных присутствует психосоциальный (34%) и инфекционный домены (38%). Это означает, что подход к лечению таких пациентов должен быть междисциплинарным.

Как показали результаты исследования, 25% больных СХТБ испытывают только тазовую боль, 75% пациентов отмечают боль в других локациях, а 38% указывают на широко распространенную боль⁷. Полученные данные свидетельствуют о наличии централизованного болевого фенотипа у многих больных СХТБ, потенциально характеризующегося изменениями в центральной нервной системе.

На вопрос «Хроническая боль – это симптом или болезнь?» попытались ответить эксперты Международной ассоциации по изучению боли (International Association for the Study of Pain, IASP). Согласно Международной классификации болезней 11-го пересмотра, различают хронический первичный болевой синдром, хроническую вторичную висцеральную боль, в частности СБМП/ИЦ⁸.

Поскольку природа СБМП/ИЦ остается не до конца изученной и не исключена полиэтиологичность заболевания, лечение должно быть многоплановым. Алгоритм многоплановой терапии СБМП/ИЦ включает в себя восстановление функции эпителия, модулирование нейронной активности, стабилизацию тучных клеток. Но первоочередной задачей остается купирование болевого синдрома.

В ряде зарубежных стран в целях купирования боли при СБМП/ИЦ назначают наркотические анальгетики. В Японии их применяют 10% больных, в США – 17% больных СМБП/ИЦ⁹.

Рост числа назначаемых опиоидов за последнее десятилетие при­обрел характер эпидемии. В США интерстициальным циститом страдают 8 млн женщин и 4 млн мужчин. Многие из них неоднократно использовали наркотические анальгетики. Отсутствие адекватной схемы лечения хронической боли в мочевом пузыре диктует необходимость поиска новых терапевтических подходов. В данном аспекте интерес представляют уроанальгетики, например феназопиридин.

J.C. Nickel и соавт. (2018) провели опрос 1364 пациенток с СБМП/ИЦ по поводу эффективности различных терапевтических методов лечения интерстициального цистита. Согласно данным опроса, феназопиридин занял второе место среди наиболее эффективных препаратов, уступив лишь опиоидным анальгетикам (61,1 против 65,5%)¹⁰.

Феназопиридин, являющийся действующим веществом препарата Феназалгин®, был открыт еще в 1914 г. Относится к группе азокрасителей, поэтому, проходя по по мочевыводящим путям, может окрашивать мочу в красновато-оранжевый цвет¹¹.

Феназалгин® облегчает боль и снимает жжение в нижних мочевых путях, вызванное инфекцией, травмой, хирургическим вмешательством или эндоскопическими процедурами. Обладает селективным действием в мочевыводящих путях – снижает активность механочувствительных волокон в мочевом пузыре и неизбирательно подавляет циклооксигеназы в уротелии. Как следствие, наблюдается устранение дизурических симптомов¹².

Феназалгин® начинает действовать уже в течение 20 минут после его приема и является уникальным инструментом для быстрого улучшения качества жизни пациентов и повышения их приверженности к лечению.

Терапевтический курс препарата Феназалгин® – два дня. Препарат принимают по две таблетки (200 мг) три раза в день после еды, запивая стаканом воды. Феназалгин® хорошо подходит для адъювантной терапии с антибиотиками.

Имеются данные о длительном применении феназопиридина. В исследовании S.N. Shore и соавт. пациенты с пострадиационным циститом получали терапию феназопиридином свыше 14 дней¹³. Феназопиридин продемонстрировал хороший уровень безопасности: различий в побочных реакциях между группой феназопиридина и группой сравнения не зафиксировано.

В исследовании K. Kamali и соавт. (2019) оценивали частоту побочных эффектов терапии БЦЖ (вакцина БЦЖ – взвесь ослабленных жизнеспособных бацилл Кальметта – Герена (Calmette – Guerin)) среди трех групп пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, получавших целекоксиб, феназопиридин и оксибутинин с плацебо¹⁴. Показано, что целекоксиб, феназопиридин и оксибутинин эффективно уменьшают дизурические явления.

