Фибрилляция предсердий как мультидисциплинарная проблема

Более подробно возможность профилактики кардиоэмболического инсульта у пациентов с ФП рассмотрел д.м.н., профессор Виталий Андреевич СУЛИМОВ (заведующий кафедрой факультетской терапии № 1 лечебного факультета, директор клиники факультетской терапии и интервенционной кардиологии им. В.Н. Виноградова ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет 

им. И.М. Сеченова» Минздрава России). Во всех последних международных рекомендациях по ведению больных с ФП приоритетным направлением лечения признано назначение антикоагулянтов. Вопросы по восстановлению синусового ритма и его удержанию при помощи антиаритмических препаратов и хирургическими методами решаются во вторую очередь. 

В действующих российских рекомендациях по диагностике и лечению ФП[5], которые согласуются с рекомендациями Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC)[6], предложен достаточно простой алгоритм профилактики инсульта у пациентов с ФП. Прежде всего необходимо оценить, нуждается ли больной в антикоагулянтной терапии. Важно помнить, что она назначается пожизненно, поскольку даже катетерная радиочастотная аблация не освобождает от необходимости применять антикоагулянты. Чтобы избежать субъективизма, решение о необходимости антикоагулянтной терапии при ФП принимается на основании шкал оценки риска инсульта и системных тромбоэмболий. 

Первоначально для выявления больных, которым показана постоянная антикоагулянтная терапия, применялась шкала CHADS2, учитывавшая 5 клинических факторов риска: C – сердечная недостаточность, H – артериальная гипертензия, A – возраст старше 75 лет, D – сахарный диабет, S – перенесенная в анамнезе ишемическая атака или инсульт. Первые 4 фактора оценивались в 1 балл, а 5-й – в 2 балла. С течением времени стало понятно, что сумма баллов 0–1 не означает отсутствие риска ишемических осложнений, наоборот, она коррелирует с почти 2%-ным годовым риском инсульта. Следовательно, шкала CHADS2 учитывала не все факторы риска, что обусловило необходимость ее модификации. 

Значимость этих факторов была учтена в новой шкале, получившей название CHA2-DS2-VASc. В ней фактору «возраст старше 75 лет» было присвоено 2 балла, факторы «женский пол» и «поражение артериального бассейна» были добавлены и оценены в 1 балл. Таким образом, если больной набирает по шкале CHA2-DS2-VASc 0 баллов или если это женщина без факторов риска (формально 1 балл по признаку «женский пол»), проведение антикоагулянтной терапии не требуется, поскольку риск инсульта невысок. Если же сумма баллов по шкале CHA2-DS2-VASc у мужчин ≥ 1 балла, а у женщин ≥ 2 баллов, больной нуждается в антикоагулянтной терапии. 

Помимо определения необходимости проведения антикоагулянтной терапии при ФП следует оценить риск возникновения кровотечения. Для объективной оценки этого показателя профессор В.А. Сулимов рекомендовал использовать шкалу HAS-BLED (Н – артериальная гипертензия, А – нарушение функции печени и почек, S – инсульт, B – кровотечение, L – неустойчивое значение МНО, Е – старшая возрастная группа (> 65 лет) и D – прием дополнительных лекарств, например аспирина, либо алкоголя в больших дозах). Многие из факторов риска возникновения кровотечения совпадают с факторами риска развития инсульта: артериальная гипертензия, инсульт в анамнезе, возрастная группа (чем старше больной, тем выше у него и риск инсульта, и риск кровотечения). Три и более баллов по шкале HAS-BLED означает, что у больного высокий риск развития кровотечений. Означает ли это, что надо отказаться от назначения антикоагулянтов? Нет. Прежде всего врач должен попытаться уменьшить риски кровотечений, нормализовав артериальное давление, отменив препараты, которые могут способствовать развитию кровотечений. Кроме того, в таких случаях профессор В.А. Сулимов порекомендовал более осторожно использовать ОАК. Например, при назначении варфарина больному с высоким риском кровотечений необходимо удерживать МНО в диапазоне 2–2,5 (вместо рекомендуемых 2–3) или сократить дозу новых ОАК (использовать 110, а не 150 мг дабигатрана, 15, а не 20 мг ривароксабана, 2,5, а не 5 мг апиксабана). 

После того как принято решение о том, что пациент нуждается в антикоагулянтной терапии и учтен риск развития кровотечений, врач оказывается перед выбором, какой препарат назначить конкретному пациенту. Профессор В.А. Сулимов подчеркнул: в новых рекомендациях по профилактике инсульта у пациентов с ФП отсутствует указание на применение аспирина, за исключением случаев, когда больные категорически отказываются принимать ОАК либо назначение ОАК абсолютно невозможно. В этих ситуациях может обсуждаться возможность проведения двойной антитромбоцитарной терапии аспирином и клопидогрелом, но не монотерапии аспирином. Данные ограничения обусловлены тем, что при сходном риске внутричерепных кровотечений на фоне терапии аспирином и варфарином анти­тромботический эффект аспирина значительно ниже[8]. 

Выбор антикоагулянта также зависит от этиологии ФП (клапанная или неклапанная). Под клапанной ФП подразумевается наличие либо искусственных клапанов сердца (механических или биологических), либо гемодинамически значимых ревматических пороков сердца (преимущественно митральный стеноз). Все остальные варианты расцениваются как неклапанная ФП. Например, ФП у больного с постинфарктным кардиосклерозом и митральной регургитацией третьей степени, так же как ФП у больного с кальцинирующим «дегенеративным» аортальным стенозом, это неклапанная ФП, несмотря на наличие клапанной дисфункции. В случае клапанной ФП альтернативы варфарину нет. Попытка использовать дабигатран у этой категории больных потерпела неудачу из-за высокого числа тромбоэмболических осложнений. У пациентов с неклапанной ФП можно применять новые ОАК (ривароксабан, дабигатран, апиксабан), обладающие сходной с варфарином эффективностью, но более безопасные в применении и лишенные известных недостатков варфарина (необходимость частого контроля МНО и коррекции дозы, взаимодействие с лекарствами и пищевыми продуктами, медленное развитие эффекта и его нестабильность). 

В 2009 г. были опубликованы результаты исследования RE-LY (Randomized evaluation of long term anticoagulant therapy), в котором оценивали эффективность профилактики тромбоэмболических осложнений и безопасность дабигатрана в сравнении с варфарином у 18 113 больных ФП[9]. Изучались две дозы дабигатрана – 110 мг² р/сут и 150 мг² р/сут. В отношении профилактики инсульта и системных тромбоэмболий доза дабигатрана 110 мг² р/сут была равноэффективна варфарину, а доза 150 мг² р/сут статистически значимо превзошла варфарин, снизив на 35% относительный риск развития этих событий 

(p < 0,001). Что касается профиля безопасности (показатель «большие кровотечения»), то результаты приема дабигатрана 

150 мг² р/сут и варфарина были сопоставимы, а доза дабигатрана 110 мг² р/сут оказалась более безопасна, чем варфарин, за счет достоверного снижения риска внутричерепных кровотечений и больших кровотечений на 20%. 

В 2010 г. проведено исследование еще одного нового ОАК – ривароксабана – ROCKET AF (Rivaroxaban once daily, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation)[10]. В исследование ROCKET AF включались более тяжелые больные (n = 14 264), которые помимо ФП имели два или более дополнительных фактора риска развития инсульта. Если в исследовании RE-LY средний балл по шкале CHADS2 составил 2,1, то в исследовании ROCKET AF у 86% пациентов балл по этой шкале был больше 3. В ходе исследования было установлено, что ривароксабан достоверно не хуже варфарина предупреждает развитие инсультов и системных тромбоэмболий. Анализ данных больных, пролеченных без отклонений от протокола, показал, что у ривароксабана так же, как у дабигатрана, имеется преимущество перед варфарином в снижении примерно на 20% частоты ишемических событий. При этом ривароксабан значимо снижал частоту геморрагического инсульта. Сумма сосудистых смертей, эмболий и инсультов при лечении ривароксабаном была достоверно ниже, чем при лечении варфарином. Было также показано, что ривароксабан и варфарин идентичны по частоте крупных и небольших клинически значимых кровотечений. Однако при лечении ривароксабаном частота внутричерепных кровотечений была на треть ниже, чем при лечении варфарином, ниже была и частота геморрагических осложнений, требовавших переливания эритроцитарной массы, критических и смертельных кровотечений. 

В 2011 г. в исследовании ARISTOTLE (Apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation) сравнивали эффективность и безопасность апиксабана и варфарина в профилактике инсульта и системных эмболий у пациентов с ФП (n = 18 201)[11]. Оказалось, что по эффективности апиксабан даже превосходит варфарин, снижая частоту инсульта и системных эмболий примерно на 20% (р = 0,011). Кроме того, на фоне терапии апиксабаном снизилась общая смертность по сравнению с варфарином (на 11%, р = 0,047). Апиксабан (как и ривароксабан и дабигатран) вдвое снизил частоту геморрагических инсультов. По безопасности, особенно по частоте внутричерепных кровоизлияний, апиксабан, как и другие новые ОАК, превосходил варфарин. 