Возвращаясь к лечению синдрома болезненного мочевого пузыря, профессор А.В. Зайцев отметил, что это многоуровневый процесс.Американская ассоциация урологов (AUA) разработала шесть линий лечения СБМП:

• образование пациентов и возможные варианты самопомощи;
• пероральная фармакотерапия (амитриптилин, циметидин, гидроксизин, пентозан полисульфат), использование внутрипузырных препаратов и мануальной терапии;
• цистоскопия под общей анестезией с гидробужированием, а при наличии участков гуннеровского поражения – их коагуляция (электро- или лазерная);
• применение различных методик нейростимуляции;
• назначение циклоспорина А либо внутридетрузорное введение ботулинического токсина А;
• оперативное вмешательство (заместительная цистопластика, суправезикальная деривация мочи с цистэктомией или без нее), которая может выполняться у тщательно отобранных пациентов в отсутствие эффекта от всех проведенных видов лечения.

Профессор А.В. Зайцев привел собственный пример успешного оперативного лечения пациентки методом илеоцистопластики – положительный эффект сохраняется на протяжении 15 лет. Проведенное недавно обследование пациентки показало отсутствие изменений со стороны верхних мочевых путей, хорошее мочеиспускание с объемом 400 мл и достаточно хорошей скоростью мочеиспускания – 15 с.

Между тем опубликованный в феврале 2020 г. систематический обзор продемонстрировал, что из 448 пациентов с СБМП/ИЦ лишь у 48,6% выполнена субтотальная цистэктомия с замещением мочевого пузыря, а у 18,3% – только суправезикальная деривация мочи и илеальный кондуит¹⁵. Улучшение отмечалось в 77% случаев, осложнения – в 26,5%. Поэтому на сегодняшний день такой вид лечения СБМП/ИЦ, как оперативное вмешательство, не получил широкого применения в клинической практике.

Завершая выступление, профессор А.В. Зайцев отметил основные составляющие стратегии оказания помощи пациентам с СБМП/ХТБ:

• точное и клинически значимое описание фенотипа и стадии заболевания;
• формирование алгоритмов лечения, основанных на фенотипировании;
• полное обследование пациента и разработка комплексного пациент-ориентированного плана мультимодального лечения с учетом принципов доказательной медицины;
• применение биопсихосоциального подхода, лежащего в основе лечения;
• тщательная оценка ответа пациента на каждое вмешательство и общей вероятности развития ремиссии;
• применение междисциплинарного подхода, создание специализированных центров боли.

Клинические рекомендации Минздрава России по ведению пациентов с острым и рецидивирующим циститом

Доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделом инфекционно-воспалительных заболеваний и клинической фармакологии НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Тамара Сергеевна ПЕРЕПАНОВА сфокусировала свое выступление на клинических рекомендациях по ведению взрослых пациентов с бактериальным циститом.

Бактериальный цистит – это инфекционно-воспалительный процесс в стенке мочевого пузыря, локализующийся преимущественно в слизистой оболочке. Бактериальный цистит относят к неосложненным инфекциям нижних мочевых путей у больных, чаще женщин, в отсутствие каких-либо нарушений оттока мочи из почек или мочевого пузыря и структурных изменений в почках или мочевыводящих путях, а также у пациентов без серьезных сопутствующих заболеваний. О рецидивирующем цистите говорят при наличии двух обострений за шесть месяцев или трех обострений в год^{16, 17}.

Среди этиологически значимых возбудителей неосложненных инфекций мочевых путей (НИМП) пальма первенства принадлежит Escherichia coli, что подтверждают данные международных и российских исследований.

Согласно данным исследования SURF (SUsceptibility Resistance of uropathogens to Fosfomycin), в разных странах, в том числе в России, E. coli вызывает развитие около 80% НИМП¹⁸.

Результаты исследования ДАРМИС-2
продемонстрировали, что E. coli по-прежнему занимает первое место в структуре возбудителей НИМП (71,5%), значительно опережая Klebsiella pneumoniae (10,2%), Enterococcus spp. (5,6%), Proteus mirabilis (3,24%) и др.¹⁹

Осложненная ИМП характеризуется наличием влагалищной эктопии наружного отверстия уретры, детрузорно-сфинктерной диссинергии, спазма наружного сфинктера уретры, повышенным внутриуретральным давлением, когда поток мочи имеет не ламинарное, а турбулентное течение с изменением гидродинамических характеристик. При этом бактерии мобилизуются со стенок дистальной уретры и распространяются в проксимальные отделы и мочевой пузырь²⁰.

Согласно гайдлайну Европейской ассоциации урологов (EAU, 2020), диагноз цистита устанавливают на основании жалоб больных (болезненность, частота, неотложность позывов, отсутствие вагинальных симптомов, лихорадки и болей в боку). Помимо этого, в клинических рекомендациях Минздрава России 2020 г. сказано, что при сборе анамнеза следует обращать внимание на наличие цистита у матери пациента, связи обострения цистита с половым актом, наличие сопутствующих заболеваний.