На вопрос, какой из новых ОАК наиболее предпочтителен, ответить трудно, поскольку отсутствуют прямые сравнительные исследования препаратов. Тем не менее можно выделить отдельные преимущества, которые препараты продемонстрировали в сравнительных исследованиях с варфарином (см. таблицу). При выборе конкретного препарата в той или иной ситуации профессор В.А. Сулимов рекомендовал исходить из клинических возможностей, оценки риска развития повторного инсульта и риска кровотечений (рис. 1). Например, если пациент уже перенес инсульт и речь идет о вторичной профилактике, трудно найти альтернативу ривароксабану, так как только для ривароксабана доказана эффективность у тяжелых больных. В случае наличия ишемической болезни сердца в сочетании с ФП также можно рекомендовать ривароксабан как препарат, продемонстрировавший хорошие результаты у пациентов с высоким коронарным риском. Больным с нарушением функции почек не следует назначать дабигатран, который на 80% выводится через почки. При прочих равных условиях преимущество имеет ривароксабан, поскольку он единственный среди трех новых ОАК принимается один раз в день, что позволяет обеспечить высокую приверженность лечению. 

Перенесенный инсульт является одним из наиболее значимых факторов риска, повышая вероятность развития повторного инсульта в 2,8 раза. Михаил Юрьевич ГИЛЯРОВ (к.м.н., доцент кафедры профилактической и неотложной кардиологии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России) отметил необходимость проведения антикоагулянтной терапии с целью вторичной профилактики инсульта при ФП. 

Во всех исследованиях новых ОАК (RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE) частота инсультов у пациентов, которые ранее перенесли инсульт или ТИА, была выше, чем у пациентов без таких событий в анамнезе. Среди больных, включенных в исследование ROCKET AF, 52% (n = 7414) имели инсульты или ТИА в анамнезе. В этой популяции был проведен субанализ с целью изучения эффективности вторичной профилактики инсульта и безопасности применения ривароксабана по сравнению с варфарином[12]. 

Пациенты, имевшие ранее инсульт или ТИА, значительно чаще подвергались риску развития инсульта и системной эмболии как при лечении варфарином, так и при лечении ривароксабаном. При этом частота любых инсультов в популяции «вторичной профилактики инсульта» не различалась в зависимости от вида лечения, то есть у ривароксабана был достигнут порог «не хуже» по отношению к варфарину. Более того, при лечении ривароксабаном отмечена тенденция к снижению частоты геморрагических инсультов по сравнению с варфарином (рис. 2). Если говорить о других сердечно-сосудистых событиях, важно отметить, что у больных, перенесших в прошлом инсульты или ТИА, показатели сердечно-сосудистой смертности и смертности от любых причин не различались в зависимости от препарата (рис. 3). Не получено значимых различий между группами приема ривароксабана и варфарина в отношении предупреждения инфаркта миокарда в популяции больных как с инсультом, так и без инсульта в анамнезе. Суммарная частота всех инсультов и тромбоэмболий вне центральной нервной системы на фоне лечения ривароксабаном и варфарином тоже не различалась. Соответственно в отношении вторичной профилактики инсульта ривароксабан, как и в основной когорте исследования ROCKET AF, продемонстрировал сопоставимую с варфарином эффективность. 

Как известно, инсульт является фактором риска развития кровотечений, прежде всего внутричерепных, что учтено в шкале
HAS-BLED. Субанализ данных исследования ROCKET AF в популяции «вторичная профилактика инсульта» показал: частота кровотечений при лечении ривароксабаном и варфарином существенно не различалась. Частота смертельных кровотечений, а также внутричерепных кровотечений была меньше в группе лечения ривароксабаном, но эта разница не достигла уровня статистической значимости (рис. 4). 

Таким образом, при лечении тяжелых пациентов с перенесенным инсультом или ТИА ривароксабан продемонстрировал схожие показатели эффективности и профиль безопасности, как и при лечении пациентов без инсультов и в популяции исследования ROCKET AF в целом. Результаты исследования ROCKET AF свидетельствуют в пользу использования ривароксабана в качестве альтернативы варфарину как для первичной, так и для вторичной профилактики инсульта у больных ФП. 

Как подчеркнул М.Ю. Гиляров, поскольку в исследование ROCKET AF более чем в два раза чаще по сравнению с RE-LY и ARISTOTLE включались пациенты, ранее перенесшие инсульт или ТИА, оно наиболее полно отвечает на вопросы об эффективности и безопасности нового ОАК для вторичной профилактики инсульта. В то же время метаанализ данных по вторичной профилактике инсульта новыми ОАК, включивший все три исследования, показал, что все новые ОАК предпочтительнее варфарина в отношении снижения частоты геморрагических инсультов и внутричерепных кровотечений[13]. 

Завершая свое выступление, профессор Д.А. Напалков назвал появление новых ОАК революцией в профилактике инсульта у больных ФП и подчеркнул, что максимальный результат от их применения возможен только при строгом соблюдении основных «правил безопасности»: назначение препаратов по показаниям с учетом риска развития кровотечений, взаимодействий с другими лекарственными средствами, наличия сопутствующих заболеваний, а также при обязательном контроле за ходом лечения.