При постановке диагноза необходимо дифференцировать острый цистит от острого уретрита и синдрома острой дизурии в целом, а также вагинита, вагиноза, неинфекционного уретрита. В связи с этим необходимо тщательно собирать анамнез (ранее перенесенные инфекции, передаваемые половым путем, цистит у матери), проводить физикальный осмотр, осмотр наружных половых органов (раздражение слизистой оболочки, остроконечные кондиломы, рецидивирующая генитальная везикулярная сыпь, выделения из влагалища), пальпацию уретры per vaginam.

В соответствии с клиническими рекомендациями, обязательно используется опросник симптомов острого цистита ACSS (Acute Cystitis Syptome Score) в виде анкеты для самостоятельного заполнения пациентом. С помощью опросника оценивают выраженность симптомов и их влияние на качество жизни женщин с симптоматической НИМП, проводят мониторинг эффективности лечения цистита. Также обязательно ведение дневника мочеиспускания больного.

При остром неосложненном цистите общий анализ мочи не обладает высокой диагностической ценностью. Диагностически значимыми являются такие показатели, как лейкоцитоз > 10 лейкоцитов/мм³ при микроскопии осадка мочи, увеличение количества бактерий, эритроцитурия. Альтернативные способы диагностики – тест-полоски на нитриты и лейкоцитарную эстеразу. Общий анализ мочи рекомендован при осложненном или рецидивирующем (хроническом) цистите.

Культуральное исследование, или посев мочи, при остром неосложненном цистите выполняется только при подозрении на восходящую инфекцию, то есть на пиелонефрит, если симптомы не разрешаются или повторяются через четыре недели после окончания лечения, а также при наличии атипичных симптомов. Культуральное исследование проводят беременным и мужчинам с симптомами НИМП.

При осложненном или рецидивирующем цистите у пациентов с типичными симптомами микробное число 10²–10³ КОЕ/мл может быть приемлемым, если выделена монокультура. Для посева мочи анализ средней порции утренней мочи необходимо исследовать немедленно. Если это невозможно, мочу необходимо хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C²¹.

Асимптоматическая бактериурия (АСБ) подразумевает наличие одного или более видов бактерий в моче в количестве ≥ 10⁵ КОЕ/мл или ≥ 10⁸ КОЕ/мл, независимо от наличия пиурии, в отсутствие признаков и симптомов, присущих инфекции мочевых путей.

Скрининг и лечение АСБ нецелесообразны у следующих категорий:

• женщин без факторов риска;
• пациентов с регулируемым сахарным диабетом;
• женщин в постменопаузе;
• пожилых, проживающих в домах престарелых;
• пациентов с дисфункциональными нижними мочевыми путями после реконструктивных операций на НМП;
• пациентов с трансплантацией почки;
• пациентов до артропластики;
• пациентов с рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей.

Скрининг и лечение АСБ назначают беременным перед эндоурологическими операциями с повреждением слизистой оболочки мочевых путей. Рекомендован стандартный короткий курс лечения (4–7 дней).

У женщин с посткоитальным рецидивирующим циститом (при обострении цистита после полового акта) рекомендуется выполнять микробиологическое (культуральное) исследование отделяемого из влагалища на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы с целью определения дисбиоза влагалища.

При остром цистите не рекомендуются рутинные обследования инструментальными диагностическими методами, такими как ультразвуковое исследование (УЗИ) и/или цистоскопия. Данные инструментальные методы используются при наличии рецидивирующего цистита у женщин старше 40 лет, с факторами риска мочекаменной болезни, интерстициального цистита или рака мочевого пузыря. При подозрении на восходящую инфекцию (гипертермия свыше 38 °C, боль в поясничной области, боль при пальпации почек) рекомендуется УЗИ или компьютерная томография почек. При рецидивах заболевания в отсутствие эффекта от проводимого лечения больным измеряют скорость потока мочи (урофлоуметрия) с определением объема остаточной мочи для уточнения диагноза и формирования дальнейшей тактики ведения пациента.

Цели лечения острого и рецидивирующего циститов отличаются. Если при остром цистите лечение направлено на достижение длительного клинического результата, то при рецидивирующем – на улучшение качества жизни больного, профилактику рецидивов, профилактику и лечение осложнений.

При остром неосложненном цистите препаратом первого выбора антимикробной терапии признан фосфомицина трометамол 3 мг однократно, курс лечения – один день. Пациентам с острым неосложненным циститом рекомендуется также фуразидин или нитрофурантоин в дозах, указанных в инструкции к применению препарата. При непереносимости лекарственных средств первой линии в качестве альтернативы назначается цефиксим 400 мг/сут в течение пяти дней.

Пациентам с неосложненным циститом не рекомендуются антибиотики группы хинолонов (фторхинолонов) не только из-за высокого уровня резистентных штаммов микроорганизмов, селекции мультирезистентных патогенов, но и из-за множества серьезных нежелательных побочных эффектов. При неосложненном цистите нецелесообразно назначение ампициллина, амоксициллина, ко-тримоксазола из-за высокого уровня резистентных к ним уропатогенов, в частности E. coli.

Пациентам с рецидивирующим циститом для лечения и профилактики обострений назначают фосфомицина трометамол в дозе 3 г один раз через десять дней на протяжении трех месяцев.

При рецидивирующем цистите у женщин в постменопаузе применяют вагинальную эстроген-заместительную терапию для уменьшения выраженности симптомов и улучшения качества жизни, в соответствии с инструкцией к препарату.

Т.С. Перепанова также обратила внимание на целесообразность улучшения качества жизни больных с острыми и рецидивирующими циститами и рекомендовала в качестве симптоматического средства назначать феназопиридин (Феназалгин®) в первые часы и дни лечения в комбинации с антибиотиками²².

Феназопиридин (Феназалгин®) является препаратом для симптоматической терапии дизурии (боль, учащенное мочеиспускание), вызванной раздражением в слизистой оболочке нижних мочевыводящих путей вследствие инфекций, травм, хирургических вмешательств, эндоскопических процедур, использования зонда и катетера.

Доказано, что феназопиридин ингибирует механочувствительные А-дельта-волокна мочевого пузыря. Он избирательно подавляет циклооксигеназу в уротелии. Эти данные объясняют клинический эффект препарата в условиях гиперчувствительности мочевого пузыря.

Феназопиридин характеризуется избирательностью действия, отсутствием системного обезболивания и быстротой наступления эффекта^{23, 24}. Выделяясь с мочой, он воздействует на слизистую оболочку нижних мочевыводящих путей, где оказывает местный анальгетический эффект. В течение 20 минут после приема препарат облегчает симптомы дизурии, в том числе боль, жжение, учащенное мочеиспускание.

Феназопиридин выводится поч­ками в первые шесть часов после приема и на 90% – в течение суток при приеме 600 мг. При этом 41% выводится в виде неизмененного препарата и 49% – в виде метаболитов.

Схема приема препарата Феназалгин® – две таблетки три раза в день в течение двух суток. На фоне адекватной антибиотикотерапии уже через двое суток исчезает потребность в дальнейшем приеме препарата. Следует предупредить пациента о том, что при приеме Феназалгина возможно окрашивание каловых масс и мочи в темно-оранжевый или красноватый цвет.

Феназопиридин характеризуется солидной доказательной базой. В многоцентровом рандомизированном исследовании эффективности и безопасности феназопиридина (Феназалгин®) в группе терапии феназопиридином полного облегчения в отношении общего дискомфорта достигли 97% пациентов с НИМП. В группе плацебо аналогичный показатель составил только 50%²². Исследователи пришли к выводу, что Феназалгин® является эффективным и хорошо переносимым препаратом (по частоте нежелательных явлений сопоставим с плацебо) для симптоматической терапии больных не­осложненным циститом и может быть рекомендован в дополнение к этиотропной терапии с целью повышения качества жизни пациента.

В заключение профессор Т.С. Пе­репанова обратила внимание коллег на наличие в клинических рекомендациях таблицы критериев оценки качества медицинской помощи, а также информации, с которой должен быть ознакомлен пациент.

Заключение

Современные подходы к лечению СБМП/ИЦ и острого цистита предусматривают использование препаратов, способных быстро купировать симптомы дизурии. Таким препаратом является феназопиридин (Феназалгин®). Феназалгин® в течение 20 минут после приема облегчает симптомы дизурии, в том числе боль, жжение, учащенное мочеиспускание в нижних мочевых путях, вызванные инфекцией, травмой, хирургическим вмешательством или эндоскопическими процедурами. Феназалгин® может применяться при воспалительных заболеваниях, травмах мочевого пузыря и мочевыводящих путей, урологических хирургических вмешательствах и эндоскопических процедурах, в том числе при использовании уретрального зонда/катетера. Эффективность и безопасность препарата подтверждены рандомизированными контролируемыми исследованиями в России и за рубежом.